Статтю опубліковано на с. 89-93
Загальновідомо, що недостатність селену в харчуванні є поширеним станом, що чинить різні несприятливі впливи на здоров’я людини. Водночас проблема ролі дефіциту цього мікроелемента в розвитку та прогресуванні тиреоїдних захворювань на сьогодні є однією з найбільш дискусійних. Попри незаперечні докази есенціальності селену для щитоподібної залози (ЩЗ), ставлення науковців та практичних лікарів до застосування селеновмісних препаратів для профілактики та лікування тиреопатій різного генезу залишається неоднозначним.
Відомо, що потреба в селені на 90 % задовольняється харчовими продуктами й на 10 % — питною водою. Отже, головна причина селенодефіцитних станів — недостатнє надходження цього мікроелемента з їжею через його низький вміст у ґрунті сільськогосподарських угідь. Слід зазначити, що проблема дефіциту селену, як і йоду, характерна для всіх територій нашої планети, віддалених від світового океану, що пов’язано із вимиванням цих мікроелементів із верхніх шарів ґрунту під час танення льодовиків [8, 34]. Недостатнє забезпечення селеном зареєстровано практично в усіх регіонах України [1, 2, 22]. Особливої актуальності набуває значення забруднення довкілля. Зокрема доведено, що підвищена експозиція токсикантів (свинцю, кадмію, ртуті, миш’яку, алюмінію) серед населення деяких країн спричиняє дефіцит селену через порушення його всмоктування, зокрема в ланцюгу харчування «ґрунт — рослина — тварина». Крім того, рівень поглинання цього мікроелемента залежить від pH ґрунту, активності мікроорганізмів, хімічної форми селену, опадів тощо. Останнім часом дефіцит даного мікроелемента пов’язують також із зміною структури харчування населення, меншим споживанням м’яса, риби та інших морських продуктів, що разом із зерновими є основним джерелом селену. При цьому внаслідок технологічної переробки продуктів дефіцит селену в них посилюється [3, 12].
Селен був відкритий у 1817 році М.Г. Клапортом, а в подальшому детально описаний і названий на честь грецької Селени (богині місяця) Я. Берцеліусом [24]. Він справедливо вважається найбільш суперечливим за дією на живі системи елементом: усі його сполуки отруйні, проте в тканинах більшості організмів знаходять селен у концентраціях від 0,01 до 1,0 мг/кг, причому до органів із найвищим вмістом відносять ЩЗ. При оптимальному селеновому статусі концентрація цього мікроелемента в сироватці крові людини становить 115–120 мкг/л, а дефіцит селену проявляється при концентраціях нижче за 80 мкг/л [3].
Слід зазначити, що тривалий час селен вважався виключно токсичним і навіть канцерогенним елементом. Так, ще наприкінці XIX ст. було відзначено, що навіть малі дози селену викликають тяжкі отруєння у тварин і людини у вигляді токсичного гепатиту, спленомегалії, анемії. Надлишок споживання селену (переважно спричинений споживанням рослин роду Astragalus — природних біоакумуляторів мікроелемента) викликає відоме захворювання худоби — алкаїдоз (у народі його називають вертячкою). У домашніх тварин, уражених цим недугом, випадає шерсть, деформуються роги й копита. Через розлади зору й нервової системи порушується координація рухів, і тварини рухаються по колу. У подальшому токсичність сполук селену почали пояснювати індукцією виснаження клітинного глутатіону. Часниковий запах, що йде від осіб з передозуванням селену, зумовлений екскрецією диметилселеніду [12, 24].
Тільки в 50–60-х роках минулого сторіччя була доведена необхідність цього елемента для нормальної життєдіяльності організму та з’ясовано, що селен — один з ключових компонентів функціональних селенопротеїнів, у синтезі яких беруть участь сірковмісні амінокислоти й селен. На сьогодні описано близько 200 різних селеноцистеїнвмісних селенопротеїнів. Селеноцистеїн відрізняється від цистеїну тим, що в ньому атом сірки заміщений на атом селену, при цьому хімічні властивості залишаються незмінними, але наявність селену робить цю амінокислоту більш нуклеофільною, тому більш активною [29].
Оскільки дефіцит селену позбавляє клітину здатності синтезувати зазначені протеїни, ефекти, пов’язані з недостатнім споживанням селену, спричинені недостатністю в організмі одного специфічного селенопротеїну або більше. З іншого боку, як вже зазначалося, надлишок селену в їжі дає токсичний ефект і викликає отруєння, причому поріг між необхідною й токсичною концентраціями селену є досить вузьким.
Адекватне функціонування ЩЗ забезпечують декілька груп селенопротеїнів: глутатіонпероксидази (GPx), дейодинази (D), тіоредоксинредуктази (TrxRs) та селенопротеїн Р [23].
Глутатіонпероксидази — родина ферментів, що захищають організм від окиснювального пошкодження. Загалом в організмі ідентифіковано 6 типів глутатіонпероксидаз. Зокрема, GPx 1–3 каталізують відновлення Н2О2 та органічних гідропероксидів, а GPx4 відновлює фосфоліпідні та холестеролові гідропероксиди [34]. Як відомо, для синтезу гормонів ЩЗ потрібно йодування тиреоглобуліну в апікальній ділянці порожнини фолікулів за дії тиреопероксидази та в присутності Н2О2. Синтез останнього регулюється тиреотропним гормоном (ТТГ) через складну систему вторинних месенджерів і є потенційно небезпечним для тиреоцитів. Для захисту останніх функціонує система ефективного антипероксидантного захисту. Зокрема, в ЩЗ людини ідентифіковано 3 типи GPx [17].
Ще одна група селенопротеїнів, що відіграє виняткову роль у тиреоїдному гомеостазі, — ферменти родини дейодиназ, що забезпечують процес послідовної деградації молекули тироксину (Т4) як через каскадний шлях утворення його похідних — трийодтироніну (Т3), зворотного, або реверсивного, Т3 (rТ3), дийодтиронінів (Т2), монойодтиронінів (Т1) і тироніну (Т0), так і шляхом руйнування кон’югатів тиреоїдних гормонів із залишками сірчаної й глюкуронової кислот, а також продуктів окиснювального дезамінування й декарбоксилювання тиреоїдних гормонів [19].
Відомо 3 типи дейодиназ, що забезпечують метаболізм тиреоїдних гормонів. D1 знаходиться в печінці та нирках, D2 — у серці, коронарних артеріях, гладеньких м’язах артерій, скелетних м’язах, нервовій системі, у жировій тканині та в ЩЗ, D3 — в ембріональній тканині, плаценті, печінці та шкірі. D1 та D2 беруть участь у перетворенні Т4 на його активний метаболіт Т3 шляхом дейодування в положеннях 5 (D1) та 5’ (D1 та D2), за допомогою D1 відбувається продукція Т3 для експорту в плазму, D2 регулює локальну тканинну активність Т3 та доступність його для ядерних рецепторів. Водночас D3 інактивує тиреоїдні гормони шляхом утворення rТ3 із Т4 та Т2 із Т3 та rТ3 [33].
Як відомо, від 60 до 80 % загальної кількості тиреоїдних гормонів, що виробляються ЩЗ, надходить у кров у формі Т4, який є відносно малоактивним гормоном (його ще називають прогормоном, що слабо зв’язується безпосередньо з рецепторами тиреоїдних гормонів у тканинах). При цьому значна частина Т4 безпосередньо в клітинах конвертується в біологічно активну форму — Т3. Зокрема, 80–90 % Т3 продукується на периферії шляхом дейодування 40 % циркулюючого Т4 за допомогою D, і тільки 10–20 % гормону утворюється безпосередньо в ЩЗ. Тому порушення цього механізму супроводжується клітинним гіпотиреозом, адже в той час як сироватковий рівень Т3 знижується до 30–40 %, але все ще залишається в межах нормальних референтних значень, зменшення рівня Т3 у тканинах становить понад 70–80 % [11, 19].
При дефіциті селену в організмі або при генетичному дефекті дейодинази, що зумовлює її знижену активність у тканинах, розвивається стан недостатності Т3, незважаючи на нормальний рівень Т4 в плазмі крові, так званий euthyroid sick syndrome (синдром еутиреоїдної слабкості) [33].
Ще однією важливою для функціонування ЩЗ групою селенопротеїнів є група тіоредоксинредуктаз, що забезпечують НАДФН-залежне відновлення тіоредоксину. TrxRs1 знаходиться в цитозолі та ядрі, TrxRs2 — у мітохондріях, тіореодоксин-глутатіонредуктаза — у яєчках. Отже, TrxRs є важливими для проліферації клітин, регулюють життєдіяльність клітин шляхом регуляції окиснювально-відновного гомеостазу та апоптозу [9, 19].
Близько 60 % сироваткового селену входить до складу селенопротеїну Р. Вважається, що концентрація в крові є об’єктивним маркером селенового статусу організму. Крім того, цей ензим виявлений у тканинах організму, є транспортною формою селену й забезпечує його транспортування з печінки та розподіл по всьому організму. Також є дані, що функція селенопротеїну P пов’язана із захистом ендотеліальних клітин від деструкції пероксинітритом [23, 29].
Отже, недостатнє надходження селену в організм спричиняє дефіцит цілої низки ключових для нормального функціонування ЩЗ протеїнів, що створює передумови розвитку та прогресування тиреоїдних захворювань.
Особливо небезпечною є одночасна нестача селену та йоду, оскільки за умов йодного дефіциту в ЩЗ під впливом підвищеної активності ТТГ посилюється накопичення H2O2. При цьому одночасний дефіцит селену призводить до зниження активності GPx, а саме GPx3. Отже, надлишок Н2О2 не може бути нейтралізований GPx, що призводить до руйнування клітин ЩЗ і фіброзу внаслідок інфільтрації макрофагами. Макрофаги синтезують TGF-β, що блокує проліферацію епітеліальних клітин і стимулює проліферацію фібробластів. Цитотоксичний вплив Н2О2 на тиреоцити включає каспазо-3-залежний апоптоз, що при певній концентрації Н2О2 переходить в індукцію некрозу [9, 17]. Ці патогенетичні механізми можуть призвести до практично повного руйнування ЩЗ протягом декількох років.
Крім того, за умов дефіциту селену зменшується активність D типу 1 і типу 3, що спричиняє зниження конверсії тиреоїдних гормонів. Слід зазначити, що на тлі йодного дефіциту компенсаторно зростає активність D типу 2 у головному мозку, тим самим забезпечується локальна продукція достатньої кількості Т3 (принаймні протягом пренатального та раннього постнатального періодів), незамінного для розвитку нервової системи. Одночасний дефіцит селену, який спричиняє зниження дейодиназної активності, обмежує можливість спрацьовування зазначеного компенсаторного механізму, що посилює загрозу розвитку мікседематозного кретинізму [6, 33].
Відомо, що поширеність мікседематозного кретинізму дуже висока в Центральній Африці, де населення страждає від поєднаного й вираженого дефіциту йоду та селену. При цьому заслуговує на увагу той факт, що монотерапія йодом у цих регіонах все одно супроводжується розвитком мікседематозного кретинізму з фіброзною дегенерацією ЩЗ, спричиненою пошкодженням тиреоцитів. З іншого боку, існують дані, що достатнє забезпечення селеном без попереднього відновлення дефіциту йоду може погіршити перебіг гіпотиреозу, що вказує на необхідність проведення одночасної селенової та йодної профілактики в регіонах з поєднаним дефіцитом цих мікроелементів [15].
Також існують дані, що від рівня забезпечення селеном залежить об’єм ЩЗ і, відповідно, частота дифузного зоба [2, 10, 14, 22]. Так, у результаті проведення у Франції рандомізованого плацебо-контрольованого клінічного дослідження SU.VI.MAX (Supplementation En Vitamines Et Mineraux Anti-Oxydants) встановлена зворотна кореляція між об’ємом ЩЗ і вмістом селену в організмі жінок [10]. В інших роботах зазначається, що в дітей з ендемічним зобом, які проживають у районах із дефіцитом йоду й селену, споживання тільки йоду не призводить до зменшення об’єму ЩЗ. При цьому чим більш вираженим є дефіцит селену, тим менш ефективною є йодна профілактика в аспекті зменшення об’єму ЩЗ [14, 20].
Дещо неоднозначними є дані щодо зв’язку частоти вузлового зоба із селеновим статусом організму. Зокрема, M. Samir та M.Y. el-Awady [25] виявили низьку концентрацію селену в плазмі осіб з множинними вузлами ЩЗ порівняно із представниками контрольної групи. Також встановлено кореляційні зв’язки між статусом селену, об’ємом ЩЗ і частотою розвитку та розміром вузлових утворень. Водночас іншими науковцями не виявлено зростання ризику розвитку вузлових утворень в осіб із дефіцитом селену [10].
Дослідженнями останніх років встановлено зв’язок між селеновим статусом організму і розвитком раку щитоподібної залози. Так, у масштабному популяційному дослідженні JANUS Serum Bank, ініційованому Норвезьким товариством спеціалістів з раку, під час якого проаналізовано близько півмільйона зразків сироватки крові 170 000 донорів, встановлено зворотну кореляцію між частотою карцином ЩЗ і концентрацією селену в крові. При цьому в пацієнтів з раком ЩЗ вона виявилася найнижчою [18]. Існує думка, що на тлі дефіциту селену виникають мутації з перетворенням протоонкогену RAS на онкоген, унаслідок чого порушується регуляція поділу клітин. Помилки в регуляції RAS можуть призвести до росту пухлини й метастазування [17, 28].
Найбільше число досліджень останніх років присвячено вивченню ролі дефіциту селену в розвитку автоімунних захворювань ЩЗ та оцінці ефективності застосування селеновмісних препаратів при цих патологічних станах.
Зокрема, показано, що в селенодефіцитних регіонах вища захворюваність на автоімунний тиреоїдит (АІТ), що пов’язують зі зниженням активності селеновмісної GPx у клітинах ЩЗ [1, 11, 13].
У результаті численних проспективних досліджень доведено ефективність застосування селеновмісних засобів у хворих на АІТ [1, 5, 16, 31, 32]. У більшості з них селен призначали у формі селенометіоніну або селеніту натрію (у дозах 50–200 мкг на добу) протягом 3–12 місяців. При цьому пацієнти з гіпотиреозом отримували замісну терапію левотироксином в адекватних дозах. Практично у всіх дослідженнях продемонстроване зниження рівнів антитіл до тиреоїдної пероксидази (ТПО) вже через 3 місяці, причому зазначена динаміка зберігалася при подальшому прийомі препаратів. Слід зазначити, що зниження рівнів антитіл до ТПО було більш значущим в осіб, які мали вищий їх початковий титр. Також на тлі прийому селеновмісних препаратів поряд із зниженням рівнів антитіл до ТПО встановлено покращення ехоструктури ЩЗ [53].
На думку авторів, ефективність препаратів селену пов’язана із зростанням активності GPx і TR в тканині ЩЗ [13]. Результати досліджень свідчать, що селен має імунотропну дію, механізм якої пов’язують з його здатністю активувати гени, що кодують прозапальні цитокіни [10, 25].
Відомо, що антитіла до ТПО й тиреоглобуліну виявляються в 10–20 % жінок репродуктивного віку [37]. У переважної більшості з них функція ЩЗ не порушена. Водночас навіть за умов еутиреозу в жінок із підвищеним рівнем антитіл до ТПО збільшується ризик передчасного переривання вагітності та розвитку післяпологових тиреопатій. Так, показано, що частота викиднів у вагітних з нормальною функцією ЩЗ удвічі вища в разі наявності підвищених рівнів антитіл до її антигенів. Зважаючи на це, на особливу увагу заслуговує той факт, що призначення селену жінкам із підвищеним титром антитіл до ТПО упродовж та після вагітності сприяє зниженню титрів антитіл, покращує ехоструктуру ЩЗ, знижує частоту післяпологової тиреоїдної дисфункції та гіпотиреозу.
Також роботами останніх років показана ефективність призначення селеновмісних препаратів при хворобі Грейвса. Зокрема, у пацієнтів із цим захворюванням, які мешкають у Хорватії (регіоні із найнижчим споживанням селену в Європі), здійснено порівняльну оцінку ефективності застосування метимазолу та комбінованого призначення метимазолу й комплексу антиоксидантів (вітаміни Е, С, β-каротин і селен у дозі 60 мкг/добу), оскільки зазначені вітаміни не тільки зменшують прояви оксидативного стресу, а й покращують засвоєння селену організмом. Встановлено, що внаслідок застосування комбінованої терапії, поряд із зростанням плазмової концентрації селену, вірогідно більше підвищувалася еритроцитарна активність GPx порівняно з контрольною групою. Слід відзначити, що еутиреоїдний статус був досягнутий швидше в групі осіб, які отримували комбіновану терапію метимазолом і антиоксидантами [38].
Особливого значення набуває той факт, що в осіб із хворобою Грейвса виявлена негативна кореляційна залежність між рівнем антитіл до рецептора ТТГ і плазмовою концентрацією селену [35]. Зважаючи на це, перспективними вбачаються дослідження, спрямовані на пошук селеновмісних антитиреоїдних засобів, представником яких є метилселеноімідазол. У даний час розробляються інші молекули, що відкриває нові перспективи лікування [26].
Останнім часом опубліковані дані щодо ефективності препаратів селену в комплексному лікуванні хворих на ендокринну офтальмопатію. Зокрема, в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні EUGOGO (Європейська група з офтальмопатії Грейвса) вже через 6 місяців від початку лікування у хворих, які додатково отримували селеніт натрію в дозі 200 мкг/добу, значно покращилась якість життя (у понад 70 % осіб проти 22 % пацієнтів контрольної групи), знизилось ураження очей (у 61 % проти 35 %) і значно сповільнилось прогресування офтальмопатії. При цьому погіршення перебігу захворювання встановлено тільки в 7 % пацієнтів, які отримували селен, проти 26 % пацієнтів, які отримували плацебо [21]. Аналогічні результати були отримані при проведенні інших досліджень [5, 27].
Згідно з рекомендаціями ВООЗ жінки повинні отримувати 55 мкг на добу, чоловіки — 70 мкг на добу, а діти — 1 мкг селену на 1 кг маси тіла. За природних умов селен надходить в організм людини з їжею у вигляді селеновмісних амінокислот — селенометіоніну й селеноцистеїну. При штучному забезпеченні організму селеном використовуються як його неорганічні сполуки у вигляді селеніту або селенату натрію, так і органічні, отримані із використанням біотехнологій мікробного або дріжджового походження [12, 29, 34].
Серед препаратів, до складу яких входять органічні сполуки селену, на особливу увагу заслуговує Оксилік («Вьорваг Фарма», Німеччина). Одна капсула препарату містить: природного селену (у вигляді дріжджів) 50 мкг, вітаміну С — 300 мг, вітаміну Е (природного походження токоферол, дистилят із рослинної олії) — 36 мг, провітаміну А — 2 мг (диспергований бета-каротин), лікопіну (каротиноїду з екстракту томатів) — 2 мг. До складу Оксиліку входить органічний селен в комплексі з цистеїном і метіоніном. Завдяки цьому мікроелемент швидко засвоюється й активно залучається в біохімічні процеси синтезу селеновмісних протеїнів. Відомо, що селенометіонін ефективніше абсорбується в шлунково-кишковому тракті, ніж неорганічні похідні селену, а його надходження в організм сприяє вірогідно більш суттєвому підвищенню маркерів селенового статусу [16, 30].
Також слід зазначити, що використання органічних сполук селену є більш безпечним, ніж неорганічних. Справа в тому, що неорганічний селен, що надходить в організм у вигляді селенат- або селеніт-аніонів, швидко відновлюється до селеноводню, який дуже повільно піддається утилізації з утворенням спиртовмісних сполук селену. Лише обмежена кількість цього елемента, що входить до складу селеноводню, залучається до синтезу селенопротеїнів. При цьому якщо кількість неорганічного селену перевищує кількість вільного цистеїну, цей мікроелемент може накопичуватися в клітинах у вигляді вкрай токсичного вільного гідроселеніт-аніону [23, 34].
Крім того, мікронутрієнти (вітаміни, макро- та мікроелементи) є хімічно й фізіологічно активними речовинами, що здатні взаємодіяти з іншими субстанціями, а також одна з одною. Ці взаємодії можуть спричинити як посилення, так і зниження ефекту від прийому вітамінно-мінеральних комплексів [4]. Завдяки синергічним властивостям селену та вітамінів А, Е і С, що входять до складу Оксиліку, засвоєння мікроелемента суттєво зростає. Усе це визначає ефективність та безпечність використання цього препарату в комплексному лікуванні захворювань ЩЗ.
Отже, результати численних досліджень останніх років визначили дефіцит селену як один з найбільш вагомих чинників розвитку й прогресування більшості захворювань ЩЗ, що вказує на необхідність запровадження ефективних заходів селенопрофілактики в регіонах із недостатнім споживанням цього мікроелемента. У свою чергу, селеновмісні препарати демонструють значну ефективність при застосуванні в комплексному лікуванні тиреопатій, у першу чергу автоімунного генезу, що визначає перспективність їх застосування при різних захворюваннях ЩЗ.
Список литературы
1. Гончарова О.А. Селен и щитовидная железа (обзор литературы и данные собственных исследований) / О.А. Гончарова // Ендокринологія. — 2014. — Т. 19, № 2. — С. 149-155.
2. Кравченко В.І. Дослідження впливу дефіциту селену на розвиток дифузного зоба в дітей Чернігівської області [Текст] / В.І. Кравченко, О.І. Осадців, І.М. Андрусишина // Ендокринологія. — 2012. — Т. 17, № 3. — С. 7-12.
3. Сенькевич О.А. Диагностика обеспеченности человека селеном и оценка степени его дефицита / О.А. Сенькевич, Н.А. Голубкина, Ю.Г. Ковальский // Дальневосточный медицинский журнал. — 2011. — № 4. — С. 78-80.
4. Чурсина Т.Я. Маленькие игроки большого оркестра, или Как «лет до ста расти нам без старости» [Текст] / Т.Я. Чурсина, К.А. Михалев // Therapia. Український медичний вісник. — 2015. — № 2. — С. 55-58.
5. A Prospective Investigation of Graves’ Disease and Selenium: Thyroid Hormones, Auto-Antibodies and Self-Rated Symptoms / J. Calissendorff, E. Mikulski, E.H. Larsen [et al.] // Eur. Thyroid J. — 2015. — Vol. 4, № 2. — Р. 93-98.
6. Arrojo E. Type 2 deiodinase at the crossroads of thyroid hormone action / E. Arrojo, R. Drigo, A.C. Bianco // Int. J. Biochem. Cell Biol. — 2011. — Vol. 43, № 10. — Р. 1432-1441.
7. Beckett G.J. Selenium and endocrine systems / G.J. Beckett, J.R. Arthur // J. Endocrinol. — 2005. — Vol. 184, № 3. — P. 455-465.
8. Brigelius-Flohé R. The Evolving Versatility of Selenium in Biology / R. Brigelius-Flohé // Antioxid. Redox Signal. — 2015. — Vol. 23, № 10. — Р. 757-760.
9. Demelash A. Selenium has a protective role in caspase-3-dependent apoptosis induced by H2O2 in primary cultured pig thyrocytes / A. Demelash, J.O. Karlsson, M. Nilsson [et al] // Eur. J. Endocrin. — 2004. — Vol. 150. — Р. 841-849.
10. Derumeaux H. Association of selenium with thyroid volume and echostructure in 35- to 60-year-old French adults / H. Derumeaux, P. Valeix, K. Castetbon [et al.] // Eur. J. Endocrinol. — 2003. — Vol. 148 (3). — P. 309-315.
11. Drutel A. Selenium and the thyroid gland more good news for clinicians / A. Drutel, A. Franoise, C.D. Philippe // Clin. Endocrinol. — 2013. — Vol. 78, № 2. — Р. 155-164.
12. Duntas L.H. Selenium: an element for life / L.H. Duntas, S. Benvenga // Endocrine. — 2015. — Vol. 48, № 3. — Р. 756-775.
13. Duntas L.H. The Role of Iodine and Selenium in Autoimmune Thyroiditis / L.H. Duntas // Horm. Metab. — 2015. — Vol. 47, № 10. — Р. 721-726.
14. Effect of oral iodized oil on thyroid size and thyroid hormone metabolism in children with concurrent selenium and iodine deficiency / M.B. Zimmermann, P. Adou, T. Torresani [et al.] // European Journal of Clinical Nutrition. — 2000. — Vol. 54. — P. 209-213.
15. Effect of selenium supplementation on thyroid hormone metabolism in an iodine and selenium deficient population / B. Contempre, N.L. Duale, J.E. Dumont [et al.] // Clinical Endocrinology. — 1992. — Vol. 36. — P. 579-583.
16. Effects of a six month treatment with selenomethionine in patients with autoimmune thyroiditis / L.H. Duntas, E. Mantzou, D.A. Koutras // European Journal of Endocrinology. — 2003. — Vol. 148. — P. 389-393.
17. Generation of oxygen free radicals in thyroid cells and inhibition of thyroid peroxidase / M. Sugawara, Y. Sugawara, K. Wen [et al.] // Experimental Biology and Medicine. — 2002. — Vol. 227. — P. 141-146.
18. Gislefoss R. The Janus serum bank and biomarkers of cancer / R. Gislefoss, E. Jellum // Norsk Epidemiologi. — 2006. — Vol. 16, № 1. — P. 53-57.
19. Lacka K. Significance of selenium in thyroid physiology and pathology / K. Lacka, A. Szeliga // Pol. Merkur. Lekarski. — 2015. — Vol. 38, № 228. — Р. 348-353.
20. Lone Banke R. Selenium status, thyroid volume, and multiple nodule formation in an area with mild iodine deficiency / R. Lone Banke, S. Lutz // Eur. J. Endocrinol. — 2011. — Vol. 164, № 4. — P.585-590.
21. Marcocci C. European Group on Graves’ Orbitopathy. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy / С. Marcocci, G.J. Kahaly, G.E. Krassas [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364, № 20. — Р. 1920-1931.
22. Osadtsiv O.I. Selenium efficiency in prophylaxis and complex treatment of diffuse goiter / O.I. Osadtsiv, V.I. Kravchenko, I.M. Andrusyshyna // Lik. Sprava. — 2014. — № 7–8. — Р. 110-116.
23. Roman M. Selenium biochemistry and its role for human health / M. Roman, P. Jitaru, C. Barbante // Metallomics. — 2014. — Vol. 6. — P. 25-54.
24. Russell B. Selenium stories / B. Russell // Nature Chemistry. — 2011. — Vol. 3, № 7. — Р. 570.
25. Samir M. Serum selenium levels in multinodular goiter / M. Samir, M.Y. el-Awady // Clinical Otolaryngology and Allied Sciences. — 1998. — Vol. 23. — P. 512-514.
26. Selenium analogues of antithyroid drugs — recent developments / G. Roy, G. Mugesh // Chemistry and Biodiversity. — 2008. — Vol. 5. — P. 414-439.
27. Selenium and the course of mild Graves’ orbitopathy / C. Marcocci, G.J. Kahaly, G.E. Krassas [et al.] // The New England Journal of Medicine. — 2011. — Vol. 364. — P. 1920-1931.
28. Selenium decreases thyroid cancer cell growth by increasing expression of GADD153 and GADD34 / M.A. Kato, D.J. Finley, C.C. Lubitz [et al.] // Nutr. Cancer. — 2010. — Vol. 2, № 1. — Р. 66-73.
29. Selenium in the environment, metabolism and involvement in body functions / Y. Mehdi, J. Hornick, L. Istasse [et al.] // Molecules. — 2013. — Vol. 18. — P. 3292-3311.
30. Selenium status, thyroid volume, and multiple nodule formation in an area with mild iodine deficiency / L.B. Rasmussen, L. Schomburg, J. Kohrle // Eur. J. Endocrinol. — 2011. — Vol. 164, № 4. — Р. 585-590.
31. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroiditis decreases thyroid peroxidase antibodies concentrations / R. Gärtner, B.C.H. Gasnier, J.W. Dietrich [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2002. — Vol. 87. — P. 1687-1691.
32. Selenium supplementation in the treatment of Hashimoto’s / K.A. Toulis, A.D. Anastasilakis, T.G. Tzellos [et al.] // Blackwell Publishing Ltd Clinical Endocrinology. — 2013. — Vol. 78. — P. 155-164.
33. Selenium, the thyroid, and the endocrine system / J. Köhrle, F. Jakob, B. Contempre [et al.] // Endocrine Reviews. — 2005. — № 26. — Р. 944-984.
34. Selenium: Its Molecular Biology and Role in Human Health / D.L. Hatfield, M.J. Berry, V.N. Gladyshev. — Springer Science + Business Media, 2012. — 598 p.
35. Serum selenium levels in patients with remission and relapse of Graves’ disease / T. Wertenbruch, H.S. Willenberg, C. Sagert [et al.] // Medicinal Chemistry. — 2007. — Vol. 3. — P. 281-284.
36. Size effect of elemental selenium nanoparticles (Nano-Se) at supranutritional levels on selenium accumulation and glutathione S-transferase activity / D. Peng, J. Zhang, Q. Liu [et al.] // Journal of Inorganic Biochemistry. — 2007. — Vol. 101. — P. 1457-1463.
37. Stagnaro-Green А. Thyroid disorders in pregnancy / А. Stagnaro-Green, E. Pearce // Nature Reviews Endocrinology. — 2012. — Vol. 8. — Р. 650-658.
38. Supplementation with antioxidants in the treatment of Graves’ disease: the effect on the extracellular antioxidative parameters / V. Bacić Vrca, F. Skreb, I. Cepelak [et al.] // Acta Pharmaceutica. — 2004. — Vol. 54. — P. 79-89.
39. Winther K.H. Does selenium supplementation affect thyroid function? Results from a randomized, controlled, double-blinded trial in a Danish population / K.H. Winther, S.J. Bonnema, F. Cold // Eur. J. Endocrinol. — 2015. — Vol. 172, № 6. — Р. 657-667.
