Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 4 (20) 2015
Вернуться к номеру
Дефицит витамина D и боль: клиническая доказательная база относительно низких уровней витамина D и его приема при хронических болевых состояниях (реферат статьи Elspeth E. Shipton, Edward A. Shipton, которая напечатана в журнале Pain Ther. 2015, 4 (1): 67- 87, DOI 10.1007/s40122-015-0036-8)
Авторы: У.И. Приймич - младший научный сотрудник ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины»
Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия
Разделы: Новости
Версия для печати
Резюме
Статтю опубліковано на с. 55-57
Вступ
Клінічні дослідження в галузі хронічних больових станів та дефіциту вітаміну D залишаються обмеженими. На сьогодні існує недостатня кількість подвійних сліпих рандомізовних досліджень, присвячених вивченню даної проблеми. Проте існує достатньо доказів, що вітамін D впливає на фізіологічні та анатомічні основи формування больового відчуття, таким чином відіграє роль у виникненні та підтриманні хронічних больових станів та пов’язаної з цим коморбідності. Персистуючий біль, пов’язаний із недостатністю вітаміну D, зустрічається при демінералізації кісткової тканини, міопатіях, м’язово-скелетному болі. Передача больової інформації пов’язана з кортикальними, імунологічними, гормональними та нейрональними змінами, що частково контролюються вітаміном D.
Попередніми дослідженнями було встановлено, що низький рівень вітаміну D зустрічається в групах пацієнтів із певними больовими синдромами. Поширеність різних больових станів на конкретних широтах була пов’язана з низьким рівнем вітаміну D. Сезонні коливання вітаміну D також впливають на інтенсивність болю.
Зв’язок дефіциту вітаміну D та типів персистуючого болю:
— головний біль;
— біль при онкологічних захворюваннях;
— персистуючий м’язово-скелетний біль та слабкість (рахіт, остеомаляція, остеопенія, кістозний фіброз, біль у спині, біль у колінних суглобах, реберний хондрит);
— фіброміалгія;
— абдомінальний біль;
— біль, пов’язаний з ішемією (ішемічна хвороба серця);
— запальний біль (ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак);
— нейропатичний біль (дібетична больова нейропатія, розсіяний склероз, постгерпетична невралгія).
Тривалий дефіцит вітаміну D пов’язаний зі зниженою імунною відповіддю та хронічним запаленням. Дефіцит вітаміну D є фактором ризику розвитку цукрового діабету 1-го типу, розсіяного склерозу та інших автоімунних ревматологічних захворювань. У деяких дослідженнях виявлено, що тяжкий перебіг системного червоного вовчака та ревматоїдного артриту пов’язаний з дефіцитом вітаміну D.
Гендерні особливості також можуть бути пов’язані з дефіцитом вітаміну D і хронічним болем. У дослідженні K. Atherton, D.J. Berry та співавт. встановлено, що поширеність м’язово-скелетного болю залежала від концентрації 25(ОН)D у жінок, але не в чоловіків. Дослідження T.L. Glover, B.R. Goodin, A.L. Horgas та співавт. показало, що дефіцит вітаміну D може бути фактором більш інтенсивного больового синдрому в темношкірих пацієнтів з остеоартрозом колінних суглобів.
У пацієнтів, які страждають від хронічного болю, часто відзначають такі коморбідні стани, як порушення сну та настрою, тривога, що знижують якість життя. Встановлено, що адекватний рівень надходження вітаміну D покращує сон, знижує інтенсивність болю, покращує самопочуття та інші аспекти якості життя.
Механізми впливу вітаміну D на процеси болю
Існує велика кількість механізмів, що беруть участь у виникненні нейропатичного болю після пошкодження периферичного нерва. Вони включають ектопічну збудливість сенсорних нейронів, порушення експресії генів сенсорних нейронів та сенситизацію нейронів у задньому розі спинного мозку. На ці механізми впливає велика кількість психологічних та біологічних факторів. Такі нейротрансмітери, як глутамат, субстанція Р, серотонін, γ-аміномасляна кислота (GABA), та процеси гліального запалення впливають на центральну обробку болю. Запальний і нейропатичний біль можуть залежати від дії різних цитокінів та інших молекул, включаючи ейкозаноїди, ендорфіни, кальцитонін-ген-споріднений пептид (CGRP). Через дію стероїдних сполук (гормональні стероїди, нейростероїди, синтетичні аналоги нейроактивних стероїдів) реалізуються нейропластичні процеси в нервовій системі.
Вітамін D як нейроактивний стероїд
Вітамін D може впливати не нейрональну збудливість подібно до інших нейрональних стероїдів, регулюючи збудливість, тривалість потенціалу дії, чутливість до нейротрансмітерів та їх рецепторів. Стероїдні гормони впливають на електричну активність багатьох нейронів внаслідок регуляції транскрипції їх іонних каналів та рецепторів нейротрансмітерів. Вітамін D, як нейроактивний стероїд, активує велику кількість сигнальних систем, що включають потік іонів кальцію, виділення іонів кальцію в синаптичну щілину, модуляцію аденілатциклази, фосфоліпази, протеїнаткінази С.
Біль, пов’язаний з демінералізацією кісткової тканини та низьким рівнем вітаміну D
У дітей при дефіциті вітаміну D порушується мінералізація кісткової тканини, що призводить до деформації кісток скелета, болю в кінцівках, затримки росту. У дорослих кісткова тканина ремоделюється протягом життя. Зниження рівня 25(ОН)D призводить до активації остеокластів та резорбції кісткової тканини. Недостатня мінералізація кісткового матриксу є причиною розвитку остеомаляції, симптомами якої є болі в кістках та слабкість проксимальних груп м’язів.
Біль, пов’язаний з дефіцитом вітаміну D та м’язовою слабкістю
Дефіцит вітаміну D є причиною м’язової слабкості та болю в дітей та дорослих. В осіб з хронічним болем у нижній частині спини виявлено слабкість середнього сідничного м’яза порівняно з контрольною групою без болю. Одна з причин болю в поперековій ділянці хребта пов’язана з ізометричною та ізокінетичною слабкістю м’язів-розгиначів тулуба, проте інтенсивність болю в спині пов’язана також з ізокінетичною слабкістю м’язів-розгиначів та м’язів-згиначів тулуба. Вітамін D відіграє важливу роль у регуляції концентрації кальцію сироватки та синтезу м’язових білків. Ці процеси відбуваються за участю ядерного рецептора вітаміну D (VDR) та за допомогою різних негеномних ефектів. VDR також міститься в м’язовій тканині. Дефіцит вітаміну D у першу чергу впливає на м’язові волокна 2-го типу, які швидко реагують на імпульс скороченням та мають більшу силу скорочення. Гіповітаміноз вітаміну D погіршує нервово-м’язову передачу, що підвищує ризик падінь, особливо в осіб літнього віку. Відомо, що існує генетична схильність до зниження м’язової сили в жінок літнього віку, що пов’язана з втратою VDR. М’язово-скелетний біль при остеомаляції може бути пов’язаний з формуванням губчастого матриксу під періостом. Цей желатиноподібний колагеновий матрикс може розширюватися, набухати під впливом гідратації, що викликає тиск на періостальну тканину, яка інервується сенсорними чутливими волокнами, що є причиною пульсуючого, ниючого болю в кістках.
Вітамін D та нейротрофіни
Вітамін D регулює синтез нейротрофінів, таких як фактор росту нервів (NGF), нейротрофін-3 (NT3), гліально-клітинний нейротрофний фактор (GDNF). Через дану систему регуляції вітамін D потенційно впливає на розвиток, життєдіяльність нейронів. Фактор росту нервів (NGF) є загальновідомим запальним медіатором та безпосередньо впливає на чутливі нервові волокна, викликаючи гіперчутливість, посилення сенсорних вхідних сигналів та імпульсації від пошкодженої тканини. В експериментальній моделі діабетичної нейропатії було показано, що додатковий прийом вітаміну D підвищував продукцію NGF та запобігав нейротрофічному дефіциту. Існують деякі докази того, що вітамін D має нейропротекторний ефект, ослаблюючи вплив глюкокортикоїдів та впливаючи на гомеостаз кальцію в нейронах. VDR розміщені в нейронах та гліальних клітинах. Гени, що кодують синтез ферментів, залучені в метаболізм вітаміну D та експресуються в нейронах головного мозку. E. Garcion, N. Wion-Barbot та співавт. вважають, що локальний синтез 1,25(OH)2D3 у клітинах мікроглії стимулює протипухлинну відповідь внаслідок того, що 1,25(OH)2D3 сприяє апоптозу клітин гліоми. Проте процеси в мікроглії можуть сприяти розвитку нейропатичного болю після пошкодження периферичного нерва. Вітамін D відіграє фундаментальну роль у процесах астроцитарної детоксикації (астроцити синтезують γ-глутамілтранспептидазу, яка бере участь в метаболізмі глутатіону, що знешкоджує оксиду азоту, й активність якої регулююється рівнем 1,25(OH)2D3), підвищує синтез деяких нейротрофінів в астроцитах, таким чином, виявляє нейропротекторний ефект.
Вітамін D та простагландини
Вітамін D впливає на синтез простагландинів унаслідок пригнічення експресії циклооксигенази-2 –(COX-2) та підвищує синтез ферменту 12-простагландиндегідрогенази (12-PGDH). Цей фермент руйнує простагландини та пригнічує активність простагландинових рецепторів типу E2 та F2α. Простагландини безпосередньо впливають на сенсорні нейрони, знижуючи поріг потенціалу дії, підвищуючи її тривалість та кількість, сприяють виділенню субстанції P та CGSP. Простагландини сприяють розвитку нейропатичного болю, оскільки підвищують спонтанну деполяризацію нейронів широкого спектра в задніх рогах спинного мозку.
Вітамін D та прозапальні цитокіни
Відомо, що вітамін D впливає на декілька шляхів запального процесу та пов’язаний з розвитком персистуючого хронічного болю. Вітамін D регулює утворення транформуючого фактора росту β1 (TGF-β1) та інтерлейкіну-4 (IL-4). TGF-β1 пригнічує активність багатьох цитокінів, включаючи IL-1, IL-2, фактор некрозу пухлини α (TNF-α), γ-інтерферону. Вітамін D пригнічує TNF-α та макрофагальний колонієстимулюючий фактор (M-CSF) в астроцитах та мікроглії. Вважають, що TNF-α причетний до виникнення периферичної та центральної сенситизації. M-CSF стимулює проліферацію та розвиток макрофагів та моноцитів, що реалізують виділення прозапальних медіаторів.
Вітамін D і оксид азоту (NO)
Встановлено, що вітамін D зменшує активність NO-синтази, за участі якої утворюється NO — важливий нейротрансмітер, залучений у передачу ноцицептивних імпульсів; у задніх рогах спинного мозку сприяє розвитку центральної сенситизації. Пригнічення NO-синтази вітаміном D зменшує інтенсивність болю та пошкодження нейронів після їх ураження при як ішемічних змінах головного мозку, хворобі Паркінсона, СНІДі.
Вітамін D та Т-хелпери
Декілька типів імунних клітин сприяють розвитку периферичної нейропатії та нейропатичного болю. Після пошкодження нервового волокна тучні клітини оточують нерв та зменшують наплив нейтрофілів і моноцитів, таким чином зменшуючи вивільнення хемокінів та інших медіаторів. Високі рівні нейтрофілів після пошкодження нерва сприяють розвитку симптомів нейропатичного болю.
Рецептор вітаміну D (VDR) та 1α-гідроксилаза
VDR та 1α-гідроксилаза знайдені в багатьох ділянках центральної нервової системи, які включають префронтальну кору, мигдалеподібне тіло, шов, желатинозну субстанцію, мозочок, гіпокамп, цингулярну звивину, чорну речовину, таламус, гіпоталамус. Наявність VDR, 1α-гідроксилази, вітамін-D-зв’язуючого білка в гіпоталамусі пов’язують з механізмами, через які дефіцит вітаміну D є патофізіологічною основою появи первинних синдромів головного болю.
Дані останніх рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень щодо впливу додаткового прийому вітаміну D на хронічний біль
Автори проводили пошук рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень у системі МEDLINE (Pubmed), використовуючи терміни «вітамін D» та «біль». Для аналізу були включені публікації будь-якою мовою. Пошук проводили 11 березня 2015 року. В аналіз включені клінічні дослідження, у яких повідомляли про вплив додаткового прийому вітаміну D на хронічні больові стани. Усі дані були зібрані, враховуючи дизайн дослідження, захворювання, що було причиною хронічного болю, популяційну групу, характеристики пацієнтів, середній рівень 25(ОН)D, схеми лікування (зокрема, й дози вітаміну D, які призначалися), тривалість і мету дослідження, результати лікування. Статистично значущими вважали результати, при яких спостерігали зменшення вираженості хронічного болю внаслідок лікування вітаміном D порівняно з контрольною групою, яка отримувала плацебо. Об’єднаний аналіз не був використаний у зв’язку з недостатністю та неоднорідністю даних. Було ідентифіковано 86 досліджень, проте лише 8 досліджень були включені в аналіз. 78 досліджень виключені через недотримання певних критеріїв, а саме: інтенсивність болю не оцінювалася як кінцевий результат дослідження (n = 25), вивчали гострий біль замість хронічного (n = 4), дослідження не було подвійним засліпленим (n = 6), не всі учасники страждали від хронічного болю (n = 1), у дослідженнях не використовували додатковий прийом вітаміну D (n = 4), дослідження не оцінювали результат прийому вітаміну D окремо від іншого медикаментозного лікування (n = 37).
Загальна кількість учасників, які входили до 8 досліджень, у яких було проаналізовано контрольні та основні групи пацієнтів, становила 620 осіб, серед яких було 396 жінок. Основна кількість досліджень мала високу методологічну якість (Оксфордський показник якості 5/5). П’ять досліджень були присвячені м’язово-скелетному болю, у двох із них вивчали генералізований, дифузний м’язово-скелетний біль. Три дослідження вивчали специфічний м’язово-скелетний біль, два з яких присвячені больовому синдрому при остеоартрозі, одне — м’язово-скелетному болю, індукованому інгібітором ароматази. В інших дослідженнях оцінювали больовий синдром при ревматичній поліміалгії, фіброміалгії, генералізований біль в осіб літнього віку. 2 дослідження мали низьку якість за Оксфордським показником якості.
У 5 досліджень було включено 400 осіб, у яких було показано позитивну кореляцію між прийомом вітаміну D та суб’єктивним зменшенням інтенсивності болю. В інших 4 дослідженнях (220 учасників) не було встановлено змін вираженості болю. Режим прийому вітаміну D широко варіював, і щомісячні еквівалентні дози становили від 35 000 до 300 000 МО.
Висновок. У даній статті проаналізовано дослідження, що вивчали вплив прийому вітаміну D на хронічний біль, інтенсивність якого вимірювали за допомогою візуальної аналогової шкали. Було встановлено, що прийом вітаміну D вірогідно покращував сон, настрій, якість життя, знижував інтенсивність больового синдрому. Незважаючи на зростання кількості досліджень, що вказують на зв’язок між низьким рівнем 25(ОН)D та хронічним болем, на сьогодні неможливо остаточно стверджувати, що дефіцит вітаміну D безпосередньо пов’язаний з розвитком та підтриманням хронічних больових станів. Наукова доказова база для застосування вітаміну D як лікувального засобу для хронічного болю недостатня через невелику кількість рандомізованих досліджень та невисоку якість більшості з них.