Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 1 (73) 2016

Вернуться к номеру

Полиморфизм Gln27Glu гена β2-адренорецепторов и нарушение углеводного и липидного обмена у пациентов с ишемической болезнью сердца и ожирением

Полиморфизм Gln27Glu гена β2-адренорецепторов и нарушение углеводного и липидного обмена у пациентов с ишемической болезнью сердца и ожирением

Авторы: Кадыкова О.И. - Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

У статті оцінено роль поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у формуванні порушень вуглеводного та ліпідного обміну в пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) й ожирінням.
Проведено комплексне обстеження 222 пацієнтів з ІХС та ожирінням. У дослідженні визначали показники вуглеводного, ліпідного обміну і алельний поліморфізм Gln27Glu гена β2-адренорецепторів.
Поєднаний перебіг ІХС й ожиріння характеризується гіперінсулінемією та інсулінорезистентністю на тлі нормоглікемії, що асоційовано з G/G-генотипом поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів.
G/G-генотип поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у пацієнтів з ІХС пов’язаний із підвищенням індексу маси тіла та рівня тригліцеридів.
У нашому дослідженні ми представили докази впливу генотипу G/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адре-норецепторів у пацієнтів з ІХС й ожирінням на стан вуглеводного та ліпідного обміну. Гомозиготи (G/G) мали підвищений рівень інсуліну, тригліцеридів, індекс маси тіла та інсулінорезистентність.

В статье оценена роль полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецепторов в формировании нарушений углеводного и липидного обмена у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ожирением.
Проведено комплексное обследование 222 пациентов с ИБС и ожирением. В исследовании определяли показатели углеводного, липидного обмена и аллельный полиморфизм Gln27Glu гена β2-адренорецепторов.
Сочетанное течение ИБС и ожирения характеризуется гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью на фоне нормогликемии, что ассоциировано с G/G-генотипом полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецепторов. G/G-генотип полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецепторов у пациентов с ИБС связан с повышением индекса массы тела и уровня триглицеридов.
В нашем исследовании мы представили доказательства влияния генотипа G/G полиморфизма Gln27Glu гена β2-адренорецепторов у пациентов с ИБС и ожирением на состояние углеводного и липидного обмена. Гомозиготы (G/G) имели повышенный уровень инсулина, триглицеридов, индекс массы тела и инсулинорезистентность.

This article estimates the role of Gln27Glu polymorphism of β2-adrenergic receptors gene in forming violations of carbohydrate and lipid metabolism in obese patients with ischemic heart disease.
A comprehensive survey of 222 patients with ischemic heart disease and obesity was conducted. The study determined the carbohydrate, lipid metabolism and gene allelic polymorphism of Gln27Glu of β2-adrenergic receptors gene.
Comorbidity of ischemic heart disease and obesity is characterized by hyperinsulinemia and insulin resistance on the background of normoglycemia that is associated with the G/G genotype polymorphism of Gln27Glu of β2-adrenergic receptors gene. G/G genotype polymorphism gene of Gln27Glu β2-adrenergic receptors in patients with ischemic heart disease is associated with increased body mass index and triglyceride levels.
In our study, we provided evidence of the influence of genotype G/G of Gln27Glu polymorphism of β2-adrenergic receptors gene in patients with ischemic heart disease and obesity on carbohydrate and lipid metabolism. Homozygotes (G/G) had elevated insulin levels, insulin resistance, body mass index and triglycerides.


Ключевые слова

поліморфізм Gln27Glu гена β2-адренорецепторів, ішемічна хвороба серця, ожиріння, вуглеводний і ліпідний обмін.

полиморфизм Gln27Glu гена β2-адренорецепторов, ишемическая болезнь сердца, ожирение, углеводный и липидный обмен.

Gln27Glu polymorphism of β2-adrenergic receptors gene, ischemic heart disease, obesity, carbohydrate and lipid metabolism.

Статтю опубліковано на с. 92-96

 

Роботу виконано в рамках науково-дослiдної роботи Харківського національного медичного університету. 

Вступ

Відомо, що ішемічна хвороба серця (ІХС) є одним із найпоширеніших захворювань серцево-судинної системи, особливо в осіб з ожирінням [1]. Така коморбідність значно погіршує прогноз виживання хворих, супроводжується збільшенням витрат на лікування та частоти госпіталізації до стаціонару. У зв’язку з цим актуальність теми не викликає сумнівів і надалі триває пошук маркерів досимптомної діагностики.
Останніми роками активно проводяться дослідження генетичної схильності до ІХС, виявлено безліч поліморфізмів, що претендують на роль генетичних маркерів. Вивчення поширеності поліморфізму генів ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової систем актуально, оскільки нейроендокринний каскад розглядають як важливий аспект формування та прогресування серцево-судинних захворювань. Велику увагу приділяють генетичному поліморфізму β2-адренорецепторів, заміна амінокислотної послідовності яких викликає зміну функціональних властивостей рецепторів [2]. 
Ідентифіковано декілька поліморфізмів у кодуючій частині гена β2-адренорецепторів, чотири з котрих призводять до амінокислотних замін у білковій послідовності. Було показано, що один із цих поліморфізмів, Val34Met, не впливає на функціональні особливості рецептора, тому подальші дослідження були зосереджені на трьох замінах — Arg16Gly, Gln27Glu, Thr164Ile. Найбільш вивченим та поширеним є поліморфізм з амінокислотною заміною Gln27Glu [3–6].
З урахуванням доведеної асоціації Gln27Glu поліморфізму гена β2-адренорецепторів із тяжкістю перебігу ІХС та наявності поодиноких суперечливих даних іноземних авторів, а також невивченості даної проблеми в Україні метою нашого дослідження було оцінювання ролі поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у формуванні порушень вуглеводного та ліпідного обміну в пацієнтів з ІХС й ожирінням.

Матеріали та методи

З метою дослідження проведено комплексне обстеження 222 хворих з ІХС та ожирінням, які перебували на лікуванні в кардіологічному відділенні КЗОЗ «Харківська міська клінічна лікарня № 27» — базового лікувального закладу кафедри внутрішньої медицини № 2 і клінічної імунології та алергології Харківського національного медичного університету МОЗ України. Усі пацієнти з ІХС були розподілені на три підгрупи залежно від генотипу поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів: перша підгрупа — хворі із С/С-генотипом (n = 73), друга — пацієнти із С/G-генотипом (n = 72) і третя — хворі із G/G-генотипом (n = 77). Контрольну групу становили 35 практично здорових людей. Групи були порівнянні за віком і статтю. У дослідження не включали хворих із тяжкою супутньою патологією органів дихання, травлення, нирок та осіб з онкологічними захворюваннями.
Діагноз встановлювався відповідно до діючих наказів МОЗ України.
Усім хворим проводили загальноклінічні та інструментальні обстеження. З метою контролю вуглеводного обміну визначали рівень глюкози глюкозооксидазним методом, визначення вмісту глікованого гемоглобіну (HbA1с) у цільній крові проводили фотометричним методом реакцією з тіобарбітуровою кислотою з використанням комерційної тест-системи фірми «Реагент» (Україна) відповідно до інструкції. Концентрацію інсуліну визначали імуноферментним методом із використанням комерційної тест-системи INSULIN ELISA KIT виробництва фірми Monobind (США). Використовували індекс інсулінорезистентності HOMA (Homeostasis Model Assessment), що розраховували за формулою: інсулін (мОд/мл) × глюкоза натще (ммоль/л)/22,5. При індексі НОМА > 2,77 установлювали інсулінорезистентність.
Біохімічне дослідження включає визначення рівня загального холестерину (ЗХС) і ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) пероксидазним методом із використанням набору реактивів Cholesterol Liquicolor фірми Human (Німеччина) у сироватці крові, стабілізованій гепарином. Рівень тригліцеридів (ТГ) визначали ферментативним колориметричним методом із використанням набору реактивів Triglycerides GPO фірми Human (Німеччина). Проводили розрахунок коефіцієнта атерогенності (КА) за формулою А.М. Клімова: КА = (ЗХС – ЛПВЩ)/ЛПВЩ; рівень ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) = ТГ/2,2 × 0,45 (ммоль/л); рівень ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) = ЗХС – (ЛПДНЩ + ЛПВЩ) (ммоль/л).
У дослідженні визначали антропометричні показники окружності талії (ОТ) і стегна (ОС), окружності шиї (ОШ). Для характеристики ожиріння визначався індекс маси тіла (ІМТ) (індекс Кетле), що розраховували за формулою: маса тіла (кг)/ріст (м2).
Дослідження алельного поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів проводили методом полімеразної ланцюгової реакції з електрофоретичною детекцією результатів із використанням наборів реактивів SNP-ЕКСПРЕС виробництва ТОВ НВФ «Літех» (РФ). Виділення ДНК із цільної крові виконували за допомогою реагенту «ДНК-експрес-кров» виробництва ТОВ НВФ «Літех» (РФ) відповідно до інструкції. Правильність розподілу частот генотипів визначалася відповідністю рівноваги Харді — Вайнберга (pi2 + 2pipj + pj2 = 1). Згідно з Гельсінською декларацією всі пацієнти були поінформовані про проведення клінічного дослідження і дали згоду на визначення поліморфізму досліджуваного гена.
Отримані результати представлені у вигляді середнього значення ± стандартне відхилення від середнього значення (М ± m). Статистичну обробку даних здійснювали за допомогою пакета Statistica, версія 6.0. Оцінку відмінностей між групами при розподілі, близькому до нормального, проводили за допомогою критерію Пірсона. Статистично вірогідними вважали відмінності при р < 0,05.

Результати дослідження

З табл. 1 видно, що вірогідних відмінностей між підгрупами порівняння щодо таких показників вуглеводного обміну, як рівень глюкози та HbA1с, виявлено не було. У пацієнтів з ІХС й ожирінням за умов С/С-генотипу рівень глюкози крові становив 4,87 ± 0,11 ммоль/л і майже не відрізнявся від показника у хворих із генотипами С/G і G/G Gln27Glu гена β2-адренорецепторів (4,90 ± 0,13 ммоль/л та 4,98 ± 0,15 ммоль/л відповідно) (р > 0,001). Аналогічна закономірність отримана щодо рівня HbA1с: 5,36 ± 0,39 %, 5,48 ± 0,43 % і 5,59 ± 0,41 % у пацієнтів першої, другої та третьої підгруп відповідно (р > 0,001). Проте у хворих із G/G-генотипом при поєднанні ІХС й ожиріння визначалися вірогідно вищі рівні інсуліну та індексу НОМА. Рівень інсуліну у хворих із G/G-генотипом при поєднанні ІХС й ожиріння становив 14,18 ± 0,72 мкОД/мл і був на 51,76 та 50,78 % вищим, ніж у хворих із генотипами С/С і С/G Gln27Glu гена β2-адренорецепторів (р < 0,001); індекс НОМА дорівнював 3,14 ± 0,61 од. у хворих першої підгрупи та був більший на 52,87 і 51,59 % порівняно з хворими другої та третьої підгруп відповідно (р < 0,001). Таким чином, поєднаний перебіг ІХС й ожиріння характеризується гіперінсулінемією та інсулінорезистентністю на тлі нормоглікемії, що асоційовано з G/G-генотипом поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів, а також підтверджено вірогідними прямими кореляційними зв’язками між рівнем інсуліну (r = 0,59; р < 0,05), індексом НОМА (r = 0,52; р < 0,05) і G/G-генотипом Gln27Glu гена β2-адренорецепторів. 
Подібні результати були отримані й іншими дослідниками. Так, за результатами S. Ishiyama-Shigemoto [7] установлено, що поліморфізм Gln27Glu гена β2-адре-норецепторів асоційований із розвитком цукрового діабету 2-го типу.
При аналізі конституціональних показників у пацієнтів з ІХС й ожирінням залежно від генотипів поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів звертає на себе увагу те, що ОТ, ОС, ОТ/ОС не мали вірогідних різниць (р > 0,05) (табл. 2). ІМТ у хворих із генотипом G/G був вищим (на 12,78 і 14,75 %), ніж у хворих із генотипами С/С і С/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів (р < 0,05). До того ж установлено прямі позитивні вірогідні кореляції між ІМТ (r = 0,62; р < 0,05) і G/G-генотипом поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів. 
Отже, G/G-генотип поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у пацієнтів з ІХС пов’язаний із підвищенням ІМТ. 
Вивчення ліпідного обміну в пацієнтів з ІХС й ожирінням залежно від генотипів поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів показало відсутність вірогідних відмінностей між підгрупами щодо всіх показників, крім ТГ (табл. 3). У пацієнтів з ІХС й ожирінням із генотипом G/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів рівень ТГ був на 41,97 і 40,51 % вищим, ніж у хворих із генотипами С/С і С/G відповідно (р < 0,05).

Обговорення результатів дослідження

Таким чином, у нашому досліджені ми представили докази впливу генотипу G/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів у пацієнтів з ІХС й ожирінням на стан вуглеводного та ліпідного обміну. Гомозиготи (G/G) мали підвищений рівень інсуліну, НОМА, ІМТ і ТГ.
Наші результати узгоджуються з результатами багатьох дослідників, які повідомили, що Glu27Gln-генотип гена β2-адренорецепторів асоційований з ожирінням [8]. Раніше встановлено, що гомозиготи (G/G) гена β2-адренорецепторів мають надлишкову масу тіла порівняно з гомозиготами (С/С), а також мають інсулінорезистентність [9]. Аналогічно в іншому дослідженні (Kunnas T.) спостерігали значно більшу кількість вісцерального жиру в жінок з алеллю Glu порівняно з Gln/Gln-гомозиготами [10]. К. Masuo et al. повідомили, що мутації гена β2-адренорецепторів пов’язані з підвищеною стійкістю до інсуліну й ожирінням [11]. S. Ishiyama-Shigemoto et al. запропонували асоціацію поліморфізму Gln27Glu гена β2-адренорецепторів з ожирінням, гіпертригліцеридемією та цукровим діабетом у японців [7]. Інше японське дослідження показало, що варіант рецептора Gln27Glu β2-адренорецепторів був пов’язаний з ожирінням у чоловіків [12]. Хоча ці та інші дослідження показують зв’язок між Gln27Glu, однак є значна дискусія щодо цієї асоціації, оскільки було декілька досліджень, що були не в змозі показати істотний зв’язок між поліморфізмом гена β2-адренорецепторів та ожирінням [13–15]. Хоча причини цієї невідповідності досліджень залишаються нез’ясованими, вони можуть бути пов’язані зі ступенем ожиріння досліджуваних або з генетичними відмінностями між етнічними групами. Проте подальші дослідження у великих популяціях зобов’язані перевірити ці результати.

Висновки

У проведеному дослідженні наведені докази впливу генотипу G/G поліморфізму Gln27Glu гена β2-адрено-рецепторів у пацієнтів з ішемічною хворобою серця й ожирінням на стан вуглеводного та ліпідного обміну. Гомозиготи (G/G) мали підвищений рівень інсуліну, тригліцеридів, індекс маси тіла й інсулінорезистентність.
Конфлікт інтересів. Автор гарантує вiдсутнiсть конфлiкту iнтересiв та власної фiнансової зацiкавленостi при виконаннi роботи та написаннi статтi.

Список литературы

1. Obesity and cardiovascular disease: pathophysiology, evaluation, and effect of weight loss: an update of the 1997 American Heart Association scientific statement on obesity and heart disease from the obesity committee of the council on nutrition, physical activity, and metabolism / P. Poirier, T.D. Giles, G.A. Bray et al. // Circulation. — 2006. — Vol. 113. — P. 898-918.

2. Beta-1 and beta-2 adrenoreceptor polymorphisms: functional impotance, impact on cardiovascular disease and drug responses / O.E. Brodde // Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 117. — Р. 1-29.

3. Beta-2 adrenoceptor polymorphism determines vascular reactivity in humans / J.R. Cockcroft, A.G. Gazis, D.J. Cross et al. // Hypertension. — 2000. — Vol. 36. — P. 371-375.

4. Beta2-adrenergic receptor genotypes and haplotypes in different ethnic groups / T.J. Maxwell, M.M. Ameyaw, S. Pritchard // Int. J. Mol. Med. — 2005. — Vol. 16. — Р. 573-580.

5. Role of beta(2)-adrenergic receptor polymorphisms on body weight and body composition response to energy restriction in obese women: preliminary results / Ruiz J.R., Larrarte E., Margareto J., Ares R., Labayen I. // Obesity (Silver Spring). — 2011. — Vol. 19. — P. 212-215.

6. Association of ADRB2 polymorphism with triglyceride levels in Tongans / Naka I. O.J., Kimura R., Inaoka T., Matsumura Y. // Lipids in Health and Disease. — 2013. — Vol. 12. — Р. 1-5.

7. Association of polymorphism in the β2-adrenergic receptor gene with obesity, hypertriglyceridemia, and diabetes mellitus / Ishiyama-Shigemoto S., Yamada K., Yuan X., Nonaka K. // Diabetologia. — 1999. — Vol. 42. — Р. 98-101.

8. Human beta-2 adrenoceptor gene polymorphisms are highly frequent in obesity and associate with altered adipocyte beta-2 adrenoceptor function / V. Large, L. Hellstrom, S. Reynisdottir et al. // J. Clin. Invest. — 1997. — Vol. 100. — Р. 3005-3012.

9. The different effects of Gln27Glu β2-adrenoceptor gene polymorphism on obesity in males and in females / Hellstrom L., Large V., Reynisdottir S., Wahrenberg H., Arner P. // J. Intern. Med. — 1999. — Vol. 245. — Р. 253-259.

10. Gln27Glu variant of Beta 2-adrenoreceptor gene affects male type fat accumulation in women / Kunnas T., Lachitioo R., Kortelainen M.J., Kalela A., Nikkari S.T. // Lipids in Health and Disease. — 2009. — Vol. 43. — Р. 1-4.

11. β2-adrenoceptor polymorphisms relate to obesity through blunted leptin mediated sympathetic activation / K. Masuo, T. Katsuya, H. Kawaguchi et al. // Am. J. Hypertens. — 2006. — Vol. 19. — Р. 1084-1091.

12. The Gln27Glu β2-adrenergic receptor variant is associated with obesity due to subcutaneous fat accumulation in Japanese men / Y. Mori, H. Kim-Motoyama, Y. Ito et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1999. — Vol. 258. — Р. 138-140.

13. Gln27Glu and Arg16Gly polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor gene are not associated with obesity in Japanese men / T. Hayakawa, Y. Nagai, T. Kahara et al. // Metabolism. — 2000. — Vol. 49. — Р. 1215-1218.

14. Lack of association between a human beta2-adrenoceptor gene polymorphism (gln27glu) and morbid obesity / Kortner B., Wolf A.M., Wendt D., Beisiegel U., Evans D. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2000. — Vol. 23. — P. 1099-1100.

15. The Gln27Glu polymorphismin the beta2-adrenergic receptor gene is not associated with morbid obesity in Austrian women / H. Oberkofler, H. Esterbauer, E. Hell // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 2000. — Vol. 24. — Р. 388-390.


Вернуться к номеру