Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 2 (74) 2016

Уровни моноцитарного хемоаттрактантного протеина у больных с первичным гипотиреозом

Авторы: Дидушко О.Н. - Ивано-Франковский национальный медицинский университет, г. Ивано-Франковск, Украина

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Мета дослідження — визначити вміст моноцитарного хемоатрактантного протеїну‑1 (МХП‑1) у сечі хворих на первинний гіпотиреоз.
Матеріали і методи. Обстежено 141 хворого з маніфестним гіпотиреозом. З числа обстежених у 71 пацієнта був післяопераційний гіпотиреоз, у 70 — гіпотиреоз на тлі автоімунного тиреоїдиту (АІТ). Пацієнти були розділені на ІА групу, що становили з 35 пацієнтів із гіпотиреозом на ґрунті АІТ без ожиріння; ІБ групу — 35 хворих на АІТ із гіпотиреозом та ожирінням; ІІА групу — 34 хворіх на післяопераційний гіпотиреоз без ожиріння; IІБ групу — 37 хворих на післяопераційний гіпотиреоз з ожирінням.
Результати. В обстежених пацієнтів виявлено вірогідне підвищення рівнів МХП‑1 у всіх групах. При проведенні кореляційного аналізу встановлений прямий кореляційний зв’язок між рівнями МХП‑1 і тиреотропним гормоном, а також рівнем креатиніну в крові та зворотний середньої сили кореляційний зв’язок між швидкістю клубочкової фільтрації та концентрацією МХП‑1 із найбільшим ступенем вираженості при некомпенсованому гіпотиреозі на ґрунті АІТ з ожирінням.
Висновки. Виявлені зв’язки свідчать, що рівень МХП‑1 певною мірою відображає функціональний стан нирок та може бути використаний як доповнення до традиційних методів обстеження хворих.

Цель исследования — определить содержание моноцитарного хемоаттрактантного протеина‑1 (МХП‑1) в моче больных первичным гипотиреозом.
Материалы и методы. Обследован 141 больной с манифестным гипотиреозом. Из числа обследованных у 71 пациента был послеоперационный гипотиреоз, у 70 — гипотиреоз на фоне аутоиммунного тиреоидита (АИТ). Пациенты были разделены на IA группу, состоящую из 35 пациентов с гипотиреозом на почве АИТ без ожирения; ІБ группу — 35 больных АИТ с гипотиреозом и ожирением; ІІА группу — 34 больных послеоперационным гипотиреозом без ожирения; IІБ группу — 37 больных послеоперационным гипотиреозом с ожирением.
Результаты. У обследованных пациентов выявлено достоверное повышение уровней МХП‑1 во всех группах. При проведении корреляционного анализа установлена прямая корреляционная связь между уровнями МХП‑1 и тиреотропного гормона, а также уровнем креатинина в крови и обратная средней силы корреляционная связь между скоростью клубочковой фильтрации и концентрацией МХП‑1 с наибольшей степенью выраженности при некомпенсированном гипотиреозе на почве АИТ с ожирением.
Выводы. Выявленные связи свидетельствуют, что уровень МХП‑1 в определенной степени отражает функциональное состояние почек и может быть использован как дополнение к традиционным методам обследования больных.

Objective of the research — to study the content of monocyte chemoattractant protein‑1 (MCP‑1) in the urine of patients with primary hypothyroidism.
Materials and methods. 141 patients with overt hypothyroidism have been examined. Among them, 71 patients had postoperative hypothyroidism, 70 — hypothyroidism on the background of autoimmune thyroiditis (AIT). Patients were divided: into I A group consisted of 35 patients with hypothyroidism following AIT without obesity; I B group — 35 patients suffering from AIT with hypothyroidism and obesity; II A group — 34 patients with postoperative hypothyroidism without obesity; II B group — patients with postoperative hypothyroidism and obesity.
Results. The surveyed patients had significant increase of MHP‑1 levels in all groups. During correlation analysis, we have established a direct correlation between levels of MHP‑1 and thyroid-stimulating hormone, as well as creatinine levels in the blood and the reverse correlation of medium strength between glomerular filtration rate and concentration of MHP‑1, with the highest severity in the uncompensated hypothyroidism on the background of AIT with obesity.
Conclusions. Identified correlations indicate that the level of MHP‑1 to a certain extent reflects renal function and can be used as a complement to traditional methods of examination of patients.

Ключевые слова

гіпотиреоз, тиреоїдні гормони, моноцитарний хемоатрактантний протеїн‑1.

гипотиреоз, тиреоидные гормоны, моноцитарный хемоаттрактантный белок‑1.

hypothyroidism, thyroid hormones, monocyte chemoattractant protein‑1.

Статтю опубліковано на с. 87-91

Роботу виконано в рамках науково-дослiдної роботи кафедри ендокринології ДВНЗ «Iвано-Франкiвський нацiональний медичний унiверситет»: «Розробка нових підходів до комплексного лікування гіпотиреозу» (номер держреєстрацiї 0113U 005376; 2013-2018 рр.). Автор гарантує вiдсутнiсть конфлiкту iнтересiв та власної фiнансової зацiкавленостi при виконаннi роботи та написаннi статтi.

Вступ

Дефіцит тиреоїдних гормонів супроводжується порушенням процесів метаболізму з подальшим розвитком змін різного ступеня вираженості у всіх без винятку органах і системах, у тому числі викликає значні зміни ниркової функції [15]. На сьогодні питання взаємозв’язку функціонального стану щитоподібної залози (ЩЗ) і нирок недостатньо вивчене і є предметом численних публікацій, в яких висловлюються різні патофізіологічні концепції [3, 16]. Зміни з боку функції нирок при дефіциті тиреоїдних гормонів проявляються зниженням ниркового кровотоку і швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), порушенням концентраційної функції дистальних канальців і кислотовидільної функції нирок [4, 9]. На думку деяких авторів, порушення функції нирок у хворих на маніфестний гіпотиреоз відбувається під впливом таких неімунних факторів, як підвищений рівень загального холестерину, артеріальна гіпертензія (АГ), внутрішньоклубочкова гіпертензія [7, 11]. Оскільки провідною причиною, що призводить до розвитку маніфестного гіпотиреозу, є хронічний автоімунний тиреоїдит (АІТ), цікавою є участь імунних факторів у формуванні ниркової дисфункції у хворих на гіпотиреоз, проте досліджень, присвячених цьому питанню, у літературі недостатньо.

Останнім часом активно вивчається значення моноцитарного хемоатрактантного протеїну (МХП‑1) у розвитку нефропатій. Важливо, що підвищення гломерулярної експресії МХП‑1 було виявлене при різних нефропатіях. Зокрема, в останніх дослідженнях виявлено зростання продукції МХП‑1 при люпус-нефриті, різних формах гломерулонефриту та нирковій недостатності [7]. F. Chiarelli вказує, що біосинтез МХП‑1 при нирковій патології значно зростає під впливом прозапальних інтерлейкінів, що спричиняє моноцитарну інфільтрацію гломерул [13]. Дослідження МХП‑1 при патології нирок визначають його важливу роль у реакціях запалення і прогресуванні ренальної дисфункції, але кількість робіт дуже обмежена. Є лише поодинокі дослідження МХП‑1 у хворих на цукровий діабет, що стосуються оцінки його клінічного значення. Щодо вивчення ролі даного медіатора в розвитку дисфункції нирок у хворих на первинний гіпотиреоз, то подібні дослідження в доступній літературі нечисленні і відомості, представлені в них, досить суперечливі.

МХП‑1 належить до одного з найбільш вивчених низькомолекулярних хемокінів із сімейства СС-хемокінів, що містить декілька видів: MCP‑1–5. MCP‑1 проявляє найбільш сильну хемотаксичну активність щодо моноцитів і Т-лімфоцитів. Окрім забезпечення трансміграції циркулюючих моноцитів у тканини, МХП‑1 характеризується спектром ефектів на ці клітини, що включає як індукцію секреції супероксид-аніону та цитокінів, так і стимуляцію експресії адгезивних молекул. Біосинтез МХП‑1 відбувається в моноцитах, ендотеліальних, мезангіальних і гладком’язових клітинах під впливом цитокінів і окислених ліпопротеїнів низької щільності [5]. МХП‑1 стимулює моноцити до продукції прозапальних цитокінів і утворення аніону перекису водню, сприяє окисленню ліпопротеїнів низької щільності в моноцитах, ендотеліальних і васкулярних клітинах гладких м’язів людини, відіграє велику роль при різних видах запалення, має прогностичне значення при сепсисі. Нещодавно опубліковані дані про те, що МХП‑1 бере активну участь у механізмах розвитку інсулінової резистентності, ожиріння, метаболічного синдрому, цукрового діабету 2-го типу, атеросклерозу, серцево-судинної недостатності, передує їх виникненню [3, 8]. Виявлено також участь МХП‑1 у розвитку злоякісних пухлин та їх метастазуванні [11].

Отже, вивчення вмісту МХП‑1 у хворих із різними причинами первинного гіпотиреозу, з одного боку, розширить сучасні уявлення про патофізіологічні механізми розвитку цього захворювання, а з іншого — може мати науково-практичне значення, що дозволить визначати тактику лікування хворого й прогнозувати динаміку розвитку патологічного процесу.

Мета дослідження — визначення вмісту МХП‑1 у сечі хворих на первинний гіпотиреоз.

Матеріали та методи

У дослідження було включено 141 пацієнта із маніфестним гіпотиреозом, які перебували під диспансерним спостереженням в ендокринологів поліклінік м. Івано-Франківська, а також в ендокринологічному відділенні Івано-Франківської ОКЛ. Середній вік — 56 ± 8 років; тривалість документально підтвердженого анамнезу гіпотиреозу — 7,88 ± 2,30 року. У контрольну групу були включені 20 осіб без тиреоїдної патології, із них 9 чоловіків і 11 жінок.

Згідно з поставленими завданнями оцінювали наявність і ступінь вираженості порушення функції нирок, а також взаємозв’язок виявлених змін із рівнями МХП‑1 у пацієнтів із гіпотиреозом порівняно з контрольною групою осіб, які не мають тиреоїдної патології. Критеріями включення в дослідження служили попередньо підтверджений діагноз гіпотиреозу (вперше виявленого або декомпенсованого первинного гіпотиреозу) за наявності виявлення рівня тиреотропного гормону (ТТГ), що перевищує верхню межу референтного діапазону (4,0 мМО/л), у поєднанні зі зниженими рівнями вільного тироксину (вT4) (< 10,3 пмоль/л) і вільного трийодтироніну (вT3) (< 2,3 пмоль/л); добровільна згода пацієнта на участь у дослідженні.

Критеріями виключення з дослідження були наявність в анамнезі порушень мозкового кровообігу, будь-якої з форм ішемічної хвороби серця (за даними анамнезу та проведеного обстеження, що включає електрокардіографію, ехокардіографію, виявлення симптомів недостатності кровообігу); АГ вище I ступеня; хронічні захворювання серцево-судинної системи з розвитком недостатності кровообігу вище II функціонального класу за класифікацією NYHA; наявність в анамнезі будь-якого хронічного захворювання нирок; хронічні захворювання печінки; онкологічні захворювання; системні захворювання сполучної тканини; хронічні захворювання з алергічним компонентом у генезі (бронхіальна астма та ін.); автоімунні захворювання (за винятком АІТ); гостре запальне та/або загострення хронічного запального захворювання; вагітність; прийом гіполіпідемічних препаратів; психічні захворювання; інші ендокринні захворювання.

Комплексне лабораторно-інструментальне дослідження функції нирок полягало в проведенні загальноклінічного, лабораторного, інструментального обстеження, а також спеціального методу дослідження — визначення рівня МХП‑1 у сечі. Усім хворим проводили комплексне загальноклінічне обстеження, визначення індексу маси тіла, рівня сечовини, креатиніну, загального білка. Наявність ураження нирок констатували за наявності порушення проникності клубочкового фільтра — появи альбумінурії і показниками ШКФ, визначеної за формулами CKD-EPI. Рівень гормонів ЩЗ (вТ4 і вТ3), а також ТТГ визначали в імунологічній лабораторії обласної клінічної лікарні з використанням аналізатора StatFax 303 та набору реактивів DRG (USA). Дослідження мікроальбумінурії проводили з використанням тест-смужок. Визначення протеїнурії проводили методом Робертса — Стольнікова. Концентрацію МХП‑1 визначали методом імуноферментного аналізу з використанням тест-системи виробництва фірми Bender MedSystem (Австрія). Проводили ультразвукове дослідження органів сечової системи. Для оцінки судинного русла нирок виконували ультразвукове дослідження судин нирок; звертали увагу на розміри і прохідність судин, наявність змін всередині судин, стан периваскулярної тканини.

Для оцінки впливу автоімунного процесу в ЩЗ, а також індексу маси тіла на ступінь вираженості ниркової дисфункції і продукцію МПХ‑1 пацієнти були розділені на групи: ІА групу становили 35 пацієнтів із гіпотиреозом на тлі АІТ без ожиріння; ІБ групу — 35 хворих на АІТ із гіпотиреозом та ожирінням; ІІА групу — 34 хворі на післяопераційний гіпотиреоз без ожиріння; IІБ групу — 37 хворих на післяопераційний гіпотиреоз з ожирінням.

Статистичний аналіз проводився варіаційно-статистичним методом. При аналізі матеріалу розраховували середні величини (M), їх стандартні похибки (m) і довірчий інтервал. Вірогідність відмінностей оцінювали за t-критерієм Стьюдента для залежних і незалежних вибірок, при нерівномірності розподілів використовували непараметричний критерій Манна — Уїтні (U), Вілкоксона (W). Відмінності вважали вірогідними при р < 0,05. Залежність показників оцінювалася методом Спірмана з обчисленням коефіцієнта кореляції. Статистичне опрацювання матеріалу проведене за допомогою варіаційної і описової статистики за допомогою стандартного пакета статистичних розрахунків Statistica 6.0, Foxbase, Exсel 6.0 на персональному комп’ютері Pentium III.

Результати

При маніфестному гіпотиреозі суттєво зростав рівень МХП‑1 у сечі хворих порівняно з контролем. Так, виявлено вірогідні значуще підвищення рівня даного медіатора порівняно із групою контролю у хворих із гіпотиреозом на ґрунті АІТ без ожиріння, що становив 174,42 ± 4,21 пг/мл, тоді як у пацієнтів із гіпотиреозом на ґрунті АІТ та з ожирінням — 190,36 ± 3,69 пг/мл (рис. 1). У групі пацієнтів із післяопераційним гіпотиреозом також спостерігалося статистично значиме підвищення даного хемокіну: 143,15 ± 2,25 пг/мл у пацієнтів без надмірної маси тіла та 167,34 ± 3,85 пг/мл у пацієнтів із післяопераційним гіпотиреозом та ожирінням.

Медіана даного показника у всіх перевищувала верхню границю референтного інтервалу нормальних значень для МХП‑1, що становить 0—139 пг/мл.

Підвищення рівнів МХП‑1 свідчить про наявність формування активної запальної відповіді в групі пацієнтів із маніфестним гіпотиреозом та активації моноцитарної ланки імунітету, особливо в пацієнтів із АІТ. Крім того, суттєве значення в зростанні рівня МХП‑1 може мати вплив таких факторів, як АГ, протеїнурія та азотемія.

У нашому дослідженні встановлено прямий середньої сили кореляційний зв’язок між рівнем ТТГ та рівнем MХП‑1 у сечі хворих, прямий кореляційний зв’язок між рівнем креатиніну в крові й альбумінурією та зворотний середньої сили кореляційний зв’язок ШКФ із концентрацією МХП‑1.

Виявлені зв’язки свідчать, що рівень останнього певною мірою відображає функціональний стан нирок та може бути використаний як доповнення до традиційних методів обстеження хворих.

Обговорення

Отримані нами результати узгоджуються з даними інших авторів [8], згідно з якими продукція МХП‑1 підвищується у хворих на некомпенсований гіпотиреоз. Загалом аналіз літератури показав, що кількість даних щодо ролі МХП‑1 при гіпотиреозі досить нечисленна, а більшість робіт носить експериментальний характер.

За даними окремих досліджень [6, 10], ниркова дисфункція при некомпенсованому гіпотиреозі супроводжується підвищенням внутрішньоклубочкового тиску, а також формуванням гломерулопатії. Прикладом таких змін є внутрішньониркові гемодинамічні реакції: внутрішньоклубочкова гіпертензія, що підсилює проникність гломерулярної базальної мембрани для макромолекул білків, ліпідів та інших компонентів плазми крові з подальшою їх агрегацією в мезангіумі з відповідним його розширенням, клітинною проліферацією та гіперпродукцією мезангіального матриксу.

Оскільки рівні МХП‑1 тісно корелюють із показниками ліпідного профілю, а також показниками ендотеліальної дисфункції, можна розцінювати, що МХП‑1 є зв’язковим між неімунними та імунними чинниками ураження нирок.

У проведеному нами дослідженні встановлено прямий середньої сили кореляційний зв’язок між рівнем ТТГ та рівнем MХП‑1 у сечі хворих І групи (відповідно r = 0,477; р < 0,05 та r = 0,52; р < 0,05), а в пацієнтів із післяопераційним гіпотиреозом (ІІ група) — слабкий, але позитивний прямий кореляційний зв’язок (відповідно r = 0,27; р < 0,05 та r = 0,22; р < 0,05). Між ШКФ та концентрацією МХП‑1 спостерігався зворотний середньої сили кореляційний зв’язок, що не відрізнявся між групами, а також прямий кореляційний зв’язок між рівнем креатиніну в крові й альбумінурією з концентрацією МХП‑1 у всіх групах (р < 0,05).

Виявлені зв’язки свідчать, що рівень МХП‑1 певною мірою відображає функціональний стан нирок та може бути використаний як доповнення до традиційних методів обстеження хворих.

Таким чином, при маніфестному гіпотиреозі в комплексі діагностичних заходів обґрунтовано застосування дослідження сечової екскреції МХП‑1. Установлено, що при маніфестному гіпотиреозі відзначається формування хронічного низькоінтенсивного запалення в нирках, маркером якого служить підвищення концентрації МХП‑1 у сечі. Кількісне визначення МХП‑1 у сечі можна розглядати як неінвазивний показник адекватності замісної терапії маніфестного гіпотиреозу.

Висновки

1. У пацієнтів із маніфестним гіпотиреозом виявлено підвищення рівнів моноцитарного хемоатрактантного протеїну‑1.

2. Установлено взаємозв’язок між гіперпродукцією моноцитарного хемоатрактантного протеїну‑1 і рівнем ТТГ, а також порушенням показників ниркової функції з найбільшим ступенем вираженості при некомпенсованому гіпотиреозі на ґрунті автоімунного тиреоїдиту.

Список литературы

1. Basu G., Mohapatra A. Interactions between thyroid disorders and kidney disease // Indian J. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 16(2). — P. 204-213.

2. The monocyte chemoattractant protein‑1 / CCR 2 loop, inducible by TGF-beta, increases podocyte motility and albumin permeability / E.U. Lee, C.H. Chung, C.C. Khoury et al. // Amer. J. Physiol. Renal Physol. — 2009. — Vol. 297(1). — P. 85-94.

3. Chiarelli F., Cipollone F., Mohn A. et al. Circulating monocyte chemoattractant protein‑1 and early development of nephropathy in type 1 diabetes // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 1829-1834.

4. Clinical and biochemical implications of low thyroid hormone levels (total and free forms) in euthyroid patients with chronic kidney disease / J.J. Carrero, A.R. Qureshi, J. Axelsson et al. // Journal of Internal Medicine. — 2007. — Vol. 262(6). — P. 690-701.

5. Comparison of serum concentrations of C-reactive protein, TNF-alpha, and IL6 between elderly Korean women with normal and impaired glucose tolerance / K.M. Choi, J. Lee, K.W. Lee et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2004. — Vol. 64. — P. 99-106.

6. Decrease in renal function associated with hypothyroidism / P. Stoyanov, J.A.M. Navarro, E.M. Herrero, M.J. Gutierrez Sanchez // Nephrologia. — 2010. — Vol. 30(3). — P. 378-380.

7. Eddy A.A. Progression in chronic kidney disease // Adv. Chronic Kidney Dis. — 2005. — Vol. 12. — P. 353-365.

8. Clinical Management of Thyroid Disease / Ed. by F.E. Wondisford, S. Radovick. — Baltimore, Maryland: John Hopkins University School of Medicine, 2009. — 860 p.

9. Giunti S., Barutta F., Perin P.C., Gruden G. Targeting the MCP‑1/CCR 2 System in diabetic kidney disease // Curr. Vasc. Pharmacol. — 2010. — Vol. 8(6). — P. 849-860.

10. Correlation between severity of thyroid dysfunction and renal function. / J.G. Den Hollander, R.W. Wulkan, M.J. Mantel, A. Berghout // Clin. Endocrinol. — 2005. — Vol. 62. — P. 423-427.

11. Vargas F., Moreno J.M., Rodriguez-Gomez I. et al. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders // Eur. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 154. — P. 197-212.

12. Vernon M.A., Mylonas K.J., Hughes J. Macrophages and renal fibrosis // Semin. Nephrol. — 2010. — Vol. 30(3). — P. 302-317.

13. Meuwese C.L., Dekker F.W., Lindholm B. et al. Baseline levels and trimestral variation of triiodothyronine and thyroxine and their association with Mortality in maintenance hemodialysis patients // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2012. — Vol. 7. — P. 131-138.

14. Tesch G.H. MCP‑1/CCL2: a new diagnostic marker and therapeutic target for progressive renal injury in diabetic nephropathy // Am. J. Physiol. Renal Physiol. — 2008. — Vol. 294. — P. 697-701.

15. Thyroid function, endothelium, and inflammation in hemodialyzed patients: possible relations? / J. Malyszko, J.S. Malyszko, K. Pawlak, M. Mysliwiec // J. Ren. Nutr. — 2007. — Vol. 17(1). — P. 30-37.

16. Williams T.M., Little M.H., Ricardo S.D. Macrophages in renal development, injury, and repair // Semin. Nephrol. — 2010. — Vol. 30(3). — P. 255-267.