Статтю опубліковано на с. 44-51
Зниження кісткової маси при остеопорозі на сучасному етапі розглядається як результат комбінування двох чинників: недостатнього формування піка кісткової маси в молодому віці та інтенсивної втрати міцності кістки впродовж життя. Процес формування піка кісткової маси здебільшого є генетично детермінованим, однак на цей процес впливає чимало чинників, до яких належать і захворювання щитоподібної залози (ЩЗ) [1].
Спектр клінічних проявів у разі надлишку тиреоїдних гормонів досить широкий і охоплює як випадки ендогенного гіпертиреозу (дифузний токсичний зоб (ДТЗ), вузловий токсичний зоб, токсична аденома ЩЗ), так і ятрогенні форми (прийом препаратів тиреоїдних гормонів при гіпотиреозі, автоімунному тиреоїдиті, прийом супресивних доз левотироксину після видалення карциноми ЩЗ). Нові чутливі методи дослідження тиреоїдної функції й сучасні методи моніторингу кісткової маси й метаболізму кісткової тканини дозволили встановити тісний зв’язок між кістковою масою, ризиком виникнення переломів кісток і тривалим надлишком тиреоїдних гормонів в організмі.
Тиреотоксикоз у дорослих супроводжується зниженням на 12–15 % мінеральної щільності кістки, здебільшого в її кортикальному шарі [2]. При цьому вдвічі збільшується ризик перелому шийки стегна, особливо в жінок постменопаузального віку [3]. Разом з цим тиреотоксикоз поєднується з негативним кальцієвим балансом, що зумовлений зниженням абсорбції кальцію в кишечнику й підвищенням його екскреції із сечею й калом [4]. При тиреотоксикозі змінюються активність остеобластів і остеокластів з порушенням співвідношення між резорбцією й утворенням кісткової тканини і швидкість ремоделювання кісткової тканини, тобто спостерігаються відмінності в активності остеобластів і остеокластів. Якщо час резорбції кісткової тканини підтримується на вихідному рівні, то її утворення знижується наполовину [5].
Тиреотоксикоз — відомий чинник ризику виникнення переломів у подальшому житті людини [6]. Проспективне когортне дослідження 686 жінок віком понад 65 років упродовж чотирьох років дозволило оцінити ризик і частоту виникнення переломів [7]. Рівень тиреотропного гормону (ТТГ) нижче від 0,1 мМО/л сприяв збільшенню ризику перелому хребта у 4,5 раза, перелому шийки стегнової кістки — у 3,6 раза [8]. У цьому ж дослідженні вказано, що наявність тиреотоксикозу в анамнезі (безвідносно до тривалості й ступеня тяжкості) залишається незалежним чинником ризику переломів шийки стегнової кістки. Аналогічні результати отримані в недавньому перехресному дослідженні (n = 6722), у якому ризик виникнення переломів був на 31 % вищий у пацієнтів із рівнем ТТГ < 0,1 мМО/л порівняно з показниками ТТГ 1,0–1,49 мМО/л [5].
Тиреоїдні гормони активують остеобласти й остеокласти, але їх погоджена дія дисоціюється за умов гіпертиреозу й призводить до зниження кісткової маси. Попри уявну стабільність кісткової маси, у ній постійно відбуваються локальні процеси резорбції або деструкції й новоутворення в цих ділянках кісткової тканини. Процеси активації-резорбції й утворення нової кісткової тканини відбуваються циклічно, і кожний такий цикл триває 150–200 днів (менше від семи місяців) у певних дискретних місцях, які називають кістковими ремодулюючими одиницями [8]. Час резорбції, відкладання нового матриксу та його мінералізації (фаза новоутворення кістки) вкорочується при тиреотоксикозі, а частота фази активації збільшується. При цьому тривалість циклу становить майже половину від фізіологічного часу (3–4 місяці). Диспропорційні зміни остеокластів й остеобластів призводять до переважання фази активації й резорбції, що супроводжується втратою кісткової маси тканини на 9,6 % при кожному ремоделюючому циклі [9]. При гіпотиреозі, навпаки, пролонгується процес ремоделювання, зменшується кістковий обмін і на 17 % зростає кісткова маса внаслідок 700-денного циклу [10].
В органній культурі трийодтиронін (Т3) стимулює резорбцію кісткової тканини, однак дослідження, виконані на культурі ізольованих остекластів, показують, що для вияву такого ефекту необхідна присутність остеобластів. Хоча в різних дослідженнях описаний стимулюючий, інгібуючий або нейтральний вплив Т3 на проліферацію остеобластів, більшість авторів прийшли до консенсусу стосовно того, що Т3 стимулює активність остеобластів [11]. Цей процес супроводжується підвищенням утворення остеокальцину, колагенази третього типу (матриксна металопротеїназа‑13), тканинного інгібітору металопротеїнази‑1, лужної фосфатази (ЛФ), інсуліноподібного фактора‑1, інтерлейкіну‑6 та інтерлейкіну‑8. Зазначений вплив тиреоїдних гормонів на кісткову тканину опосередкований α-рТГ і β-рТГ, що експресуються в кістковій тканині [12].
Крім цього, встановлено, що Т3 чинить біологічний вплив на остеобласти через взаємодію з рецептором першого типу фактора росту фібробластів (FGFR1). Рецептори до фактора росту фібробластів належать до мембранних тирозинкіназних рецепторів, що експресуються в багатьох тканинах у період ембріогенезу. Розрізняють три ізоформи таких рецепторів, основними є рецептори першого й другого типів до фактора росту фібробластів, необхідні для розвитку скелета, з подальшою експресією в мезенхімальній тканині, перихондральній і періостеоїдній ділянках [13].
Збільшення резорбції кісткової тканини, ймовірно, є причиною гіперкальціємії, що трапляється майже в 50 % хворих із синдромом тиреотоксикозу. У той же час рівні ПТГ і кальцитріолу знижені при зменшенні кишкової абсорбції кальцію [14]. Гіпертиреоз обумовлює посилення функції остеобластів, що виражається в збільшенні в крові вмісту остеокальцину й підвищенні активності ЛФ.
Однак посилення кісткоутворення при тиреотоксикозі не компенсує різке підвищення кісткової резорбції. У результаті зменшується кісткова маса й мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ) у проксимальних відділах стегнової кістки й хребті (особливо в жінок). Слід зауважити, що при надлишку тиреоїдних гормонів найбільш схильні до остеопорозу жінки в період менопаузи, пацієнти з тривало нелікованим ендогенним тиреотоксикозом, а також особи, які отримують препарати тиреоїдних гормонів у супресивних дозах (понад 150 мкг левотироксину після операції з приводу раку ЩЗ) [15]. Важливим терапевтичним заходом у цій ситуації є усунення дефіциту D-гормону (кальцитріолу) за рахунок призначення про-D-гормону альфакальцидолу в середньотерапевтичних дозах (1 мкг/добу). Призначення звичайного вітаміну D у цій ситуації недостатньо ефективне, оскільки спостерігається порушення його біотрансформації в активну форму — D-гормон на рівні нирок [16].
Дефіцит вітаміну D пов’язаний з багатьма автоімунними захворюваннями. Однак взаємозв’язки між тиреоїдним автоімунітетом при ДТЗ і дефіцитом вітаміну D не з’ясовані. Метою дослідження Н. Zhang i співавт. [17] було встановлення асоціації підвищених титрів антитіл до ЩЗ з дефіцитом вітаміну D у 70 хворих на ДТЗ. Рівень 25(ОН)D у сироватці пацієнтів із ДТЗ і підвищеними титрами антитіл до ЩЗ був вірогідно нижчим, ніж у сироватці здорових осіб або пацієнтів з ДТЗ без підвищеного титру антитіл. У той же час у таких осіб був підвищений рівень ПТГ порівняно з контрольною групою. Частота дефіциту вітаміну (< 50 нмоль/л) у пацієнтів з ДТЗ на тлі підвищеного титру антитіл до ЩЗ була значно вища, ніж у здорових осіб або пацієнтів з ДТЗ без підвищеного титру антитіл. При цьому авторами не встановлена кореляція між рівнем 25(ОН)D і титрами антитіл до тиреоїдної пероксидази, тиреоглобуліну, вмістом вільного T3, вільного тироксину (T4) і TТГ.
Вибір початкової тиреостатичної терапії для корекції функціонального стану ЩЗ має клінічне значення, що підтверджено дослідженнями подальшого ризику виникнення переломів. При тривалому спостереженні за 617 пацієнтами з токсичним зобом встановлено, що пацієнти на тлі лікування радіоактивним йодом мали збільшений ризик перелому хребта [18]. При лікуванні тиреостатичними препаратами (метимазол) збільшення ризику виникнення переломів не спостерігалося.
Проведення адекватної тиреостатичної терапії й досягнення еутиреоїдного стану може призвести до зворотного розвитку змін у кістковій тканині, спричинених явним тиреотоксикозом [19]. У численних дослідженнях вказується на покращення показників МЩКТ після успішного лікування гіпертиреозу й повідомляється про істотне, хоча й неповне відновлення щільності кістки впродовж перших років після початку терапії [20–23]. Попри вірогідне збільшення МЩКТ у поперековому відділі хребта, шийці стегнової кістки й променевій кістці через 9–12 місяців антитиреоїдної терапії, щільність кістки залишалася зниженою на 5–16 % порівняно з групою контролю протягом 18–24 місяців спостереження [24].
Щонайменше у двох повідомленнях вказується на можливість нормалізації показників МЩКТ в осіб з остеопорозом, індукованим тиреотоксикозом, через декілька років після досягнення еутиреоїдного стану [20, 25]. Крім того, спостерігалося повернення до нормального рівня показників МЩКТ після успішної терапії ДТЗ упродовж періоду від трьох до шести років підтримання стану еутиреозу [26].
В експериментальних дослідженнях встановлено, що терапія бісфосфонатами запобігає надмірній втраті кісткової щільності при тиреотоксикозі [27]. Дослідження на людях дозволило оцінити МЩКТ і ризик виникнення переломів із використанням результатів монотерапії антитиреоїдними препаратами порівняно з лікуванням комбінацією бісфосфонатів і тиреостатиків. G. Lupoli і співавт. [28] дослідили вплив призначення алендронату на додачу до метимазолу в 40 жінок із ДТЗ пре- і постменопаузального віку. Проведено оцінку МЩКТ і рівня остеокальцину до й через 6 і 12 місяців після призначення метимазолу або метимазолу в поєднанні з алендронатом. Результати показали статистично значиму перевагу комбінованої терапії: збільшення показників МЩКТ і зменшення вмісту маркера кісткового метаболізму остеокальцину. Рівень естрогенів у обстежених жінок не впливав на покращення досліджуваних показників. Іншими авторами [29] досліджено ефект комбінованої терапії в чоловіків старшого віку з гіпертиреозом і остеопорозом. Результати не відрізнялися від даних описаного вище дослідження в жінок: спостерігалося вірогідне збільшення показників МЩКТ у поперековому відділі хребта й шийці стегнової кістки в пацієнтів на тлі призначеної комбінації метимазолу з алендронатом (на 6,2 і 2,1 % відповідно) порівняно з монотерапією метимазолом (на 2,0 і 1,4 % відповідно).
Нещодавно проведено аналіз ефективності іншого бісфосфонату — ризендронату в комбінованій терапії у 27 чоловіків із ДТЗ (середній вік 43,7 року). Порівняно з попередніми дослідженнями встановлено вірогідне збільшення показників МЩКТ у поперековому відділі хребта, шийці стегнової кістки й променевій кістці через 12 місяців лікування [30].
Терапія тиреотоксикоз-індукованого остеопорозу полягає в адекватному забезпеченні організму вітаміном D і призначенні бісфосфонатів на тлі антитиреоїдних препаратів. Тривала кісткова резорбція й підвищені рівні сироваткового кальцію у хворих на тиреотоксикоз призводять до зниження рівня вітаміну D, у такий спосіб підтверджуючи його терапевтичне значення. У дослідженні [31] встановлено взаємозв’язок між рівнем вітаміну D і МЩКТ у пацієнтів з уперше виявленим ДТЗ. Авторами доведено вірогідне зниження показників МЩКТ у пацієнтів зі зниженим рівнем вітаміну D порівняно з групою хворих з адекватним його рівнем.
Упродовж останнього десятиліття тривають дослідження змін метаболізму кісткової тканини при субклінічному гіпертиреозі. Субклінічний гіпертиреоз визначається на підставі біохімічних показників: зниження рівня ТТГ на тлі нормальної концентрації Т3 і Т4. Захворюваність на субклінічний гіпертиреоз зростає з віком, особливо в жінок; його частота досягає 1,5 % серед жінок віком понад 60 років [32]. Рівень сироваткового ТТГ в осіб із субклінічним гіпертиреозом може спонтанно повернутися до нормальних показників або прогресувати до явного тиреотоксикозу, що частіше спостерігається в пацієнтів з багатовузловим зобом [32]. При надмірному надходженні в організм препаратів тиреоїдних гормонів розвивається екзогенний (ятрогенний) гіпертиреоз, наприклад, при тривалому лікуванні хворих на диференційований рак ЩЗ. При оцінці асоціації між наявністю субклінічного гіпертиреозу й ризиком розвитку остеопорозу отримані суперечливі результати в багатьох невеликих дослідженнях. Тому вивчення показників МЩКТ у таких осіб проводять у жінок, які перебувають в пре- або постменопаузальному періодах.
При субклінічному гіпертиреозі відзначається кореляція зменшення МЩКТ зі збільшенням ризику [33, 34]. J. Foldes і співавт. [35] провели перехресне дослідження за участю 37 жінок з ендогенним субклінічним гіпертиреозом. Встановлено, що МЩКТ вірогідно не змінювалася в жінок пременопаузального віку на противагу показникам жінок, які перебували в постменопаузальному періоді. Зміни стосувалися насамперед шийки стегнової кістки, променевої кістки, тобто кісток кортикальної будови.
У чисельних дослідженнях жінок пременопаузального віку із субклінічним гіпертиреозом порівняно із здоровими людьми або особами постменопаузального віку були виявлені нормальні або наближені до нормальних показники МЩКТ. При цьому неможливо виключити похибки, пов’язані з віком обстежених, оскільки жінки постменопаузального періоду більш тривалий період мали низький рівень ТТГ [31, 34].
Два невеликі дослідження вказали на вірогідне зниження МЩКТ у шийці стегнової кістки, але не в поперековому відділі хребта в жінок репродуктивного віку порівняно з вірогідним зниженням показників у постменопаузальних жінок в обох зазначених ділянках [36, 37].
Приблизно половина випадків остеопорозу в чоловіків має вторинні причини. Вплив ендогенного субклінічного гіпертиреозу на показники МЩКТ у чоловіків на сьогодні вивчений недостатньо. Нещодавній ретроспективний аналіз ризику перелому шийки стегнової кістки встановив співвідношення ризику (СР) 4,91 у чоловіків з ендогенним субклінічним гіпертиреозом порівняно з показником 2,42 у жінок у постменопаузальному періоді з аналогічним діагнозом [38]. Причини збільшеного ризику перелому в чоловіків не з’ясовані, необхідний подальший статистичний аналіз вмісту андрогенів, ТТГ, T4 і T3, що, можливо, прояснить вплив зазначених чинників.
Субклінічний гіпертиреоз впливає на збільшення частоти переломів будь-якої локалізації. Ретроспективне вивчення за участю 2004 осіб встановило ризик переломів при субклінічному гіпертиреозі [39]. Результати виявили співвідношення ризику виникнення остеопоротичних переломів 1,25. Однак ця асоціація була втрачена, коли пацієнти впродовж періоду спостереження (медіана 5,6 року) перейшли в групу явного гіпертиреозу або досягнули стійкого еутиреоїдного стану [39].
Поширеність екзогенного субклінічного гіпертиреозу набагато перевищує частоту ендогенних форм унаслідок використання препаратів тиреоїдних гормонів з метою супресії ТТГ при різних захворюваннях [31]. Близько 3 % жінок віком понад 60 років отримують препарати левотироксину за медичними показаннями з метою супресії ТТГ або для замісної терапії гіпотиреозу різного генезу [31].
Повна замісна доза левотироксину становить близько 1,6 г/кг. У популяційному дослідженні за участю 1210 осіб на замісній терапії віком понад 60 років J.V. Parle і співавт. [40] провели оцінку частоти тиреоїдної дисфункції. При цьому у 24 % обстежених встановлено передозування препаратів тиреоїдних гормонів на тлі низького рівня ТТГ. В огляді літератури, присвяченому субклінічним розладам ЩЗ [32], низький рівень ТТГ встановлено у 20–40 % пацієнтів, які перебували на замісній терапії левотироксином. Зазначені дослідження підкреслюють значну частоту випадків субклінічного гіпертиреозу.
У пацієнтів у стані еутиреозу незалежно від наявності менопаузи, яким проводилося лікування левотироксином і в яких були досягнуті цільові рівні ТТГ, не відзначалося змін з боку МЩКТ [41]. Унаслідок значних відмінностей у показниках жінок пре- і постменопаузального віку визначення рівня втрати кісткової маси на тлі екзогенного введення левотироксину досліджується індивідуально в межах зазначених груп жінок.
Жінки постменопаузального періоду з екзогенним субклінічним гіпертиреозом належать до групи ризику розвитку порушень кісткового метаболізму [39]. У багатьох дослідженнях встановлено вірогідне зниження показників МЩКТ у жінок постменопаузального періоду на тлі лікування левотироксином [42, 43].
У метааналізі [44] повідомляється про вірогідне зниження показників МЩКТ — на 9 % — через 10 років лікування левотироксином у жінок у постменопаузальному періоді порівняно з контрольною групою. Ці результати підкреслюють, що субклінічний гіпертиреоз, спричинений введенням левотироксину, призводить до втрати кісткової маси щорічно в 1 % жінок у постменопаузальному періоді. В. Uzzan і співавт. [45] опублікували подібні результати стосовно втрати МЩКТ: на 7 % — у ділянці хребта, на 5 % — у шийці стегнової кістки. Ці показники вказують на збільшення ризику перелому шийки стегна на 12–44 % упродовж життя внаслідок втрати кісткової маси на 6–10 % за 10-річний період [45], що має важливе клінічне значення для оптимізації тактики лікування.
Основна причина мінімальної втрати кісткової маси в жінок пременопаузального віку полягає в збереженні продукції естрогенів, тому вплив надмірної дози левотироксину на МЩКТ у них менше виражений, ніж у жінок постменопаузального періоду [42]. Більшість авторів вказують на відсутність вірогідного зниження показників МЩКТ у жінок пременопаузального періоду на тлі супресивних доз левотироксину [31, 38]. Метааналіз встановив, що МЩКТ у пременопаузальних жінок, які отримували левотироксин упродовж 8,5 року (у 90 % — з рівнем ТТГ нижче референсних значень), у середньому знижувалася на 2,7 % (щорічна втрата кісткової маси становила 0,3 %) [46].
У декількох дослідженнях за участю чоловіків також вивчався супресивний вплив препаратів левотироксину на показники МЩКТ. При цьому вірогідного впливу такої терапії в метааналізах і оглядах літератури не відзначалося [47, 48].
Існує збільшений ризик переломів кісток в осіб, у яких відзначається передозування екзогенного левотироксину. Ризик перелому прямо залежить від ступеня супресії ТТГ (< 0,1 мМО/л проти 0,1–0,5 мМО/л) і такого чинника, як вік [49]. У жінок з рівнем ТТГ у нормальних межах замісна терапія левотироксином не впливає на збільшення ризиків переломів [49]. В обсерваційному когортному дослідженні встановили ризик перелому у 17 684 пацієнтів віком понад 18 років (середній вік 60,3 року в жінок і 61,8 року — у чоловіків) при тривалій терапії левотироксином упродовж 4,5 року [50]. У пацієнтів з низькими концентраціями ТТГ (0,04–0,4 мМО/л) не встановлено збільшення ризику переломів порівняно з особами з нормальним вмістом ТТГ (0,4–4,0 мМО/л). Однак відзначається, що в пацієнтів з низьким вмістом ТТГ (≤ 0,03 мМО/л) ризик виникнення переломів зростає вдвічі [50]. У подальшому ризик переломів хребта й шийки стегнової кістки зростає в 4 рази в жінок постменопаузального віку із супресованим рівнем ТТГ (< 0,1 мМО/л) при терапії левотироксином порівняно з групою жінок з нормальним рівнем ТТГ (> 0,5 мМО/л). Отже, найбільший ризик виникнення переломів спостерігається при нижчих значеннях ТТГ і в жінок у постменопаузальному періоді.
Адекватне дозування левотироксину в пацієнтів у стані еутиреозу, які підтримують рівні ТТГ у межах цільових значень, не впливає на зниження показників МЩКТ. Тому титрування супресивної дози левотироксину належить до засобів профілактики негативних скелетних ефектів субклінічного гіпертиреозу [32]. У клінічному дослідженні М. Appetecchia [51] вивчався вплив супресивної терапії левотироксином на МЩКТ у 200 жінок пре- і постменопаузального віку з вузловим зобом. Встановлено, що титрування левотироксину до доз, які нормалізували рівні TТГ (0,27–4,20 мМО/л), не мало жодних негативних впливів на МЩКТ, незважаючи на вік обстежених [51]. Отже, першочерговим у менеджменті таких пацієнтів є моніторинг дози екзогенного левотироксину з метою профілактики втрати маси кісткової тканини.
Супресивна терапія левотироксином широко використовується в пацієнтів із раком ЩЗ попри недостатню кількість даних щодо оптимальної концентрації ТТГ, необхідної для зменшення ризику рецидиву раку й мінімізації несприятливого впливу субклінічного тиреотоксикозу. В одному з досліджень [52] проведена оцінка користі й негативного впливу на серцево-судинну й кісткову системи супресії ТТГ при високодиференційованому раку ЩЗ. 771 пацієнт (596 жінок) із низьким або середнім ризиком рецидиву віком 48 ± 14 років, які перенесли тиреоїдектомію, спостерігалися впродовж 6,5 року. Учасники були розділені на групи, що отримували супресивну терапію (медіана ТТГ ≤ 0,4 мМО/л) і не отримували її (медіана ТТГ > 0,4 мМО/л). Оцінювалася частота виникнення рецидиву раку ЩЗ, фібриляції передсердь і остеопорозу в обох групах. На наявність остеопорозу обстежувалися тільки жінки. У 43/771 (5,6 %) пацієнтів виник рецидив, у 29/739 (3,9 %) пацієнтів діагностований остеопороз і в 17/756 (2,3 %) — фібриляція передсердь. Незважаючи на подібну частоту рецидивів (СР = 1,02, р = 0,956 (ДІ 0,54–1,91)), пацієнти з медіаною ТТГ ≤ 0,4 мМО/л мали більший ризик фібриляції передсердь і остеопорозу (СР = 2,1, р = 0,05 (ДІ 1,001–4,3)) порівняно з групою без супресивної терапії (СР = 3,5, р = 0,023 (ДІ 1,2–10,2)). Ризик остеопорозу нівелювався при медіані ТТГ близько 1 мМО/л. Отже, супресія ТТГ значно підвищує ризик остеопорозу без зменшення ризику рецидиву раку в пацієнтів із початковим низьким і середнім ризиком високодиференційованого раку ЩЗ [52].
Проспективне дослідження A.W.C. Kung і S.S. Yeung [53] дозволило оцінити роль препаратів кальцію в 46 жінок постменопаузального віку, яких лікували супресивними дозами левотироксину. Жінки були розподілені на групи, яким було призначено впродовж двох років або 1000 мг кальцію щоденно, або плацебо. Через 6 місяців і наприкінці дослідження визначали показники МЩКТ. Результати показали, що пацієнти на тлі додаткового прийому кальцію мали більш стабільні показники МЩКТ порівняно з пацієнтами групи прийому плацебо, у яких спостерігалося вірогідне зменшення кісткової маси на 5 % у поперековому відділі хребта, на 6,7 % — у стегновій кістці. Дослідники рекомендують доповнення супресивної терапії левотироксином препаратами кальцію з метою запобігання зниженню показників МЩКТ [53].
Вплив екзогенного субклінічного гіпертиреозу на кісткову тканину мінімальний у пременопаузальних жінок унаслідок позитивного впливу естрогенів на кістковий метаболізм. У перехресному дослідженні D.L. Schneider і співавт. [54] оцінено вплив додаткового призначення естрогенів у 991 постменопаузальної жінки на тлі замісної або супресивної терапії левотироксином. У жінок за умов комбінованої терапії відзначалися вірогідно вищі показники МЩКТ, ніж у групі, яка отримувала монотерапію левотироксином. Показники МЩКТ перевищували на 17,7 % результати при монотерапії в променевій кістці, на 8,1 % — у стегновій кістці і на 7,8 % — у поперековому відділі хребетного стовпа [54]. З урахуванням віку, індексу маси тіла, супутнього прийому кортикостероїдів і тіазидів показники МЩКТ у жінок, які отримували левотироксин у поєднанні з естрогенами, були порівнянні з результатами застосування в жінок естрогенів без препаратів гормонів ЩЗ.
Позитивні ефекти естрогенів також сприяють усуненню негативного балансу кальцію, що трапляється при гіпертиреозі, шляхом збільшення абсорбції й зменшення екскреції кальцію [55]. При цьому також слід взяти до уваги прямий вплив естрогенів на остеобласти й збільшення кальцитоніну під впливом призначення естрогенів. Хоча естрогени ефективні в модуляції кісткового метаболізму й призначалися відповідно до Women’s Health Initiative, на сьогодні питання про їх призначення з цією метою є доволі спірним. З огляду на ефективність альтернативної, негормональної терапії бісфосфонатами не рекомендується призначення естрогенів виключно для профілактики або лікування остеопорозу [56].
На сьогодні для лікування остеопорозу, індукованого явним гіпертиреозом, використовують бісфосфонати. У рандомізованому дослідженні H.N. Rosen і співавт. [57] оцінили ефективність бісфосфонатів у пацієнтів, які отримували супресивні дози левотироксину, стосовно біохімічних критеріїв субклінічного гіпертиреозу. Чоловіки й постменопаузальні жінки були рандомізовані в групи прийому левотироксину й плацебо або левотироксину з внутрішньовенним введенням 30 мг памідронату кожні три місяці впродовж двох років. У представників групи з комбінованим лікуванням відзначалося вірогідне збільшення МЩКТ у хребті (на 4,3 %) і стегновій кістці (на 1,4 %) порівняно з пацієнтами на монотерапії левотироксином [57].
Підсумовуючи результати проведених різними авторами досліджень, слід відзначити важливе значення нормального балансу гормонів ЩЗ для розвитку скелета й забезпечення МЩКТ. Експериментальні роботи вказують на роль як тиреоїдних гормонів, так і гіпофізарного ТТГ у регуляції кісткового ремоделювання. При цьому залишається не з’ясованим, чи T3, ТТГ або їх комбінація відповідають за посилення метаболізму й подальший розвиток остеопорозу при гіпертиреозі. Явний гіпертиреоз призводить до виникнення остеопорозу й збільшення ризику переломів у пацієнтів, незважаючи на їх вік або стать.
При цьому лише в окремих дослідженнях вивчався стан кісткової тканини в жінок, хворих на тиреотоксикоз, за умов йодного дефіциту, що виявило найбільшу частоту остеопенічного синдрому серед жінок постменопаузального періоду [58]. Висока ймовірність розвитку необоротних змін кісткової тканини й зниження працездатності хворих обґрунтовують необхідність вирішення питання ранньої діагностики змін МЩКТ у хворих на тиреотоксикоз, особливо в жінок за умов йодного дефіциту. Літературні дані дискусійні й не вказують на характер впливу надлишку тиреоїдних гормонів на стан кісткового метаболізму в жінок у віковому аспекті з урахуванням впливу йодного дефіциту в конкретному регіоні.
Профілактика переломів унаслідок низької МЩКТ у пацієнтів із синдромом тиреотоксикозу розпочинається з адекватної тиреостатичної терапії, оскільки оборотність розвитку тиреотоксикоз-індукованого остеопорозу очевидна через декілька років після досягнення еутиреоїдного стану. Додаткове призначення вітаміну D і бісфосфонатів надалі сприяє збільшенню МЩКТ у таких пацієнтів. Значення впливу гормонів ЩЗ на кістковий метаболізм також підкреслює феномен субклінічного гіпертиреозу, при якому збільшується ризик виникнення переломів кісток, особливо в чоловіків і постменопаузальних жінок на тлі прийому супресивних доз левотироксину. У жінок постменопаузального вікового періоду й чоловіків з ендогенним субклінічним гіпертиреозом слід визначати показники МЩКТ і призначати відповідну терапію.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Список литературы
1. Поворознюк В.В. Захворювання кістково-м’язової системи в людей різного віку (вибрані лекції, огляди, статті): У 3 т. — К., 2009. — 664 с.
2. Gorka J., Taylor-Gjevre R.M., Arnason T. Metabolic and clinical consequences of hyperthyroidism on bone density // Int. J. Endocrinol. — 2013: 638727. Published online 2013 Jul 22. doi: 10.1155/2013/638727
3.Масалова Н.Н., Захаренко Р.В. Состояние фосфорно-кальциевого обмена и костного метаболизма в норме и при нарушении функции щитовидной железы // Дальневосточный медицинский журнал. — 2009. — № 2. — С. 122-125.
4. Lee M.S., Kim S.Y., Lee M.C. et al. Negative correlation between the change in bone mineral density and serum osteocalcin in patients with hyperthyroidism // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1990. — Vol. 70(3). — P. 766-770.
5. Svare A., Nilsen T.I.L., Bjøro T. et al. Hyperthyroid levels of TSH correlate with low bone mineral density: the HUNT 2 study // European Journal of Endocrinology. — 2009. — Vol. 161(5). — P. 779-786.
6. Cummings S.R., Nevitt M.C., Browner W.S. et al. Risk factors for hip fracture in white women // New England Journal of Medicine. — 1995. — Vol. 332(12). — P. 767-773.
7. Bauer D.C., Ettinger B., Nevitt M.C., Stone K.L. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone // Annals of Internal Medicine. — 2001. — Vol. 134(7). — P. 561-568.
8. Raggatt L.J., Partridge N.C. Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling // Journal of Biological Chemistry. — 2010. — Vol. 285(33). — P. 25103-25108.
9. Boyce B.F. Advances in the regulation of osteoclasts and osteoclast functions // J. Dent. Res. — 2013. — Vol. 92(10). — P. 860-867.
10. Melsen F., Mosekilde L. Trabecular bone mineralization lag time determined by tetracycline double-labeling in normal and certain pathological conditions // Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica. — 1980. — Vol. 88(2). — P. 83-88.
11. Harvey C.B., O’Shea P.J., Scott A.J. et al. Molecular mechanisms of thyroid hormone effects on bone growth and function // Molecular Genetics and Metabolism. — 2002. — Vol. 75(1). — P. 17-30.
12. Дедух Н.В. Костная ткань в норме и при остеопорозе: препараты кальция и витамина D (обзор литературы) / Н.В. Дедух, Е.А. Побел // Ортопедия, травматология и протезирование. — 2013. — № 3. — С. 92-98.
13. Ornitz D.M., Marie P.J. FGF signaling pathways in endochondral and intramembranous bone development and human genetic disease // Genes Dev. — 2002. — Vol. 16(12). — P. 1446-1465.
14. Yasuda T., Okamoto Y., Hamada N. et al. Serum vitamin D levels are decreased and associated with thyroid volume in female patients with newly onset Graves’ disease // Endocrine. — 2012. — Vol. 42(3). — P. 739-741.
15. Greenspan S.L.S, Greenspan F.S. The effect of thyroid hormone on skeletal integrity // Annals of Internal Medicine. — 1999. — Vol. 130(9). — P. 750-758.
16. Greenlund L.J.S., Nair K.S., Brennan M.D. Changes in body composition in women following treatment of overt and subclinical hyperthyroidism // Endocrine Practice. — 2008. — Vol. 14(8). — P. 973-978.
17. Zhang H., Liang L., Xie Z. Low vitamin D status is associated with increased thyrotropin-receptor antibody titer in Graves’ disease // Endocr. Pract. — 2015. — Vol. 21. — P. 258-263.
18. Vestergaard P., Rejnmark L., Weeke J, Mosekilde L. Fracture risk in patients treated for hyperthyroidism // Thyroid. — 2000. — Vol. 10(4). — P. 341-348.
19. Vestergaard P., Mosekilde L. Hyperthyroidism, bone mineral, fracture risk — a meta-analysis // Thyroid. — 2003. — Vol. 13(6). — P. 585-593.
20. Karga H., Papapetrou P.D., Korakovouni A. et al. Bone mineral density in hyperthyroidism // Clinical Endocrinology. — 2004. — Vol. 61(4). — P. 466-472.
21. Lakatos P. Thyroid hormones: beneficial or deleterious for bone? // Calcified Tissue International. — 2003. — Vol. 73(3). — P. 205-209.
22. Siddiqi A., Burrin J.M., Noonan K. et al. A longitudinal study of markers of bone turnover in Graves’ disease and their value in predicting bone mineral density // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1997. — Vol. 82(3). — P. 753-759.
23. Udayakumar N., Chandrasekaran M., Rasheed M.H. et al. Evaluation of bone mineral density in thyrotoxicosis // Singapore Medical Journal. — 2006. — Vol. 47(11). — P. 947-950.
24. Jódar E., Muñoz-Torres M., Escobar-Jiménez F. et al. Bone loss in hyperthyroid patients and in former hyperthyroid patients controlled on medical therapy: influence of aetiology and menopause // Clinical Endocrinology. — 1997. — Vol. 47(3). — P. 279-285.
25. Langdahl B.L., Loft A.G.R., Eriksen E.F. et al. Bone mass, bone turnover and body composition in former hypothyroid patients receiving replacement therapy // European Journal of Endocrinology. — 1996. — Vol. 134(6). — P. 702-709.
26. Murphy E., Bassett J.H.D., Williams G.R. Disorders of calcium // Practitioner. — 2006. — Vol. 250(1686). — P. 4-8.
27. Zeni S., Gomez-Acotto C., Mautalen C. The effect of olpadronate in ovariectomized thyroxine-treated rats // Bone. — 1997. — Vol. 21(4). — P. 329-333.
28. Lupoli G., Nuzzo V., Di Carlo C. et al. Effects of alendronate on bone loss in pre- and postmenopausal hyperthyroid women treated with methimazole // Gynecological Endocrinology. — 1996. — Vol. 10(5). — P. 343-348.
29. Fittipaldi M.R., Fonderico F., Vitale G. et al. Osteoporosis treatment in elderly hyperthyroid male patients // Journal of Endocrinological Investigation. — 2002. — Vol. 25(10). — P. 98-100.
30. Majima T., Komatsu Y., Doi K. et al. Clinical significance of risedronate for osteoporosis in the initial treatment of male patients with Graves’ disease // Journal of Bone and Mineral Metabolism. — 2006. — Vol. 24(2). — P. 105-113.
31. Dhanwal D.K., Gupta N. Bone mineral density trends in Indian patients with hyperthyroidism — effect of antithyroid therapy // Journal of Association of Physicians of India. — 2011. — Vol. 59(9). — P. 561-567.
32.Cooper D.S., Biondi B. Subclinical thyroid disease // The Lancet. — 2012. — Vol. 379(9821). — P. 1142-1154.
33. Grimnes G., Emaus N., Joakimsen R.M. et al. The relationship between serum TSH and bone mineral density in men and postmenopausal women: the Tromsø study // Thyroid. — 2008. — Vol. 18(11). — P. 1147-1155.
34. Lee W.Y., Oh K.W., Rhee E.J. et al. Relationship between subclinical thyroid dysfunction and femoral neck bone mineral density in women // Archives of Medical Research. — 2006. — Vol. 37(4). — P. 511-516.
35. Foldes J., Tarjan G., Szathmari M. et al. Bone mineral density in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism: is this thyroid status a risk factor for osteoporosis? // Clinical Endocrinology. — 1993. — Vol. 39(5). — P. 521-527.
36. Tauchmanovà L., Nuzzo V., Del Puente A. et al. Reduced bone mass detected by bone quantitative ultrasonometry and DEXA in pre- and postmenopausal women with endogenous subclinical hyperthyroidism // Maturitas. — 2004. — Vol. 48(3). — P. 299-306.
37. Rosario P.W. Bone and heart abnormalities of subclinical hyperthyroidism in women below the age of 65 years // Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia. — 2008. — Vol. 52(9). — P. 1448-1451.
38. Lee J.S., Bůžková P., Fink H.A. et al. Subclinical thyroid dysfunction and incident hip fracture in older adults // Archives of Internal Medicine. — 2010. — Vol. 170(21). — P. 1876-1883.
39. Vadiveloo T., Donnan P.T., Cochrane L., Leese G.P. The thyroid epidemiology, audit, and research study (TEARS): morbidity in patients with endogenous subclinical hyperthyroidism // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2011. — Vol. 96(5). — P. 1344-1351.
40. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W. et al. Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom // Clinical Endocrino–logy. — 1991. — Vol. 34(1). — P. 77-83.
41. Hanna F.W., Pettit R.J., Ammari F. et al. Effect of replacement doses of thyroxine on bone mineral density // Clinical Endocrinology. — 1998. — Vol. 48(2). — P. 229-234.
42. Heemstra K.A., Hamdy N.A.T., Romijn J.A., Smit J.W.A. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma // Thyroid. — 2006. — Vol. 16(6). — P. 583-591.
43. Cipriani C., Romagnoli E., Scarpiello A. et al. Phalangeal quantitative ultrasound and bone mineral density in evaluating cortical bone loss: a study in postmenopausal women with primary hyperparathyroidism and subclinical iatrogenic hyperthyroidism // Journal of Clinical Densitometry. — 2009. — Vol. 12(4). — P. 456-460.
44. Faber J., Galloe A.M. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis // European Journal of Endocrinology. — 1994. — Vol. 130(4). — P. 350-356.
45. Uzzan B., Campos J., Cucherat M. et al. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1996. — Vol. 81(12). — P. 4278-4289.
46. Faber J., Galloe A.M. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis // European Journal of Endocrinology. — 1994. — Vol. 130(4). — P. 350-356.
47. Heemstra K.A., Hamdy N.A.T., Romijn J.A., Smit J.W.A. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolism in patients with well-differentiated thyroid carcinoma // Thyroid. — 2006. — Vol. 16(6). — P. 583-591.
48. Nicholls J.J., Brassill M.J., Williams G.R., Williams J.H.D. The skeletal consequences of thyrotoxicosis // The Journal of Endocrinology. — 2012. — Vol. 213. — P. 209-221.
49. Bauer D.C., Ettinger B., Nevitt M.C., Stone K.L. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone // Annals of Internal Medicine. — 2001. — Vol. 134(7). — P. 561-568.
50. Flynn R.W., Bonellie S.R., Jung R.T. et al. Serum thyroid-stimulating hormone concentration and morbidity from cardiovascular disease and fractures in patients on long-term thyroxine therapy // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2010. — Vol. 95(1). — P. 186-193.
51. Appetecchia M. Effects on bone mineral density by treatment of benign nodular goiter with mildly suppressive doses of L-thyroxine in a cohort women study // Hormone Research. — 2005. — Vol. 64(6). — P. 293-298.
52. Wang L.Y., Smith A.W., Palmer F.L. et al. Thyrotropin suppression increases the risk of osteoporosis without decreasing recurrence in ATA low- and intermediate-risk patients with differentiated thyroid carcinoma // Thyroid. — 2015. — Vol. 25(3). — P. 300-307.
53. Kung A.W.C., Yeung S.S. Prevention of bone loss induced by thyroxine suppressive therapy in postmenopausal women: the effect of calcium and calcitonin // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1996. — Vol. 81(3). — P. 1232-1236.
54. Schneider D.L., Barrett-Connor E.L., Morton D.J. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women. Effects of estrogen // Journal of the American Medical Association. — 1994. — Vol. 271(16). — P. 1245-1249.
55. Олійник В.А. Вторинний остеопороз при ендокринній патології / В.А. Олійник, В.В. Поворознюк, Г.М. Терехова // Проблеми остеології. — 1998. — Т. 1, № 1. — С. 51-57.
56. Anderson G.L., Limacher M. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the women’s health initiative randomized controlled trial // Journal of the American Medical Association. — 2004. — Vol. 291(14). — P. 1701-1712.
57. Rosen H.N., Moses A.C., Garber J. et al. Randomized trial of pamidronate in patients with thyroid cancer: bone density is not reduced by suppressive doses of thyroxine, but is increased by cyclic intravenous pamidronate // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 1998. — Vol. 83(7). — P. 2324-2330.
58. Анварова Ш.С., Ниязова Н.Ф. К оценке состояния костной ткани у женщин, больных тиреотоксикозом, в условиях йодного дефицита // Доклады Академии наук Республики Таджикистан. — 2010. — Т. 53, № 11. — С. 889-892.
