Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» 3 (23) 2016

Вернуться к номеру

Динаміка активації інтерлейкіну‑8 при множинній скелетній травмі із застосуванням інтрамедулярного остеосинтезу в експерименті

Авторы: Кузь У.В.
ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет», м. Івано-Франківськ, Україна

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

На сучасному етапі розвитку медицини важливо розглядати травматичну хворобу як комплекс складних біохімічних та імунологічних реакцій, що призводять до тяжких змін гомеостазу та поліорганної недостатності. Мета дослідження — ​вивчити динаміку активації ІЛ‑8 при множинній скелетній травмі із застосуванням інтрамедулярного остеосинтезу та можливості корекції ускладнень. Матеріали та методи дослідження. Дослідження виконали на 87 дорослих щурах-самцях лінії Vistar масою 180–230 г. Тварини були розподілені на три експериментальні групи: I — ​множинна скелетна травма, II — ​множинна скелетна травма + інтрамедулярний остеосинтез, ІІІ — ​множинна скелетна травма + інтрамедулярний остеосинтез + ліпін. Усім тваринам провели моделювання множинної скелетної травми за власною методикою. Остеосинтез інтрамедулярною спицею виконали через 3 години після травми. Ліпін вводили тричі. Усім тваринам визначили кількісні показники ІL‑8 на 6, 24, 72, 168-й год після травми з допомогою ІФА із використанням діагностичного набору фірми «Вектор-Бест». Результати. У групі І пік активації ІЛ‑8 наставав на 72-й год після травми, у ІІ групі максимальні зміни виникали раніше — ​на 24-й год. Динаміка зменшення цитокінового «шторму»: у групі І на 168-й год наставало вірогідне зменшення кількості ІЛ‑8, близьке до встановленої норми, тоді як в групі ІІ динаміка була менш виражена. У ІІІ групі показники ІЛ‑8 були найнижчими.

На современном этапе развития медицины важно рассматривать травматическую болезнь как комплекс сложных биохимических и иммунологических реакций, которые приводят к тяжелым изменениям гомео­стаза и полиорганной недостаточности. Цель исследования — ​изучить динамику активации интерлейкина‑8 (ИЛ‑8) при множественной скелетной травме с использованием интрамедуллярного остеосинтеза и возможности коррекции осложнений. Материалы и методы исследования. Исследования выполнили на 87 взрослых крысах-самцах линии Vistar массой 180–230 г. Животные были разделены на три экспериментальные группы: I — ​множественная скелетная травма, II — ​множественная скелетная травма + интрамедуллярный остеосинтез, III — ​множественная скелетная травма + интрамедуллярный остеосинтез + липин. Всем животным провели моделирование множественной скелетной травмы по собственной методике. Остеосинтез интрамедуллярний спицей выполнили через 3 часа после травмы. Липин вводили трижды. Всем животным определили количественные показатели ИЛ‑8 на 6, 24, 72, 168-м ч после травмы с помощью иммуноферментного анализа с использованием диагностического набора фирмы «Вектор-Бест». Результаты. В І группе пик активации ИЛ‑8 наступал на 72-м ч после травмы, во ІІ группе максимальные изменения возникали раньше — ​на 24-м ч. Динамика уменьшения цитокинового «шторма»: в І группе на 168-м ч наступало достоверное уменьшение количества ИЛ‑8 ближе к норме, тогда как в ІІ группе динамика была менее выраженной. В ІІІ группе показатели ИЛ‑8 были самые низкие.

At the present stage of the development of the medicine, it is important to consider the traumatic disease as a set of complex biochemical and immunological reactions that result in severe changes of the homeostasis and multiple organ failure. Objective — ​to study the dynamics of interleukin‑8 (IL‑8) activation due to multiple skeletal trauma using intramedullary nailing and possibilities of the correction for complications. Materials and methods of the study. The research was carried out on 87 adult male Wistar rats weighted 180–230 g. The animals were divided into three experimental groups: I — ​multiple skeletal trauma, II — ​multiple skeletal trauma + intramedullary osteosynthesis, III — ​multiple skeletal trauma + intramedullary osteosynthesis + lipin. All animals had a simulation of multiple skeletal injury by our own model. Osteosynthesis with intramedullary rods was performed 3 hours after the injury. Lipin was administered three times. In all animals, we have measured the quantitative indices of IL‑8 by 6, 24, 72, 168 h after trauma by enzyme immunoassay using Vector-Best diagnostic kit. Results. Group I has the peak of IL‑8 activation 72 hours after the injury, in group II the maximum changes occurred earlier — ​by 24 hours. Dynamics of the cytokine «storm» reduction: in the I group, a significant decrease of IL‑8 close to the established norm occurred 168 h after, while in the II group the dynamics was less pronounced. IL‑8 levels were the lowest in group ІІI.


Ключевые слова

інтерлейкін‑8; множинна скелетна травма; остеосинтез

интерлейкин‑8; множественная скелетная травма; остеосинтез

interleukin‑8; multiple skeletal trauma; osteosynthesis

Статтю опубліковано на с. 22-27

 

Актуальність

Травматизм — ​глобальна проблема сьогодення в Україні та світі. Особливо небезпечними за соціальними та медичними наслідками є множинні ушкодження. Хоча їх частота становить 8–10 % від загальної сукупності травм опорно-рухового апарату та внутрішніх [3] органів, летальність при політравмах дуже висока — ​у межах 12,2–63,4 %, а більшість потерпілих (65,1–70,0 %) помирають у перші 24–48 годин [19].
Однією з причин високої смертності при політравмі є виділення великої кількості цитокінів (цитокіновий шторм) унаслідок загибелі клітин з подальшим виникненням синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ) та синдрому поліорганної недостатності (СПОН) [8].
Найважчим проявом СПОН є гостре ушкодження легень (ГУЛ), що розвивається в 94 % хворих з недостатністю однієї або двох систем організму та у 99 % — ​з недостатністю трьох і більше систем і зазвичай передує появі дисфункції інших органів [11].
Тому, хоча остеосинтез і вважається найоптимальнішим методом лікування переломів, можливості застосування його обмежені ризиком виникнення ускладнень, у першу чергу ГУЛ [12].
Доведено, що найважливішими медіаторами запалення є: фактор некрозу пухлини α (ФНП-α), інтерлейкіни (ІЛ‑1, ІЛ‑6, ІЛ‑8), колонієстимулюючі фактори, інтерферони [26, 29] нейтрофілів. При цьому ІЛ‑8 дослідники відводять особливу роль саме у виникненні гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) при різноманітних патологічних станах [9], що робить його цінним індикатором та предиктором ризику ГУЛ.
Мета дослідження: вивчити динаміку активації ІЛ‑8 при множинній скелетній травмі із застосуванням інтрамедулярного остеосинтезу та можливості корекції ускладнень.

Матеріали та методи

Дослідження виконали на 130 дорослих експериментальних тваринах — ​щурах-самцях лінії Vistar масою 180–230 г.
Тварини були розділені на чотири експериментальні групи по десять у кожній підгрупі. Дизайн та матеріали дослідження подані в табл. 1.
Усім тваринам в експериментальних групах провели моделювання однотипної множинної скелетної травми — ​остеотомії обох стегнових кісток у середній третині за власною методикою [5]. Тваринам із ІІ та ІІІ груп виконали інтрамедулярний остеосинтез через 3 години після нанесення травми. Тваринам з ІІІ групи додатково вводили внутрішньоочеревинно в дозі 50 мг/кг маси тричі (одразу після травми, безпосередньо перед остеосинтезом та після нього) препарат ліпін («Біолек», Харків), що належить до групи мембранопротекторів на основі дифосфатидилхоліну (лецитину).
Експериментальним тваринам визначили кількісні показники ІL‑8 на 6, 24, 72 та 168-й год після травми. Кількісне визначення проводили методом імуноферментного аналізу на стриповому імуноферментному аналізаторі Stat Fax303 Plus за допомогою діагностичного набору А‑8762 фірми «Вектор-Бест» (Росія). Відібрали 87 зразків плазми, які виявились придатними для аналізу (табл. 1).
Статистичну обробку [14] отриманих даних проводили за допомогою програми Statistica 6. Тип розподілу перевіряли методом Kolmogorow — ​Smirnov & Lillieforce. Враховуючи, що більшість значень не відповідала нормальному закону розподілу, для описання центральної тенденції використовували медіанне значення та нижні та верхні квартилі (Me [LQ–UQ]) [14]. Для оцінки вірогідності різниці даних у групах порівняння (перевірки нульових гіпотез) використовували методи непараметричної статистики для незалежних сукупностей: парний Mann — ​Wittney U-тест (для порівняння із нормою) та множинні — ​Kruskal — ​Wallis (ANOVA) та медіанний тести (для оцінки вірогідності відмінностей даних між трьома експериментальними групами) порівняння [14].

Результати

Узагальнені результати дослідження подано в табл. 2.
Рівень ІЛ‑8 у всіх дослідних групах суттєво відрізнявся від нормальних значень, що підтверджує активацію запального процесу при множинній скелетній травмі.
Однак в середині груп порівняння спостерігались відмінності в його динаміці.
Так, як видно з рис. 1 та 2, у І групі значення ІЛ‑8 зростали з 20,8 [19,3–22,0] пкмоль/л у перші 6 год після травми, досягаючи піку активації на 3-тю добу — ​35,4 [33,6–36,3], і поступово знизились до 19,5 [17,8–24,0] на 7-му добу.
У групі ІІ (рис. 2, табл. 2) рівень ІЛ‑8 досягав максимальних значень раніше. Уже впродовж першої доби він дорівнював 51,0 [50,2–57,5] пкмоль/л, що в 1,5 раза вище, ніж у групі І, демонструючи й надалі тенденцію до значно повільнішого зниження. У результаті на 7-му добу в цій групі рівень ІЛ‑8 все ще залишався у 1,5 раза вищим, ніж у групі І — ​31,9 [31,3–34,5] пкмоль/л.
У групі ІІІ (рис. 3, табл. 2) пік запального процесу припадав на 3-тю добу — ​46,7 [45,8–47,6] пкмоль/л. Проте звертає на себе увагу, що впродовж перших 24 год рівні ІЛ‑8 наростали найповільніше й становили 27,7 [26,9–28,9] пкмоль/л, що є найнижчим значенням для цього часового інтервалу в групах, які порівнювали (рис. 4). Так само найнижчі рівні ІЛ‑8 спостерігались у цій групі порівняно з іншими до кінця 7-ї доби.
Загалом, аналізуючи динаміку ІЛ‑8 у групах порівняння (рис. 4), зокрема результат у ІІ і ІІІ групах, можна припустити, що протекторна дія дифосфатидилхоліну найактивніше проявляється в перші 24 год після травми.

Обговорення

Науковими дослідженнями доведено, що при травмах події розвиваються за такою схемою: тяжка травма (механічне пошкодження) — ​шок (шокогенне пошкодження) — ​синдром системної запальної відповіді (пошкодження за рахунок системної дії медіаторів запалення) — ​поліорганна дисфункція і/або інфекційні ускладнення (інфекційне пошкодження) [1].
Згідно із сучасними уявленнями про патогенез ССЗВ, при тяжких травматичних пошкодженнях (загибелі клітин, кровотечі, больовому синдромі) виникає масивний викид прозапальних цитокінів (ФНП-α, ІЛ‑1β, ІЛ‑6, ІЛ‑10) так званої першої лінії захисту, що активують механізми неспецифічної імунної відповіді, які забезпечуються в основному фагоцитами тканин та нейтрофілами крові [28]. При цьому в роботі С. Probst та співавт. [25] при різних видах травм (перелом стегнової кістки з травматичним шоком, закритій черепно-мозковій травмі (ЧМТ) та при їх комбінації (політравма)) показано, що найвищі рівні цитокінів (ІЛ‑6, ФНП-α та мієлопероксидази‑1) спостерігались при комбінованій травмі, хоча при ЧМТ та переломі стегнової кістки (монотравма) також наставала запальна відповідь, яка не відповідала тяжкості травм.
При моделюванні опікової травми в щурів показано [24], що концентрації ФНП-α та ІЛ‑8 починають наростати з 12-ї год після пошкодження та досягають максимуму на 48-й год.
Встановлено, що при надзвичайно тяжкій первинній травмі або при повторній травмі (оперативні втручання та інвазивні маніпуляції) активуються цитокіни другої лінії захисту, які відповідають за механізми адаптивної імунної відповіді [9, 13], найважливішими тригерами якої є ІЛ‑8 та запальний білок макрофагів 1α [9].
Тобто при політравмі активація нейтрофілів відбувається двічі — ​спочатку безпосередньо в момент травми (перший удар), а також як реакція організму на оперативні втручання та інвазивні маніпуляції (другий удар) [17].
Зокрема, E.E. Husebye із співавт. [16] показали, що при проведені раннього інтрамедулярного остеосинтезу перелому стегнової кістки у хворих із політравмою рівні цитокінів (ІЛ‑6, ІЛ‑10 та ФНП-α) зростали, особливо з 6-ї год до 3-ї доби (пік активності).
Це кореспондує з результатами нашого дослідження, у якому було доведено підвищення рівня цитокіну ІЛ‑8 як при політравмі загалом, так і в 1,5 раза — ​при остеосинтезі з максимумом наростання в перші 3 доби. Враховуючи ці та інші результати, можна стверджувати, що первинну пошкоджуючу дію множинної скелетної травми посилює додаткова травматизація внаслідок остеосинтезу.
Слід зазначити, що при дослідженні хворих з тяжкими травмами [10], які вимагали інвазивних хірургічних втручань, виявлено цікавий феномен: у хворих з високими рівнями ІЛ‑8, попри те що спостерігалась більша генетична схильність до розвитку септичних ускладнень, частота ГРДС була вірогідно вища.
Подібні результати отримані й А. Agrawal та співавт. [18] при дослідженні ГРДС незалежно від етіології, було зафіксовано вірогідно вищі рівні ІЛ‑6 і ІЛ‑8 у хворих з ГРДС порівняно з тими, у яких він розвинувся на фоні сепсису.
Враховуючи сказане, ми обрали саме ІЛ‑8 як маркер цитокінової реакції при первинній травмі й при остеосинтезі та як предиктор легеневих ускладнень.
Адже провідні науковці довели, що ІЛ‑8 є індикатором розвитку ГУЛ, оскільки це основний хемоатрактант поліморфноядерних нейтрофілів [9, 26, 29]. Багатьма дослідженнями показана його роль у виникненні гострого респіраторного дистрес-синдрому при різноманітних патологічних станах. Так, у роботі Y. Ito та співавт. [15] у культурі альвеолоцитів ІІ типу, отриманих від хворих із грипом, ускладненим вірусною пневмонією, встановлено, що альвеолярні клітини, стимульовані факторами росту, які виділяють епітеліальні клітини бронхів, продукують ІЛ‑8, що сприяє виникненню запального процесу в легенях. Схожі результати були отримані C. Chen та співавт. [11]: при дослідженні хворих із тяжкою пневмонією, ускладненою ГРДС, рівень цитокінів був вірогідно вищий, ніж у хворих з пневмонією без ГРДС та здорових добровольців. При пневмонії, спричиненій Actinobacillus pleuropneumoniae, настає прогресивне продукування ІЛ‑8 легеневими макрофагами з 3-ї до 36-ї год після початку зараження та стимулюється апоптоз альвеолярних клітин [7].
У культурах альвеолярних і бронхіальних епітеліоцитів та ендотеліоцитів під впливом аноксії впродовж 3 днів найвищі рівні ІЛ‑8 спостерігалися в альвеолярних епітеліальних клітинах [23], на підставі чого зроблено висновок, що гіпоксія є важливим чинником виникнення запального процесу в респіраторному відділі легень.
L.B. Ware та співавт. [21] виявили високу чутливість сурфактанту D та ІЛ‑8 у хворих з ГУЛ/ГРДС з високим позитивним тиском у кінці видиху.
У подібному дослідженні [27] доведено, що ІЛ‑6, ІЛ‑8 та сурфактант D є найбільш вірогідними предикторами смерті, їх рівні зростають максимально на 3-й день від початку захворювання.
У хворих, які загинули від гострого ушкодження легень, виявляли високі титри ІЛ‑6, ІЛ‑8 та запального білка макрофагів 1α у вмісті бронхоальвеолярного лаважу [20].
W.C. Lin із співавт. підтвердили, що ІЛ‑8 може бути маркером ризику розвитку СПОН та смерті при ГРДС незалежно від тяжкості ГУЛ.
Однак в іншому дослідженні стверджується [6], що більш вірогідними біомаркерами ризику виникнення ГРДС є генетичні маркери — ​RAGE-рецептори, проколагенпептид ІII та мозковий натрійуретичний пептид, проте ФНП-α, ІЛ‑8 та ангіопротеїн ІІ також пропонується внести до стандартної панелі факторів ризику ГУЛ. При цьому більшість авторів погоджуються, що найбільшу прогностичну цінність має саме ІЛ‑8.
Підсумовуючи сказане, можна зробити висновок, що високий ризик СПОН загалом та ГУЛ зокрема знижують можливості застосування остеосинтезу при множинних скелетних травмах у гострому періоді. А тому важливо знайти методи захисту організму від цитокінового «шторму», особливо в першу добу після травми.
При цьому важливо спиратись на патогенетичні механізми. Розвиток молекулярної біології та патоморфології дозволив пояснити пошкодження при множинній травмі основною теорією нейтрофіл-індукованого пошкодження [28], згідно з якою адгезія активованих нейтрофілів до ендотелію створює мікросередовище між цими клітинами, ізольоване від активних форм кисню та антитіл, запобігаючи ураженню люмінальних частин ендотеліоцитів. При виснаженні цього механізму відбувається акумулювання токсичних метаболітів нейтрофілів, секретовані нейтрофілами медіатори запалення у високих концентраціях швидко потрапляють у кровотік та пошкоджують незахищені ендотеліоцити. Причиною розвитку цитокінової реакції є дисбаланс цитокінових рецепторних сигналів у системі «епітеліальна та ендотеліальна клітини — ​лейкоцити» [22].
З огляду на сказане одним із методів захисту від цитокінової реакції може бути застосування мембранопротекторів на основі дифосфатидилхоліну, ефективність яких доведена при ушкодженнях легень різної етіології [2,4]. Наше дослідження показало можливість його застосування при політравмі на тлі остеосинтезу для зменшення проявів вторинної реакції на оперативне втручання. При цьому найбільша ефективність спостерігалась упродовж першої доби після травми.

Висновки

Встановлено, що множинна скелетна травма супроводжується максимальною активацією ІЛ‑8 на 72-й год після травми.
При проведенні остеосинтезу рівень ІЛ‑8 досягає максимальних значень раніше — ​до кінця першої доби і залишається у 1,5 раза вищим, ніж при політравмі без остеосинтезу, до 7-ї доби.
Застосування паралельно з остеосинтезом мембранопротекторів на основі дифосфатидилхоліну показало, що їх найбільша ефективність проявляється протягом перших 24 год після травми.
Перспективи подальших досліджень у цьому напрямі полягатимуть у морфологічному підтвердженні отриманих результатів та обґрунтуванні можливого використання мембранопротекторів у клінічній практиці.

Список литературы

1. Гуманенко Е.К. Политравма. Актуальные проблемы и новые технологии в лечении // Новые технологии в военно-полевой хирургии и хирургии повреждений мирного времени: Материалы международной конференции. — ​СПб., 2006. — ​С. 4-14.

2. Єльський В.М. Вплив іонолу, alpha-токоферолу та ліпіну на стан процесів пероксидації при синдромі тривалого розчавлювання / В.М. Єльський, Т.Л. Заведея, О.В. Богатирьова, С.В. Колеснікова // Фізіол. журн. — 2000. — ​Т.  46, № 6. — ​С. 22-27.

3. Новітні медичні технології діагностики та лікування постраждалих з множинними, поєднаними та поліструктурними пошкодженнями: Реферат на здобуття Державної премії України в галузі науки та техніки / [авт. кол. О.В. Борзих, С.О. Возіанов та ін.] — ​Луганськ, 2010.

4. Патоморфологическое экспериментальное обоснование применения препарата «Липин» для лечения острых абсцессов легких / В.В. Бойко, Д.В. Минухин, О.В. Наумова // Експерим. і клініч. медицина. — 2008. — № 2. — ​С. 77-80.

5. Рацпропозиція № 14/2729. Спосіб моделювання множинної скелетної травми у дрібних тварин / У.В. Кузь, В.С. Сулима, Л.М. Заяць, Т.М. Ковалишин, Івано-Франківський національний медичний університет. — ​Від 11.11.14.

6. Acute lung injury in patients with traumatic injuries: utility of a panel of biomarkers for diagnosis and pathogenesis / R.D. Fremont et al. // The Journal of Trauma. — 2010. — № 68(5). — ​P. 1121-1127.

7. Adh enhances Actinobacillus pleuropneumoniae pathogenicity by binding to OR5M11 and activating p38 which induces apoptosis of PAMs and IL‑8 release / L. Wang et al. // Scientific Reports. — 2016. — 6 p. — ​Режим доступу: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4820727//

8. Advances and future directions for management of trauma patients with musculoskeletal injuries / Z.J. Balogh et al. // Lancet. — 2012. — ​Vol. 380, № 9847. — ​P. 1109-1119.

9. Anti-chemokine autoantibody: chemokine immune complexes activate endothelial cells via IgG receptors / A. Krupa et al. // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. — 2009. — № 41(2). — ​P. 155-169.

10. Clinical associations of host genetic variations in the genes of cytokines in critically ill patients / O.B. Belopolskaya et al. // Clinical and Experimental Immunology. — 2015. — № 180(3). — ​P. 531-541.

11. Disease-specific dynamic biomarkers selected by integrating inflammatory mediators with clinical informatics in ARDS patients with severe pneumonia / C. Chen et al. // Cell Biology and Toxicology. — 2016. — № 32. — ​P. 169-184.

12. Differences in degree, differences in kind: characterizing lung injury in trauma / B.M. Howard et al. // J. Trauma Acute Care Surg. — 2015. — № 78(4). — ​P. 735-741.

13. Evaluation of the inflammatory response in a two-hit acute lung injury model using [18F] FDG microPET / G.J. Zhou et al. // Exp. Ther. Med. — 2013. — № 6(4). — ​P. 894-898.

14. Forthofer R.N. Biostatistics: A Guide to Design, Analysis, and Discovery / R.N. Forthofer, E.S. Lee, M. Hernandez. — ​Amsterdam, etc.: Elsevier Academic Press, 2007. — 502 p.

15. Influenza induces IL‑8 and GM–CSF secretion by human alveolar epithelial cells through HGF/c-Met and TGF-α/EGFR signaling / Ito Y. et al. // American Journal of Physiology — ​Lung Cellular and Molecular Physiology. — 2015. — № 308(11). — ​P. 1178-1188.

16. Intramedullary nailing of femoral shaft fractures in polytraumatized patients. a longitudinal, prospective and observational study of the procedure-related impact on cardiopulmonary and inflammatory responses / E.E. Husebye et al. // Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine. — 2012. — № 20. — ​Режим доступу: http://sjtrem.biomedcentral.com/articles/10.1186/1757-7241-20-2.

17. Nicola R. Early total care versus damage control: current concepts in the orthopedic care of polytrauma patients / R. Nicola // ISRN Orthopedics. — 2013. — ​Vol. 2013. — ​Article ID329452. — 9 p. — ​Режим доступу: http://www.hindawi.com/journals/isrn/2013/329452/.

18. Pathogenetic and predictive value of biomarkers in patients with ALI and lower severity of illness: results from two clinical trials / A. Agrawal, H. Zhuo, S. Brady et al. // American Journal of Physiology — ​Lung Cellular and Molecular Physiology. — 2012. — № 303(8). — ​P. 634-639.

19. Pfeifer R. Patterns of mortality and causes of death in polytrauma patients — ​has anything changed? / R. Pfeifer, I.S. Tarkin, B. Rocos, H. — ​C. Pape. // Injury. — 2009. — № 40(9). — ​P. 907-911.

20. Prediction of outcome in patients with acute respiratory distress syndrome by bronchoalveolar lavage inflammatory mediators / W. — ​C., Lin et al. // Experimental Biology and Medicine. — 2010. — № 235(1). — ​P. 57-65.

21. Prognostic and pathogenetic value of combining clinical and biochemical indices in patients with acute lung injury / L.B. Ware et al. // Chest. — 2010. — № 137(2). — ​P. 288-296.

22. Reconciling the IPC and two-hit models: dissecting the underlying cellular and molecular mechanisms of two seemingly opposing frameworks / C.F.M. Morrisetall // Journal of Immunology Research. — 2015. — ​Vol. 2015. — ​Article ID697193. — 11 pages. — ​Режим доступу: http://www.hindawi.com/journals/jir/2015/697193/.

23. Shahriary C.M. Respiratory epithelial cell lines exposed to anoxia produced inflammatory mediators / C.M. Shahriary, T.W. Chin, E. Nussbaum // Anatomy & Cell Biology. — 2012. — № 45(4). — ​P. 221-228.

24. Sodium butyrate protects against severe burn-induced remote acute lung injury in rats / Liang X., Wang R.-S., Wang F. et al. // PLoS ONE. — 2013. — № 8(7). — ​Режим доступу: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0068786.

25. Systemic inflammatory effects of traumatic brain injury, femur fracture, and shock: an experimental murine polytrauma model / C. Probst et al. // Mediators of Inflammation. — 2012. — ​Vol. 2012. — ​Article ID136020. — 7 p. — ​Режим доступу. http://www.hindawi.com/journals/mi/2012/136020/.

26. Takeuchi O. Pattern recognition receptors and inflammation / O. Takeuchi, S. Akira // Cell. — 2010. — № 140(6). — ​P. 805-820.

27. The association between BMI and plasma cytokine levels in patients with acute lung injury / R.D. Stapleton et al. // Chest. — 2010. — № 138(3). — ​P. 568-577.

28. Tsukamoto T. Current theories on the pathophysiology of multiple organ failure after trauma / T. Tsukamoto, R.S. Chanthaphavong, H. — ​C. Pape // Injury. — 2010. — № 41. — ​P. 21-26.

29. Williams A.E. The mercurial nature of neutrophils: still an enigma in ARDS? / A.E. Williams, R.C. Chambers // American Journal of Physiology — ​Lung Cellular and Molecular Physiology. — 2014. — № 306(3). — ​P. 217-230.


Вернуться к номеру