Статья опубликована на с. 32-41
/32.jpg)
Дефицит и недостаточность витамина D являются глобальной проблемой человечества. В среднем 40 % детей и взрослых имеют уровень витамина D ниже 20 нг/мл, а 60 % — ниже 30 нг/мл. Последствия этой пандемии для здоровья человечества являются катастрофическими. Установлено, что 25 % средств, расходуемых на здравоохранение, можно сэкономить на тех заболеваниях, развитие которых связано с дефицитом и недостаточностью витамина D [1].
На сегодня доказано, что большинство клеток и тканей организма человека содержат рецепторы к витамину D, а также синтезируют свою собственную 25(ОН)D-α-гидроксилазу и таким образом могут локально трансформировать 25(ОН)D в его активную гормональную форму — 1,25(ОН)2D. Более 2000 генов к рецептору витамина D отвечают за внескелетное влияние витамина D в организме человека. Этим можно объяснить связь между улучшением статуса витамина D и снижением риска развития некоторых видов рака, аутоиммунных заболеваний, в частности рассеянного склероза и сахарного диабета 1-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, когнитивных дисфункций, включая болезнь Альцгеймера, инфекционных заболеваний и туберкулеза [1–4].
1,25(ОН)2D является мощным гормоном, регулирующим кальциевый гомеостаз, а его избыток способствует развитию гиперкальциемии и серьезных осложнений для организма человека. Для предотвращения увеличения уровня 1,25(ОН)2D в сыворотке крови активируется 25-гидроксивитамин D‑24-гидроксилаза, которая, в свою очередь, отвечает за гидроксилирование и окисление 1,25(ОН)2D, что ведет к образованию биологически неактивной водорастворимой кальцитриеновой кислоты.
Витамин D может поступать в организм человека тремя путями: синтезироваться в коже под воздействием солнечных лучей; с продуктами питания (в основном жирные сорта морской рыбы, в меньшей степени яйца, фортифицированные продукты) и с фармакологическими препаратами [5].
Наиболее важными формами витамина D, которые могут влиять на уровень 25(ОН)D в сыворотке крови, являются холекальциферол (витамин D3 животного происхождения) и эргокальциферол (витамин D2 растительного происхождения). Эргокальциферол получают путем ультрафиолетового облучения липидного экстракта дрожжей. Несмотря на то, что две химические структуры относятся к основным источникам витамина D, они имеют различную химическую активность [6]. При изучении влияния обеих форм витамина D на динамику уровня 25(ОН)D в сыворотке крови в зависимости от пути введения препарата (внутримышечно, перорально) и кратности его назначения (постоянный или интермиттирующий прием) большинство исследователей считают, что витамин D3 является более эффективным, чем витамин D2 [7–9]. Эргокальциферол не является присущей для человеческого организма химической формой витамина D, он может быть слабым агонистом, обычно продукты его распада не регистрируются в организме человека [10–12].
Влияние возраста и сезонности на уровень 25(ОH)D в сыворотке крови
Проведенные эпидемиологические исследования в Украине выявили влияние возраста на показатели уровня витамина D [2, 13, 14]. Было установлено, что достоверно более высокий уровень 25(ОН)D в сыворотке крови (41,16 ± 2,53 нмоль/л) зарегистрирован у молодых людей. Достоверно более низкий процент дефицита витамина D выявлен у молодых лиц по сравнению с другими возрастными группами (рис. 1). Наиболее часто дефицит витамина D регистрировался у лиц в возрасте старше 75 лет.
Увеличение частоты дефицита витамина D с возрастом обусловлено:
— уменьшением потребления витамина D (обычно как результат общего дефицита потребления нутриентов вследствие плохого аппетита, сопутствующих заболеваний, социальных и экономических факторов);
— снижением уровня инсоляции (вследствие уменьшения общей мобильности);
— низкой способностью кожи к синтезу витамина D под воздействием солнечных лучей;
— уменьшением способности почек конвертировать витамин D в активную форму — 1,25-дигидроксивитамин D.
Необходимо отметить, что основной причиной уменьшения синтеза витамина D в коже с возрастом является снижение уровня 7-дегидрохолестерина [15]. В среднем 70-летний человек имеет в четыре раза ниже уровень 7-дегидрохолестерина в коже по сравнению с лицами молодого возраста [16].
Возрастное снижение функции почек приводит к уменьшению количества активных нефронов и повышению уровня фосфата. Оба фактора непосредственно снижают активность альфа-гидроксилазы и ограничивают ее синтез [17].
Кроме того, в эпидемиологическом исследовании изучалось влияние сезонного фактора на уровень 25(ОН)D в сыворотке крови обследованных лиц [14, 18]. Анализ полученных результатов выявил достоверно более высокие показатели уровня 25(ОН)D в сыворотке крови лиц в летнее время года (40,11 ± 0,99 нмоль/л), а именно в августе (р < 0,00001). Самые низкие показатели у жителей Украины регистрировались зимой — 30,47 ± 1,20 нмоль/л. Весной и осенью средний уровень 25(ОН)D в сыворотке крови составил 31,04 ± 1,28 нмоль/л и 23,97 ± 1,12 нмоль/л соответственно (рис. 2).
Выявлено, что самый низкий уровень 25(ОН)D в сыворотке крови регистрировался в феврале и составлял у людей старческого возраста 12,36 ± 1,23 нмоль/л, у лиц пожилого возраста — 22,34 ± 2,06 нмоль/л, у обследованных молодого и зрелого возраста — 18,53 ± 5,86 нмоль/л и 18,97 ± 3,84 нмоль/л соответственно (рис. 3).
Рекомендации по коррекции дефицита витамина D
Несмотря на большое количество публикаций, в которых доказано положительное внескелетное влияние витамина D, в настоящее время еще не достигнуто единство мнений экспертов относительно дозы витамина D и продолжительности его назначения [19–22]. Все это обусловлено тем, что до сих пор нет достаточного количества рандомизированных контролируемых исследований и единых руководящих документов.
В 2011 году вышли рекомендации Международного института медицины и Комитета эндокринологов по созданию рекомендаций для клинической практики [23]. Согласно им дефицит витамина D у детей и взрослых — это клинический синдром, обусловленный низким уровнем 25(OH)D в сыворотке крови (ниже 20 нг/мл или 50 нмоль/л). Уровень 25(OH)D в сыворотке крови от 20 до 30 нг/мл (то есть от 50,1 до 74,9 нмоль/л) следует рассматривать как недостаточность витамина D. Достаточным уровнем витамина D считается показатель 25(ОН)D в сыворотке крови выше 30 нг/мл (больше 75 нмоль/л).
Этим документом была завершена дискуссия о целевом уровне 25(ОН)D в сыворотке крови, и были предоставлены рекомендации относительно доз витамина D для предотвращения дефицита витамина D в зависимости от возраста обследованных. Дозы для лиц в возрасте от 19 до 70 лет составили от 600 МЕ (для ежедневного употребления) до 2000 МЕ (для достижения стабильного уровня 25 (OH) D в сыворотке крови, то есть 30 нг/мл и выше).
В 2013 году вышли практические рекомендации по терапии дефицита витамина D для стран Центральной и Восточной Европы [24]. Согласно указанному нормативному документу, были выделены уровни 25(ОН)D в сыворотке крови соответственно дефициту, недостаточности и оптимальному уровню витамина D, а также были указаны пути интервенции при каждом из состояний. Для взрослых терапевтической дозой витамина D является 7000–10 000 МЕ/сутки или 50 000 МЕ один раз в неделю, а профилактической — 800–2000 МЕ/сутки. Было указано, что максимально высокие дозы назначают для пациентов с ожирением. Согласно методическим рекомендациям, контроль уровня 25(ОН)D в сыворотке крови следует проводить не ранее чем через 3–4 месяца после начала терапии с последующим мониторингом 1 раз в полгода.
В 2013 году также вышли обновленные рекомендации Европейской ассоциации по клиническим и экономическим последствиям остеопороза и остеоартроза [25]. Согласно указанному документу, женщинам в постменопаузальном периоде, страдающим системным остеопорозом, необходимо назначать витамин D в дозе 800–1000 МЕ/сут, если уровень 25(ОН)D в сыворотке крови ниже 50 нмоль/л. Также в руководстве указано, что остеотропную терапию необходимо проводить при уровне 25(ОН)D в сыворотке крови пациента 50 нмоль/л и выше. Как и в предыдущих рекомендациях, оптимальным уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови считается 75–125 нмоль/л.
Эффективность назначения высоких доз витамина D
Проведенное рандомизированное двойное контролируемое в параллельных группах исследование эффективности терапии высокими дозами витамина D (Marie-Louise Schleck et al.), в котором холекальциферол назначали сначала в дозе насыщения в течение трех месяцев (50 000, 100 000 и 200 000 МЕ 1 раз в месяц) с переводом на поддерживающую дозу (25 000, 50 000 и 100 000 МЕ соответственно 1 раз в месяц) в течение следующих двух месяцев (общая доза составила 100 000, 200 000 и 400 000 МЕ) привели к достоверному и быстрому увеличению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови [26]. В исследовании наблюдалось дозозависимое повышение уровня 25(ОН)D в сыворотке крови. Наилучшие результаты наблюдались в третьей группе, которая получила общую дозу 400 000 МЕ витамина D (64 % лиц достигли целевого уровня 25(ОН)D в сыворотке крови). Никаких побочных явлений не было выявлено.
В другом исследовании с применением витамина D3 в дозе 50 000 МЕ было показано, что назначение препарата пациенткам один раз в неделю в течение 4 недель с переводом их на дозу 50 000 МЕ 1 раз в месяц в течение года привело к повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови с 11 до 31 нг/мл через 3 месяца, до 30 нг/мл — через 6 месяцев и до 31 нг/мл — через 12 месяцев терапии [27].
При проведении клинических исследований с применением препарата витамина D в дозе 50 000 МЕ/сутки в течение десяти дней у 32 пациентов пожилого и старческого возраста не выявили ни одного случая гипервитаминоза D и отметили медленное повышение уровня 25(ОН)D в сыворотке крови в среднем на 5 нг/мл через три месяца после его употребления. Ни у одного пациента не наблюдалось повышения уровня 25(ОН)D в сыворотке крови более 11 нг/мл через три месяца терапии [28].
Е. Barengolts et al. провели исследования по изучению эффективности применения 50 000 МЕ витамина D2 у 172 мужчин с предиабетом и дефицитом витамина D (87 пациентов получали витамин D, 86 — составили контрольную группу). Пациенты основной группы достигли оптимального уровня витамина D уже с третьего месяца терапии (рис. 4) [29].
/35.jpg)
При исследовании показателей в динамике было отмечено, что в группе, получавшей витамин D, у 6 обследованных (31,6 %) показатели глюкозотолерантного теста достигли нормы, а в контрольной группе аналогичные изменения выявлены только у одного пациента (8,3 %) (Р = 0,13). Уровень снизился на –0,01 ± 0,18 % в группе, получавшей витамин D, увеличился на 0,01 ± 0,21 % в группе плацебо (Р = 0,66). Наблюдалась положительная динамика в синтезе инсулина в группе, получавшей витамин D (инсулиногенный индекс 30 вырос на 4,1 (4,8), а в контрольной группе уменьшился на 0,12 (1,12) (Р = 0,06), С-пептидный индекс 30 увеличился на +76,3 (67,8), в контрольной группе уменьшился на 5,4 (16,4) (Р = 0,016)). Полученные результаты позволили авторам статьи предположить, что на ранних этапах предиабета витамин D способствует улучшению секреции инсулина [29].
Q. Zhang et al. провели исследование по изучению эффективности использования высоких доз витамина D (50 000 МЕ 1 раз в месяц или 1 раз в две недели) у женщин с гестационным сахарным диабетом. Были включены 133 пациентки с указанным диагнозом в период гестации 24–28 недель. Первая группа (n = 20) получала плацебо, вторая (n = 38) — 200 МЕ витамина D ежедневно, третья (n = 38) — препарат витамина D в дозе 50 000 МЕ 1 раз в месяц, четвертая (n = 37) — 50 000 МЕ витамина D каждые две недели. Указанную схему пациентки использовали до завершения беременности [30].
Проведенные исследования установили, что по сравнению с контрольной группой употребление витамина D в дозе 50 000 МЕ один или два раза в месяц приводило к достоверному снижению уровня инсулина (9,21 по сравнению с 5,01 и 4,2 МЕ/мл соответственно) и индекса инсулинорезистентности (НOMA-IR) (2,87 по сравнению с 1,52 и 1,18 соответственно) (рис. 5). Также указанная терапия приводила к достоверному снижению уровня холестерина (на 0,07 в сравнении с 0,02 и 0,27 ммоль/л, P < 0,01), однако не отмечено положительного влияния на уровень триглицеридов (P > 0,05) (рис. 5). Также не выявлено положительного влияния витамина D на уровень высокочувствительного С-реактивного белка. Общая антиоксидантная способность и общий уровень глутатиона были значительно выше в группе, получавшей высокие дозы витамина D (P < 0,01) [30].
/35_2.jpg)
В исследовании R.S. Boxer et al. (2013) изучали влияние витамина D в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 6 месяцев на показатели физической активности у пациентов с сердечной недостаточностью. Исследователи установили, что по завершении терапии отмечался прирост уровня 25(ОН)D на 42,3 ± 16,4 нг/мл в основной группе и на 0,2 ± 6,6 нг/мл в группе плацебо (Р < 0,001). Уровень паратгормона снизился на 23,1 ± 40,0 пг/мл в основной группе и на 3,1 ± 38,1 пг/мл в группе плацебо (Р < 0,014). Авторы не обнаружили положительного влияния терапии витамином D на показатели максимального VO2, продолжительность выполнения 6-метрового теста и теста «встать и пойти» [31].
В 2016 году опубликованы результаты исследования VINDICATE по изучению эффективности и безопасности высоких доз витамина D в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью и дефицитом витамина D. В исследование было включено 229 пациентов (179 мужчин) с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка на фоне дефицита витамина D (холекальциферол < 50 нмоль/л или < 20 нг/мл). Участники исследования в течение одного года пронимали витамин D (4000 МЕ (100 мкг) ежедневно) или плацебо. Исследователи сделали вывод, что лечение большими дозами было безопасным, не приводило к достоверным изменениям 6-минутного теста, но имело положительное влияние на структуру и функцию левого желудочка (достоверное увеличение фракции выброса при приеме высоких доз витамина D) у больных с хронической сердечной недостаточностью и дефицитом витамина D [32].
В исследовании L.J. Peppone et al. было установлено, что у женщин с раком молочной железы отмечается достоверно более низкий уровень 25(ОН)D в сыворотке крови при III стадии заболевания и у женщин, перенесших лучевую терапию. Пациентки с дефицитом витамина D имели достоверно более низкие показатели минеральной плотности костной ткани на уровне поясничного отдела позвоночника в сравнении с обследованными лицами с оптимальным уровнем витамина D. Препарат витамина D назначали в дозе 1000 МЕ/сутки тем пациентам, у которых уровень 25(ОН)D находился в пределах 25–31 нг/мл, больные с уровнем 25(ОН)D в пределах 15–24 нг/мл принимали 50 000 МЕ 1 раз в неделю, больным, ниже 15 нг/мл — 100 000 МЕ 1 раз в неделю.
Через 8–16 недель дифференцированной терапии препаратами витамина D было установлено, что терапия витамином D в дозе 1000 МЕ была малоэффективной: разница 25(ОН)D составила 9,4 нг/мл по сравнению с группой, которая не принимала витамин D (Р = 0,15), при терапии высокими дозами витамина D разница составила 24,3 нг/мл по сравнению с группой, которая не принимала витамина D (Р < 0,01) [33].
В другом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании изучалось влияние высоких доз витамина D на интенсивность мышечно-скелетного синдрома, вызванного приемом анастрозола у пациенток с ранней стадией рака молочной железы [34]. Было использовано две формы назначения высоких доз витамина D в зависимости от выраженности дефицита витамина D. Больные группы А, имевшие исходный уровень 25(ОН)D в сыворотке крови в пределах 20–29 нг/мл, принимали витамин D в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 8 недель, затем 1 раз в месяц в течение 4 месяцев. Больные группы В, имевшие исходный уровень 25(ОН)D в сыворотке крови в пределах 10–19 нг/мл, принимали витамин D в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 16 недель, затем 1 раз в месяц в течение двух месяцев. Указанные схемы лечения были эффективными по сравнению с группой плацебо: достоверно снижалась выраженность мышечно-скелетного синдрома, а также терапия предупреждала снижение минеральной плотности костной ткани на уровне бедренной кости.
R. Przybelski et al. опубликовали данные о результатах использования высоких доз витамина D для коррекции дефицита витамина D у жителей домов для престарелых. Назначали 50 000 МЕ витамина D три раза в неделю в течение 4 недель 25 пациентам с уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови ниже 25 нг/мл. Контрольную группу составили 38 пациентов, которые находились на обычной терапии. На фоне терапии высокими дозами витамина D наблюдалось достоверное повышение уровня 25(ОН)D с 17,3 до 63,8 нг/мл. Уровень паратгормона достоверно снизился на фоне терапии (Р = 0,06). Авторы не зарегистрировали ни одного случая гиперкальциемии или других побочных эффектов [35].
В плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании Moini et al. было отмечено положительное влияние терапии витамином D в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю на пациенток с первичной дисменореей и дефицитом витамина D. Назначенная терапия в течение 8 недель приводила к достоверному повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови и снижению болевого синдрома (Р < 0,001). Положительная динамика сохранялась через месяц после завершения лечения (Р < 0,001). Таким образом, авторы статьи отметили, что терапия витамином D в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 8 недель у пациентов с первичной дисменореей и дефицитом витамина D может уменьшать выраженность болевого синдрома [36].
D. Wagner et al. (2013) установили, что терапия высокими дозами витамина D является безопасной при коррекции дефицита витамина D у пациентов с первичным гиперпаратиреозом. Назначение витамина D в дозе 50 000 МЕ 1 раз в неделю в течение 5 месяцев приводило к достоверному повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови с 14,65 ± 6,57 нг/мл до 42,17 ± 12,98 нг/мл (Р < 0,0001) и не влияло на уровень общего кальция (10,80 ± 0,43 мг/дл против 10,72 ± 0,67 мг/дл, Р = 0,47) [37].
Токсическое действие витамина D или гипервитаминоз D
Токсическое действие витамина D возникает очень редко, однако может диагностироваться при неправильном применении препаратов витамина D в больших дозах. Гипервитаминоз D вызывает гиперкальциемию и осложнения, связанные с последней. Профессор M.F. Holick утверждает, что уровень 25(ОН)D в сыворотке крови до 100 нг/мл является безопасным для большинства детей и взрослых, за исключением тех, кто имеет повышенную чувствительность к витамину D, включая детей и взрослых с синдромом Вильямса, гранулематозом и некоторыми лимфомами [1].
Ассоциация эндокринологов утверждает, что случаи токсического воздействия витамина D являются довольно редким явлением, нужно достичь уровня минимум 150 нг/мл для того, чтобы появились первые признаки токсического воздействия витамина D. Диагноз гипервитаминоза D устанавливается при уровне 25(ОН)D200 нг/мл и выше [23, 24]. Первыми проявлениями повышенной активности витамина D является гиперкальциурия, что обусловлено угнетением секреции паратгормона. Гиперкальциемия может наблюдаться только при том условии, когда будет нарушена экскреция почками кальция, который попадает в кровоток из костной ткани и кишечника. Токсический уровень 25(ОН)D в сыворотке крови способствует повышенной абсорбции кальция и фосфора в кишечнике, что ведет к образованию их соединений и откладыванию их в почках (нефрокальциноз) и атеросклеротических бляшках (кальцификация сосудов). Гиперкальциемия ведет к вазоконстрикции и развитию гипертонии, а также может вызвать неспецифические симптомы, такие как запоры, спутанность сознания, полиурию, полидипсию, нарушения сердечного ритма.
J.J. Cannell, B.W. Hollis (2008) в своей статье отмечают, что для того, чтобы возникла гиперкальциемия, пациенту необходимо принимать витамин D в дозе, превышающей 10 000 МЕ в сутки, в течение многих месяцев или даже лет. В большинстве случаев пациенты, у которых диагностировали токсический уровень витамина D, полностью выздоровели после прекращения приема препаратов витамина D, фортифицированных продуктов и при исключении солнечной инсоляции [38].
Согласно анализу литературы, гипервитаминоз D у пациентов возникал при ошибках в производстве, неправильной маркировке препарата, ошибках в дозировке, нарушении режима приема препарата, использовании эргокальциферола для коррекции дефицита витамина D [38].
Анализируя результаты многочисленных исследований, можно утверждать, что витамин D является одним из наименее токсичных жирорастворимых витаминов, даже менее токсичным по сравнению с витамином А. Так, A. Dudenkov (Mayo Clinic) провел 20 000 исследований по определению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови с 2002 по 2011 год. Автор отметил, что, несмотря на то, что за указанный период возросло количество лиц с уровнем 25(ОН)D выше 50 нг/мл почти в 20 раз, был обнаружен только один пациент с гиперкальциемией, у которого уровень 25(ОН)D был выше 364 нг/мл [39].
В исследовании S.M. Pietras, в котором здоровые лица получали 50 000 МЕ витамина D2 один раз в две недели (эквивалент — 3300 МЕ в сутки) в течение 6 лет, уровень 25(ОН)D в сыворотке крови находился в пределах 40–60 нг/мл без каких-либо токсических проявлений [40]. Аналогичные данные отмечены в исследовании J.P. Ekwaru, в котором взрослые получали до 20 000 МЕ/с витамина D3, а его уровень в крови максимально повысился до 60 нг/мл [41].
Абсолютные и относительные противопоказания к приему препаратов витамина D
Одними из абсолютных противопоказаний к приему витамина D являются токсическое состояние, обусловленное гипервитаминозом D, и аллергия к витамину D. Однако на сегодня не зарегистрировано ни одного случая острой аллергии к препаратам витамина D [39].
Хотя печень является первым этапом метаболизма витамина D, заболевания данного органа не являются противопоказанием к лечению дефицита витамина D. Печень сохраняет возможность гидроксилирования витамина D даже при тяжелых прогрессирующих формах заболевания [42]. Последние исследования, проведенные у пациентов с прогрессирующими нехолестатическими заболеваниями печени, доказали необходимость терапии дефицита витамина D при уровне 25(ОН)D ниже 10 нг/мл, что, в свою очередь, предотвращает развитие коагулопатии, гипербилирубинемии, анемии и тромбоцитопении [43].
Синдром гиперчувствительности к витамину D часто определяют неправильно, называя токсичностью витамина D. Синдром гиперчувствительности к витамину D возникает при неконтролируемом производстве в почках 1,25(ОН)2D, что приводит к развитию гиперкальциемии. Этот синдром диагностируется при исследовании уровня кальция (повышенный уровень), 25(ОН)D (норма или низкий уровень), 1,25(ОН)2D (повышенный уровень). Синдром гиперчувствительности к витамину D регистрируют при некоторых гранулематозах (туберкулез, саркоидоз), некоторых видах рака (неходжкинская лимфома, рак легких), синдроме Вильямса [44].
Таким образом, гиперкальциемия является относительным противопоказанием к назначению препаратов витамина D. Практические врачи должны внимательно обследовать пациента с гиперкальциемией и установить причину последней. Если причина гиперкальциемии является установленной, тогда врач решает вопрос о необходимости коррекции дефицита витамина D при условии мягкой гиперкальциемии (2,5–3,0 ммоль/л). Проведение терапии у такого пациента требует тщательного подхода с частым мониторингом уровня кальция в сыворотке крови и моче, 25(ОН)D и 1,25(OH)2D.
В настоящее время в связи с широкой распространенностью дефицита витамина D все большее применение находят болюсные схемы с назначением дозы 50 000 МЕ в различных режимах. В литературных источниках подтверждена целесообразность их использования у различных категорий пациентов: с метаболическим синдромом, сердечной недостаточностью, у пациентов на гемодиализе и др., однако исследования относительно их назначения у больных с остеопорозом и его осложнениями ограниченны. В настоящее время для лечения и профилактики дефицита и недостаточности витамина D зарегистрирован новый препарат холекальциферола — девит 50 000 МЕ.
В отделе клинической физиологии и патологии опорно-двигательного аппарата ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины» проведено экспериментальное исследование, целью которого было оценить эффективность препарата девит у самок крыс старческого возраста [45] на фоне экспериментального остеопороза и его осложнений — сопутствующих остеопоротических переломов (перелом бедренной или большеберцовой костей). Данное 2-месячное сравнительное исследование в параллельных группах выполнено на 60 самках крыс линии Вистар (возраст животных в начале эксперимента — 20 мес.), содержавшихся в условиях вивария при естественном освещении на кальций-обогащенной диете при свободном доступе к пище (стандартный гранулированный комбикорм-концентрат) и воде.
Для решения цели исследования были определены следующие задачи:
— изучить биохимические показатели уровня витамина D в сыворотке крови у крыс старческого возраста на фоне экспериментального остеопороза, сопутствующих остеопоротических переломов (перелом бедренной или большеберцовой костей) в зависимости от приема препарата девит;
— оценить показатели минеральной плотности костной ткани (МПКТ) различных регионов скелета у крыс старческого возраста на фоне экспериментального остеопороза и сопутствующих остеопоротических переломов (перелом бедренной или большеберцовой костей) на фоне приема препарата девит;
— проанализировать показатели гистоморфометрического исследования у крыс старческого возраста на фоне экспериментального остеопороза и сопутствующих остеопоротических переломов (перелом бедренной или большеберцовой костей) на фоне приема препарата девит.
Животные были разделены на 6 групп:
1. Самки крысы старческого возраста с экспериментальным остеопорозом, содержащиеся на кальций-обогащенной диете (OП).
2. Самки крысы старческого возраста с экспериментальным остеопорозом и сопутствующими остеопоротическими переломами (перелом бедренной кости), содержащиеся на кальций-обогащенной диете (OП + ПБК).
3. Самки крысы старческого возраста с экспериментальным остеопорозом и сопутствующими остеопоротическими переломами (перелом большеберцовой кости), содержащиеся на кальций-обогащенной диете (OП + ПБбК).
4. Самки крысы старческого возраста с экспериментальным остеопорозом, содержащиеся на кальций-обогащенной диете, получающие дополнительно препарат девит (OП + девит).
5. Самки крысы старческого возраста с экспериментальным остеопорозом и сопутствующими остеопоротическими переломами (перелом бедренной кости), содержащиеся на кальций-обогащенной диете, получающие дополнительно препарат девит (OП + ПБК + девит).
6. Самки крысы старческого возраста с экспериментальным остеопорозом и сопутствующими остеопоротическими переломами (перелом большеберцовой кости), содержащиеся на кальций-обогащенной диете, получающие дополнительно препарат девит (OП + ПБбК + девит).
Использовали следующие методы исследования: антропометрические методы (измерение роста и веса животного), биохимическое исследования сыворотки крови (определение содержания витамина D), двухэнергетическую рентгеновскую денситометрию, гистоморфометрическое исследование бедренной и большеберцовой костей.
Определение уровня витамина D в сыворотке крови проводили в лаборатории электрохемилюминисцентным методом на аппарате Elecsys тест-системами Сobas. При использовании данной методики коэффициент вариабельности внутри системы составляет менее 3 %, между системами — менее 10 %.
Прижизненное определение показателей МПКТ производили на двухфотонном рентгеновском денситометре Prodigy (GE Mediсal systems, model 8743, США, 2005; программа Experimental animals). Данная программа позволяет измерять у мелких животных МПКТ как всего скелета в целом, так и отдельных его регионов. Исследование проводили с фиксацией животного на специальном устройстве под эфирным наркозом.
Изучали показатели МПКТ позвоночника и всего скелета. Погрешность измерения данного прибора составляет ± 0,01 г/см2. Показатели МПКТ во всех группах оценивали в начале эксперимента и через 60 суток. Динамику показателя МПКТ анализировали в абсолютных единицах (г/см2) и процентах.
Расчет дозы исследуемого препарата проводился согласно инструкции с пересчетом на грамм массы тела животного. Препарат девит вводили эндогастрально специальным зондом 1 раз в неделю. Исследование проводили в соответствии с правилами Европейской конвенции о гуманном отношении к животным.
Статистический анализ выполняли с использованием пакетов программы Statistiсa 6.0 Copyright© StatSoft, Inc. 1984–2001, серия № 31415926535897. Использовали следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков проводилась с применением критерия Шапиро-Уилка; сравнение средних показателей — с использованием теста Wilcoxon Matched Pairs для сопряженных данных.
При анализе полученных результатов нами установлено достоверное увеличение уровня витамина D в сыворотке крови через 2 мес. терапии у животных всех групп, которые дополнительно на фоне кальций-обогащенной диеты принимали препарат девит (табл. 1).
Кроме того, установлена достоверная тенденция к увеличению большинства показателей МПКТ скелета (верхние и нижние конечности, аксиальный скелет). Достоверная динамика показателей отмечена нами на уровне позвоночника в группе крыс с сопутствующим остеопорозом и переломом бедренной кости, получавшей дополнительно препарат девит, в отличие от животных без дополнительной терапии препаратами витамина D (рис. 6).
Таким образом, данное экспериментальное исследование выявило положительное влияние препарата девит на показатели уровня витамина D в сыворотке крови и параметры минеральной плотности костной ткани у крыс старческого возраста с экспериментальным остеопорозом и его осложнениями.
Проведенный нами анализ литературы, результатов собственных исследований свидетельствует о глобальном распространении дефицита и недостаточности витамина D. Коррекция уровня 25(ОН)D приводит к снижению риска развития некоторых видов рака, аутоиммунных заболеваний, в частности рассеянного склероза и сахарного диабета 1-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, когнитивных дисфункций, включая болезнь Альцгеймера, инфекционных заболеваний, туберкулеза, некоторых заболеваний костно-мышечной системы (остеопороз, остеомаляция и др.). Назначение высоких доз витамина D является безопасным и эффективным видом лечения, приводит к улучшению течения некоторых хронических заболеваний, снижению выраженности болевого синдрома, улучшению качества жизни.
Список литературы
1. Holick M.F. Vitamin D update 2015: what we need to know about its health benefits and potential for toxicity? // Standardy Medyczne (pediatria). — 2015. — № 5, T. 12. — P. 759-763.
2. Дефицит и недостаточность витамина D: эпидемиология, диагностика, профилактика и лечение: Монография / В.В. Поворознюк, П. Плудовски, Н.И. Балацкая и др. — Донецьк, 2015. — 262 с.
3. Vitamin D status and disease activity in patients with rheumatoid arthritis / V. Povoroznyuk, O. Synenky, N. Balatska, P. Pludowski // Postępów Nauk Medycznych. — 2016. — Vol. 10. — Р. 704-707.
4. Поворознюк В.В. Вияние уровня 25-гидрокси-витамина D в сыворотке крови на активность заболевания у пациентов с ревматоидным артритом / В.В. Поворознюк, О.В. Синенький // Журнал Гродненского медицинского университета. — 2016. — № 2. — С. 98-101.
5. Vitamin D: do we get enough? A discussion between vitamin D experts in order to make a step towards the harmonisation of dietary reference intakes for vitamin D across Europe / E.M. Brouwer-Brolsma, H.A. Bischoff-Ferrari, R. Bouillon [et al.] // Osteoporos Int. — 2013. — Vol. 24. — Р. 1567-1577.
6. Houghton L.A. The case against ergocalciferol (vitamin D2) as a vitamin supplement / L.A. Houghton, R. Vieth // Am. J. Clin. Nutr. — 2006. — Vol. 84. — P. 694-697.
7. Leventis P. Clinical aspects of vitamin D in the management of rheumatoid arthritis / P. Leventis, S. Patel // Rheumatology. — 2008. — Vol. 47, № 11. — Р. 1617–1621.
8. Armas L.A. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in humans / L.A. Armas, B.W. Hollis, R.P. Heaney // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89, № 11. — Р. 5387-91.
9. Short and Long-Term Variations in Serum Calciotropic Hormones after a Single Very Large Dose of Ergocalciferol (Vitamin D2) or Cholecalciferol (Vitamin D3) in the Elderly / E. Romagnoli, M.L. Mascia, C. Cipriani [et al.] // J. Clin. Endocrin. Metab. — 2008. — Vol. 93, № 8. — Р. 3015-20.
10. Houghton L.A. The case against ergocalciferol (vitamin D2) as vitamin supplement / L.A. Houghton, R. Vieth // Am. J. Clin. Nutr. — 2006. — 84. — P. 694-697.
11. Evidence that vitamin D3 increases serum 25-hydroxyvitamin D more efficiently than does vitamin D2 / Trang H.M. Cole D.E., Rubin L.A. [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. — 1998. — 68. — P. 854-858.
12. Vitamin D2 is much less effective than vitamin D3 in Humans / L.A. Armas, B.W. Hollis, R.P. Heaney [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — 89. — P. 5387-5391.
13. Vitamin D deficiency and insufficiency among Ukrainian population / V.V. Povoroznyuk, N.I. Balatska, V.Y. Muts [et al.] // Standardy medyczne. Pediatria. — 2012. — № 5(9). — P. 584-589.
14. Vitamin D Deficiency in Ukraine: A Demographic and Seasonal Analysis / V.V. Povoroznyuk, N.I. Balatska, V.Y. Muts [et al.] // Gerontologija. — 2012. — № 4(13). — С. 191-198.
15. Adams J.S. Vitamin D: Synthesis, Metabolism, and Clinical Measurement / J.S. Adams, B.W. Hollis // Coe and Favus, eds., Disorders of Bone and Mineral Metabolism, Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. — 2002. — Р. 159.
16. Association of serum 25-Hydroxyvitamin D levels with markers for metabolic syndrome in the elderly: a repeated measure analysis / Y.K. Park, Y.-H. Lim, J.H. Kim [et al.] // J. Korean Med. Sci. — 2012. — Vol. 27(6). — P. 653-660.
17. Cannata-Andia J.B. Vitamin D deficiency: a neglected aspect of disturbed calcium metabolism in renal failure / J.B. Cannata-Andia, C.G. Alonso // Nephrol. Dial. Transplant. — 2002. — Vol. 17(11). — P. 1875-1878.
18. Povoroznyuk V. Vitamin D Deficiency in Elderly Ukrainian Population: Impact of Seasonal Factors / V. Povoroznyuk, V. Muts, N. Balatska // Ann. Gerontol. Geriatric. Res. — 21 Oct 2014. — 21. — 1(2). — 1009. — Режим доступу до інф.: http://www.jscimedcentral.com/Gerontology/gerontology‑1-1009.pdf
19. Heaney R.P. Why the IOM recommendations for vitamin D are deficient / R.P. Heaney, M.F. Holick // J. Bone. Miner. Res. — 2011. — Vol. 26. — Р. 455-457.
20. Bischoff-Ferrari H. [Электронный ресурс]: Comment on the IOM vitamin D and calcium recommendations / H. Bischoff-Ferrari, W.C. Willett — 2013. — Режим доступу: http://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/vitamin-d-fracture-prevention/
21. Recommended intakes of vitamin D to optimise health, associated circulating 25-hydroxyvitamin D concentrations, and dosing regimens to treat deficiency: workshop report and overview of current literature / M.G. Balvers, E.M. Brouwer-Brolsma, S. Endenburg [et al.]. // J. Nutr. Sci. — 2015. — Vol. 8. — Р. 23.
22. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality — A review of recent evidence / P. Pludowski, M.F. Holick, S. Pilz [et al.] // Autoimmun. Rev. — 2013. — Vol. 12, № 10. — P. 978-89.
23. Holick M.F. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an edrocrine society clinical practice / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96, № 7. — P. 191-193.
24. Practical guidelines for supplementation of vitamin D and treatment of deficits in Central Europe: recommended vitamin D Intakes in general population and groups being at risk of vitamin D deficiency / P. Pludowski, E. Karczmarewicz, M. Bayer [et al.] // Endokrynologia Pol. — 2013. — 64, № 4. — Р. 120-127.
25. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) / R. Rizzoli, S. Boonen, M.L. Brandi [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. — 2013. — Vol. 29, № 4. — Р. 305-13.
26. A Randomized, Double-Blind, Parallel Study to Evaluate the Dose-Response of Three Different Vitamin D Treatment Schemes on the 25-Hydroxyvitamin D Serum Concentration in Patients with Vitamin D Deficiency / M.L. Schleck, J.C. Souberbielle, B. Jandrain [et al.] // Nutrients. — 2015. — Vol. 7, № 7. — Р. 5413-5422.
27. Vitamin D repletion in patients with primary hyperparathyroidism and coexistent Vitamin D insufficiency / A. Gra, J. Lucas, A. Horne [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — 90. — P. 2122-2126.
28. Efficacy of an oral, 10-days course of high-dose calciferol in correcting vitamin D deficiency / F. Wu, T. Staykova, A. Horne [et al.] // N.Z. Med. J. — 2003. — 16. — P. 536.
29. Effect of high-dose vitamin D repletion on glycemic control in african american men with prediabetes and hypovitaminosis D // E. Barengolts, B. Manickam, Y. Eisenberg [et al.] // Endocr. Pract. — 2015. — 21(6). — P. 604-612.
30. Effect of various doses of vitamin D supplementation on pregnant women with gestational diabetes mellitus: A randomized controlled trial / Q. Zhang, Y. Cheng, M. He [et al.] // Experimental and therapeutic medicine. — 2016. — 12. — P. 1889-1895.
31. A Randomized Controlled Trial of High Dose Vitamin D3 in Patients with Heart Failure / R.S. Boxer, A.M. Kenny, B.J. Schmotzer [et al.] // JACC Heart Fail. — 2013. — 1(1). — P. 84-90.
32. Effects of vitamin D on Cardiac Function in patients with chronic HF. The VINDICATE Study / K.K. Witte, R. Byrom, J. Gierula [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2016. — 67. — P. 2593-603.
33. The effect of various vitamin D supplementation regimens in breast cancer patients / L.J. Peppone, A.J. Huston, M.E. Reld [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. — 2011. — 127(1). — P. 171-177.
34. Vitamin D and aromatase inhibitor-induced musculoskeletal symptoms (AIMSS): a phase II, double-blind, placebo-controlled, randomized trial / A.L. Rastelli, M.E. Taylor, F. Gao [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. — 2011. — 129(1). — P. 107-1016.
35. Rapid correction of low vitamin D status in nursing home residents / R. Przybelski, S. Agrawal, D. Krueger [et al.] // Osteoр. Int. — 2008. — 19(11). — P. 1621-1628.
36. The effect of vitamin D on primary dysmenorrhea with vitamin D deficiency: a randomized double-blind controlled clinical trial / A. Moini, T. Ebrahimi, N. Shirzad [et al.] // Gynecol. Endocrinol. — 2016. — 32(6). — P. 502-505.
37. Wagner D. Safety of vitamin D replacement in patients with primary hyperparathyroidism and concomitant vitamin D deficiency / D. Wagner, Y. Xia, R. Hou // Endocr. Pract. — 2013. — 19(3). — P. 420-425.
38. Cannell J.J., Hollis B.W. Use of vitamin D in clinical practice / J.J. Cannell, B.W. Hollis // Alternative Medicine. — 2008. — Vol. 13(1). — P. 6-20.
39. Dudenkov D.V. Changing incidence of serum 25-hydroxyvitamin D values above 50 ng/mL: A 10 year population-based study / D.V. Dudenkov, B.P. Yawn, S.S. Oberhelman // Mayo Clin. Proc. — 2015. — Vol. 90. — P. 577-586.
40. Vitamin D2 treatment for vitamin D deficiency and insufficiency for up to 6 years / S.M. Pietras, B.K. Obayan, M.H. Cai, M.F. Holick // Arch. Intern. Med. — 2009. — Vol. 169. — P. 1806-1808.
41. The importance of body weight for the dose response relationship of oral vitamin D supplementation and serum 25-hydroxyvitamin D in healthy volunteers / J.P. Ekwaru, J.D. Zwicker, M.F. Holick [et al.] // PloS One. — 2014. — Vol. 9. — Р. 111265.
42. Davies M., Berry J.L., Mee A.P. Bone disorders associated with gastrointestinal and hepatobiliary disease // Feldman D., Pike J.W., Glorieux F.H., eds. Vitamin D. San Diego. — CA: Elsevier, 2005. — P. 1293-1311.
43. Fisher L. Vitamin D and parathyroid hormone in outpatients with noncholestatic chronic liver disease / L. Fisher, A. Fisher // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 5. — P. 513-520.
44. Sharma O.P. Hypercalcemia in granulomatous disorders: clinical review / O.P. Sharma // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2000. — Vol. 6. — P. 442-447.
45. Поворознюк В.В., Дедух Н.В., Григорьева Н.В., Гопкалова И.В. Экспериментальный остеопороз. — К.: Експрес, 228 c.
/33.jpg)
/34.jpg)
/39_2.jpg)
/39.jpg)