Резюме
Актуальність. Ревматоїдний артрит (РА) належить до найбільш частих запальних хвороб суглобів, і численність таких пацієнтів всюди збільшується, завдаючи величезного медико-соціального й економічного збитку. Важлива роль у патогенезі РА відводиться порушенням функції вегетативної нервової системи (ВНС), стан якої тісно пов’язаний із реологічними властивостями сироватки крові (РВСК). Мета дослідження: оцінити співвідношення «вегетативного паспорта» хворих на РА і вегетативної дисфункції з РВСК при різних варіантах перебігу хвороби. Матеріали та методи. Обстежено 173 хворих на РА у віці від 18 до 79 років (в середньому 46 років), серед яких було 21 % чоловіків та 79 % жінок. Тривалість маніфестації захворювання становила 10 років, серопозитивний за ревматоїдним фактором і антицитруліновими антитілами варіант РА встановлено в 3/4 випадків, позасуглобову (системну) форму хвороби діагностовано в 37 % спостережень. З використанням комп’ютерного тензіометру «PAT2-Sinterface» (Німеччина) визначали поверхневі показники сироватки крові — в’язкість, пружність, натяг, релаксацію й модуль в’язкоеластичності. Результати. «Вегетативний паспорт» визначав інтегральні клініко-лабораторні та інструментальні ознаки РА, при цьому тяжкість вегетативної дисфункції прямо корелювала з темпами прогресування патології суглобів, а у симпатотоніків — з початковими параметрами ревматоїдного фактора в крові й ступенем активності РА. Зміни РВСК супроводжувались збільшенням рівноважного (статичного) поверхневого натягу, що реєструвалося в 70 % випадків. Інтегральний стан міжфазної активності, релаксаційних та в’язкоеластичних характеристик крові визначав тип ВНС і наявність у хворих вегетативної дисфункції (ваготонікам властиві підвищення модуля в’язкоеластичності й зниження поверхневого натягу, симпатотонікам — підвищення поверхневого натягу та зниження поверхневої в’язкості). Параметри РВСК пов’язані з вираженістю вегетативних розладів, а показник поверхневої в’язкості має прогностичну значущість. Висновки. Розвиток вегетативної дисфункції пов’язаний не лише з особливостями перебігу суглобового синдрому і екстраартикулярних ознак РА, а й зі станом ВНС, що бере участь в порушеннях РВСК. У майбутньому буде корисною оцінка стану ВНС для подальших своєчасних реабілітаційних заходів щодо захворювання.
Актуальность. Ревматоидный артрит (РА) относится к наиболее частым воспалительным болезням суставов, и численность таких пациентов повсеместно увеличивается, нанося огромный медико-социальный и экономический ущерб. Важная роль в патогенезе РА отводится нарушениям функции вегетативной нервной системы (ВНС), состояние которой тесно связано с реологическими свойствами сыворотки крови (РССК). Цель исследования: оценить соотношение «вегетативного паспорта» больных РА и вегетативной дисфункции с РССК при разных вариантах течения болезни. Материалы и методы. Обследованы 173 больных РА в возрасте от 18 до 79 лет (в среднем 46 лет), среди которых были 21 % мужчин и 79 % женщин. Длительность манифестации заболевания составила 10 лет, серопозитивный по ревматоидному фактору и цитруллиновым антителам вариант РА установлен в 3/4 случаев, внесуставная (системная) форма болезни диагностирована в 37 % наблюдений. С использованием компьютерного тензиометра «PAT2-Sinterface» (Германия) определяли поверхностные показатели сыворотки крови — вязкость, упругость, натяжение, релаксацию и модуль вязкоэластичности. Результаты. «Вегетативный паспорт» определяет интегральные клинико-лабораторные и инструментальные признаки РА, при этом тяжесть вегетативной дисфункции прямо коррелирует с темпами прогрессирования патологии суставов, а у симпатотоников — с исходными параметрами ревматоидного фактора в крови и степенью активности РА. Изменения РССК сопровождаются увеличением равновесного (статического) поверхностного натяжения, которое регистрируется в 70 % случаев. Интегральное состояние межфазной активности, релаксационных и вязкоэластичных характеристик крови определяют тип ВНС и наличие у больных вегетативной дисфункции (ваготоникам свойственно повышение модуля вязкоэластичности и снижение поверхностного натяжения, симпатотоникам — повышение поверхностного натяжения и снижение поверхностной вязкости). Параметры РССК связаны с выраженностью вегетативных расстройств, а показатель поверхностной вязкости имеет прогностическую значимость. Выводы. Развитие вегетативной дисфункции связано не только с особенностями течения суставного синдрома и экстраартикулярных признаков РА, но и с состоянием ВНС, которая участвует в нарушениях РССК. В будущем будет полезна оценка состояния ВНС для последующих своевременных реабилитационных мероприятий при заболевании.
Background. Rheumatoid arthritis (RA) belongs to the most common inflammatory diseases of the joints, and the number of these patients is increasing everywhere causing enormous medical, social and economic damage. An important role in the pathogenesis of RA is given to the violations of the autonomic neural system (ANS) functions, whose condition is closely related to the rheological properties of the blood serum (RPBS). The purpose and objectives. To evaluate the correlation between «vegetative passport» of RA patients and autonomic dysfunction with RPBS at different variations of the disease. Materials and methods. We have examined 173 patients aged 18 to 79 years (on the average 46 years), among them 21 % were males and 79 % — females. The duration of disease manifestation was 10 years, type of RA seropositive for rheumatoid factor and citrulline antibodies was detected in 3/4 of cases, extraarticular (systemic) form of the disease was diagnosed in 37 % of cases. The surface indicators of the blood serum — viscosity, elasticity, tension, relaxation and viscoelasticity modulus — were determined using digital tensiometer PAT2-Sinterface (Germany). Results. «Vegetative passport» defines the integral clinical, laboratory and instrumental signs of RA, wherein the severity of autonomic dysfunction is directly correlated with the rate of joint pathology progression, and in sympathicotonia — with the baseline parameters of rheumatoid factor in the blood and the degree of RA activity. Changes in RPBS are accompanied by an increase in the steady-state (static) surface tension, which are recorded in 70 % of cases. Integral state of interfacial activity, relaxation and viscoelastic characteristics of the blood determine the type of ANS and the presence of autonomic dysfunction in patients (patients with vagotonia are characterized by increase in viscoelastic modulus and decrease of surface tension, with sympathicotonia — by increase in surface tension and reduced surface viscosity). RPBS parameters are associated with the severity of autonomic disorders, and the surface viscosity index has a prognostic value. Conclusions. The development of autonomic dysfunction is correlated not only with the features of the course of articular syndrome and extraarticular RA symptoms, but also with the state of ANS, which is involved in RPBS disorders. In the future, the assessment of ANS state will be useful for subsequent timely rehabilitation measures of the disease.
/12-1.gif)
Введение
Ревматоидный артрит (РА) относится к наиболее часто встречающимся воспалительным болезням суставов, и его распространенность среди населения достигает 3 % [10], причем численность таких пациентов постоянно увеличивается [7, 18], нанося огромный медико-социальный и экономический ущерб не только больным, но и странам в целом [5]. РА в настоящее время рассматривается как заболевание, ассоциируемое с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений, которые усугубляют и без того низкое качество жизни больных [4, 11].
В механизмах формирования фатальных кардиоваскулярных осложнений РА важная роль, помимо прочего, отводится нарушениям функции вегетативной нервной системы (ВНС) [3]. Подчеркивается значимость вегетативной дисфункции (ВД) при вовлечении в патологический процесс при РА периартикулярных тканей, скелетных мышц и костей [6]. У ваготоников (ВТ), страдающих РА, основным нейромедиатором является ацетилхолин, стимулирующий синовиальный остеогенез, а у симпатотоников (СТ) — гормон норадреналин, который угнетает метаболические процессы кости [15]. В патогенетических построениях РА существенную роль играют интраартикулярные ненейронные холинергические связи [8], причем проявления экспериментального артрита уменьшаются нейростимуляцией у животных холинергического пути через внедрение электрода в блуждающий нерв [12]. Было показано, что животные со слабой мускариновой рецепцией ацетилхолина имеют более тяжелое течение суставного синдрома и большие сдвиги в крови уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов [2].
От состава сыворотки крови при РА зависят реологические (поверхностно-активные, вязкие, вязкоэластичные), коагуляционные (свертывающие) и механические (лубрикантные) свойства синовиального ликвора [14]. Характер вискозной упругости сыворотки и суставной жидкости отражает степень активности заболевания [17]. На реологические свойства сыворотки крови (РССК) и синовия может оказывать влияние состояние ВНС за счет изменений адренорецепции и рецепции нейротрансмиттера ацетилхолина, высвобождающегося из везикул в пресинаптических нервных терминалях и связывающегося с никотиновыми и мускариновыми рецепторами клеток [1, 9]. Взаимосвязь ВНС и РССК при РА остается неизученной.
Целью данной работы стала оценка соотношений «вегетативного паспорта» больных РА и ВД с РССК при разных вариантах течения болезни.
Материалы и методы
Обследованы 173 больных РА в возрасте от 18 до 79 лет (в среднем 45,80 ± 0,90 года), среди которых было 20,8 % мужчин и 79,2 % женщин. Длительность манифестации заболевания составила 10,00 ± 0,56 года. Серопозитивный по ревматоидному фактору (RF) вариант РА установлен в 3/4 случаев, серопозитивный по антителам к циклическому цитруллиновому пептиду (aCCP) — в 72,8 %, внесуставная (системная) форма болезни диагностирована в 37,0 % наблюдений.
Пациентам выполняли рентгенологическое исследование периферических суставов, крестцово-подвздошных и позвонковых сочленений (аппарат «Multix-Compact-Siеmens», Германия), сонографию суставов («Envisor-Philips», Нидерланды), двухэнергетическую рентгеновскую остеоденситометрию проксимального отдела бедренной кости («QDR-4500-Delphi-Hologic», США), электрокардиографию («МІДАК-ЕК1Т», Украина, «Bioset-8000», Германия), эхокардиографию («Acuson-Aspen-Siemens», Германия, «Еnvisor-C-Philips», Нидерланды), вариационную пульсометрию («Кардиолаб-2000», Украина, «Аксион-Варикард-2.5», Россия). Изучали в сыворотке крови уровень aCCP иммуноферментным методом (ридер «PR2100 Sanofi diagnostic pasteur», Франция), концентрацию RF с помощью анализатора «Olympus-AU-640» (Япония). Оценивали параметры общей активности и стадии болезни, активности артрита для основных 28 суставов (DAS), индексов прогрессирования болезни (PDI), тяжести течения суставного синдрома (SAI), минеральной плотности кости (BMD) и выраженности вегетативных расстройств (VSI), устанавливали исходный вегетативный тонус («вегетативный паспорт») больных — ВТ, СТ и эйтония (ЭТ).
С использованием компьютерного тензиореометра «PAT2-Sinterface» (Германия) определяли поверхностные показатели сыворотки крови — вязкость (SV), упругость (SE), натяжение (ST), релаксацию (SR) и модуль вязкоэластичности (VE). В наших исследованиях применялась быстрая стрессовая деформация расширения поверхности сыворотки крови (при t = 1200 с). После расширения капли ST медленно релаксировало, т.е. возвращалось к своему первоначальному значению, а время SR характеризовало способность монослоя восстанавливать исходное состояние. В качестве контроля обследованы 40 практически здоровых людей в возрасте от 18 до 63 лет, среди которых было 11 мужчин и 29 женщин.
Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью вариационного непараметрического корреляционного регрессионного одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы «Microsoft Excel» и «Statistica-Stat-Soft», США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки и отклонения (SD), параметрические коэффициенты корреляции Пирсона и непараметрические Кендалла, критерии регрессии, дисперсии Брауна-Форсайта, Уилкоксона-Рао, Макнемара-Фишера, Стьюдента и достоверность статистических показ–ателей.
Результаты
Вегетативная дисфункция (при > VSI + SD) диагностирована у 19,7 % больных РА (основная группа). Среди этих обследованных серопозитивный по RF вариант заболевания установлен достоверно чаще (на 35 %), чем среди остальных пациентов, которые включены в контрольную группу. Уровень аССР при наличии ВД был выше, чем у остальных обследованных (соответственно на 23 %), а параметр BMD — на 1/4. По данным многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона-Рао, изменения ВНС оказывали воздействие на распространенность поражения отдельных суставов и костно-деструктивные изменения сочленений, а также на характер экстраартикулярных признаков РА. «Вегетативный паспорт» определял интегральные клинико-лабораторные и инструментальные признаки РА, при этом на тип ВНС влияли серопозитивность болезни по RF и состояние плотности кости, а наибольший уровень аССР обнаружен у ВТ, у которых тяжесть ВД прямо коррелировала с темпами прогрессирования патологии суставов, а при СТ — с исходными параметрами RF и DAS, причем независимо от вегетативного статуса существуют достоверные дисперсионно-корреляционные соотношения отдельных показателей течения РА и вариационной пульсометрии, тесно взаимосвязанные с частотой поражения плечевых суставов, с развитием дигитального артериита, серозитов, пневмонита, кист Бейкера и диастолической дисфункции левого желудочка сердца.
У больных РА показатели SV составили 14,50 ± 0,32 мН/м, SE — 40,60 ± 0,89 мН/м, ST — 47,10 ± 0,33 мН/м, SR — 115,30 ± 2,35 с, VE — 22,50 ± 0,69 мН/м. По сравнению со здоровыми лицами контрольной группы установлено достоверное повышение (на 11 %) уровня статической (равновесной) межфазной поверхностной активности (ST). Необходимо отметить, что увеличение ST > 45 мН/м (> M + SD здоровых) обнаружено у 69,9 % обследованных больных. По данным дисперсионного и корреляционного анализа, РССК оказались связаны с DAS (SE) и серопозитивностью патологического процесса по RF (SV), значениями SAI и PDI (SR, VE), поражением отдельных суставов (плечевых, грудиноключичных, коленных, тазобедренных, позвонковых), характером рентгеносонографических признаков и наличием экстраартикулярных проявлений РА.
По данным многофакторного дисперсион–ного анализа Уилкоксона-Рао, наличие ВД оказывает влияние на интегральное состояние РССК больных РА, но не на тип ВНС. Как свидетельствует однофакторный анализ Брауна-Форсайта, исходные параметры DAS и SAI влияют на SV, ST, SR. Кроме того, SV зависит от PAI. От «вегетативного паспорта» больных зависят показатели SV, ST и SR. Существенными оказались различия показателей РCСК у больных ВТ и СТ. Так, в первом случае по сравнению со здоровыми людьми констатировано достоверное уменьшение параметров ST (44,90 ± 0,64 мН/м), а во втором — их увеличение (49,30 ± 0,68 мН/м), в первой группе обнаружено повышение VE (30,00 ± 2,08 мН/м), а во второй — снижение SV (13,90 ± 0,77 мН/м). Констатированы значительные различия при ВТ и СТ показателей ST
и VE. Интегральные трехмерные гистограммы вязкоэластичных свойств сыворотки крови (SV + SE + VE) у больных с разным типом ВНС показаны на рис. 1.
Обсуждение
Разные типы ВНС при РА различаются между собой по поверхностным межфазноактивным и вязкоэластичным свойствам сыворотки крови. Измененное у больных РА ST является важнейшей характеристикой поверхности раздела фаз в случаях разных состояний ВНС, определяется как работа обратимого изотермического образования единицы площади этой поверхности. ST правомерно рассматривать как силу, действующую на единицу длины контура поверхности и стремящуюся сократить поверхность до минимума при заданных объемах фаз. Работа по образованию новой поверхности при ВТ и СТ затрачивается на преодоление сил межмолекулярного сцепления (когезии) при переходе молекул вещества из объема тела в поверхностный слой. У пациентов с РА независимо от их «вегетативного портрета» ST — мера некомпенсированности межмолекулярных сил в поверхностном (межфазном) слое или избытка свободной энергии в поверхностном слое по сравнению с энергией в объемах соприкасающихся фаз.
Если все показатели РССК влияют на квадратический вегетативный индекс Кердо (KVI), то тот, в свою очередь, у больных РА оказывает достоверное воздействие только на уровень SV в сыворотке крови. Отмечаются обратные корреляционные связи KVI с SV и VE (рис. 2, 3). В целом у пациентов, страдающих РА, показатель SV < 10 мН/м (> M – SD больных) свидетельствует о наличии ВД, что имеет определенную практическую значимость.
В большей степени при ВТ, в меньшей — при других типах ВНС (СТ, ЭТ) представляют определенный интерес результаты исследований in vitro по влиянию допамина и ноадреналина на адсорбционно-реологические свойства растворов сывороточного альбумина. В отличие от больных РА ST сыворотки крови здоровых лиц имеет обратную линейную регрессионную связь с содержанием этих биологически активных веществ в объекте исследования.
Нарушения РССК закономерно участвуют в патогенетических построениях ВД, которые влияют на процессы вазоконстрикции/вазодилатации. При РА существуют связи жесткости сосудистой стенки и тяжести вегетативных расстройств с параметрами межфазной поверхностной активности сыворотки крови [13]. Вязкоупругие свойства последней оказывают влияние на состояние эндотелиального сосудистого гликокаликса, который регулируется ацетилхолином и норадреналином [16].
Выводы
1. «Вегетативный паспорт» определяет интегральные клинико-лабораторные и инструментальные признаки РА, при этом тяжесть ВД прямо коррелирует с темпами прогрессирования патологии суставов, а СТ — с исходными параметрами RF и DAS.
2. Изменения РССК при РА сопровождаются увеличением равновесного (статического) ST, которое регистрируется в 70 % случаев.
3. Интегральное состояние межфазной активности, релаксационных и вязкоэластичных характеристик крови определяет тип ВНС и наличие у больных ВД (ВТ свойственны повышение VE и снижение ST, СТ — повышение ST и снижение SV).
4. Параметры РССК взаимосвязаны с выраженностью вегетативных расстройств, а показатель SV имеет прогностическую значимость.
Конфликт интересов. Авторы заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Baldursdottir S.G. Adsorption of proteins at the oil/water interface — observation of protein adsorption by interfacial shear stress measurements / S.G. Baldursdottir, M.S. Fullerton, S.H. Nielsen, L. Jorgensen // Coll. Surf. B. Biointerf. — 2010. — Vol. 79, № 1. — P. 41-46.
2. Beckmann J., Dittmann N., Schütz I., Klein J., Lips K.S. Effect of M3 muscarinic acetylcholine receptor deficiency on collagen antibody-induced arthritis // Arthritis Res. Ther. — 2016. — Vol. 18, № 1. — P. 17-27.
3. Carney R.M. Cardiac risk markers and response to depression treatment in patients with coronary heart disease / R.M. Carney, K.E. Freedland, B. Steinmeyer [et al.] // Psychosom. Med. — 2016. — Vol. 78, № 1. — P. 49-59.
4. Cross M. The global burden of hip and knee osteoarthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study / M. Cross, E. Smith, D. Hoy [et al.] // Ann. Rheum. Dis. — 2014. — Vol. 73, № 7. — P. 1323-1330.
5. Firth J. The first national clinical audit for rheumatoid arthritis / J. Firth, N. Snowden, J. Ledingham [et al.] // Br. J. Nurs. — 2016. — Vol. 25, № 11. — P. 613-617.
6. Houweling P. Neuronal control of bone and muscle / P. Houweling, R.N. Kulkarni, P.A. Baldock // Bone. — 2015. — Vol. 80, № 11. — P. 95-100.
7. Iltchev P. Epidemiology of rheumatoid arthritis (RA) in rural and urban areas of Poland — 2008–2012 / P. Iltchev, A. Śliwczyński, N. Czeleko // Ann. Agric. Environ Med. — 2016. — Vol. 23, № 2. — P. 350-356.
8. Jänig W. Acute inflammation in the joint: its control by the sympathetic nervous system and by neuroendocrine systems / W. Jänig, P.G. Green // Auton. Neurosci. — 2014. — Vol. 182, № 5. — P. 42-54.
9. Katayama Y. Determinants of blood rheology in healthy adults and children using the microchannel array flow analyzer / Y. Katayama, H. Horigome, H. Takahashi, K. Tanaka // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2010. — Vol. 16, № 4. — P. 414-421.
10. Kita Y. Rheumatoid arthritis / Y. Kita // Nihon Rinsho. — 2015. — Vol. 73, № 7. — P. 649-654.
11. Kröz M. Reduction of endogenous regulation in internal medicine patients / M. Kröz, H. Broder von Laue, R. Zerm [et al.] // Forsch. Komplementarmed. Klass. Naturheilkd. — 2015. — Bd. 12, № 6. — S. 333-341.
12. Levine Y.A. Neurostimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway ameliorates disease in rat collagen-induced arthritis / Y.A. Levine, F.A. Koopman, M. Faltys [et al.] // PLoS One. — 2014. — Vol. 9, № 8. — E. 104530.
13. Martin E.M. Ultrasound-induced contraction of the carotid artery in vitro / E.M. Martin, F.A. Duck, R.E. Ellis, C.P. Winlove // Ultrasound. Med. Biol. — 2010. — Vol. 36, № 1. — P. 166-172.
14. McCarty W.J. Biomechanical properties of mixtures of blood and synovial fluid / W.J. McCarty, A. Luan, M. Siddiqui, B.C. Hansen // J. Orthop. Res. — 2011. — Vol. 29, № 2. — P. 240-246.
15. Muschter D. Sympathetic neurotransmitters modulate osteoclastogenesis and osteoclast activity in the context of collagen-induced arthritis / D. Muschter, N. Schäfer, H. Stangl [et al.] // PLoS One. — 2015. — Vol. 10, № 10. — P. 0139726.
16. Nijenhuis N. Viscoelastic response of a model endothelial glycocalyx / N. Nijenhuis, D. Mizuno, J.A. Spaan, C.F. Schmidt // Phys. Biol. — 2009. — Vol. 6, № 2. — S. 025014.
17. Safari M. Clinical assessment of rheumatic diseases using viscoelastic parameters for synovial fluid / M. Safari, A. Bjelle, M. Gudmundsson, C. Hogfors // Biorheology. — 2009. — Vol. 27, № 5. — P. 659-674.
18. Van Onna M., Boonen A. The challenging interplay between rheumatoid arthritis, ageing and comorbidities / M. Van Onna, A. Boonen // BMC Musculoskelet. Disord. — 2016. — Vol. 17, № 1. — P. 184-194.
/14-1.gif)
/15-1.gif)