Введение
Анкилозирующий спондилит (АС) является хроническим прогрессирующим системным аутоиммунным ревматическим заболеванием позвоночника, периферических суставов, энтезисов, связочного аппарата и внутренних органов [8, 11]. Распространенность АС среди населения в среднем составляет 0,1–0,3 % [7, 12], причем болезнь преимущественно развивается у мужчин в возрасте 20–35 лет, являющихся носителями HLA-B27 [5].
АС относится к факторам риска тяжелой сосудистой патологии [3, 10], а вследствие васкулита мелких сосудов нарушается кровообращение сердца и головного мозга, причем такие кардио- и цереброваскулярные изменения коррелируют с продолжительностью патологического процесса [14], а также с тяжестью изменений опорно-двигательного аппарата [6]. Для АС характерно развитие аортита (иногда с формированием аневризм [13]), что требует проведения дифференциальной диагностики с аортоартериитом Такаясу и другими системными крупнососудистыми васкулитами [4, 9]. В настоящее время характер клинико-инструментального течения ангиопатии при АС изучен недостаточно и не выяснены патогенетические связи с иммунными показателями [1, 2], что стало целью данного исследования.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 79 больных АС в возрасте от 15 до 66 лет (в среднем — 38,3 ± 1,28 года), среди которых мужчины составили 95 %, женщины — 5 %. Продолжительность болезни от первых ее проявлений равнялась 11,4 ± 0,83 года. І степень активности АС наблюдалась в 32 % наблюдений, ІІ — в 39 % и ІІІ — в 29 %, а соотношение медленнопрогрессирующего и быстропрогрессирующего течения патологического процесса составило 4 : 1. Периферический моноолигоартрит констатирован у 47 % от числа больных, полиартрит — у 53 %.
Пациентам выполняли рентгенологическое исследование периферических суставов, крестцово-подвздошных и позвонковых сочленений (аппарат Multix-Compact-Siеmens, Германия), сонографию суставов (Envisor-Philips, Нидерланды), двухэнергетическую рентгеновскую остеоденситометрию проксимального отдела бедренной кости (QDR-4500-Delphi-Hologic, США), эхокардиографию (Acuson-Aspen-Siemens, Германия, Еnvisor-C-Philips, Нидерланды), ультра–звуковую допплерографию сосудов (ангиограф Aplia-XG-Toshiba, Япония), биомикроскопию сосудов конъюнктивы (щелевая лампа Haag-Streit-Bern-900, Швейцария). Определяли среднее периферическое артериальное давление и среднее давление в легочной артерии (лАД), периферическое и легочное сосудистое сопротивление (соответственно пСС и лСС), сосудистый вегетативный, интравазальный (ИВИ), вазальный (ВИ) и экстравазальный индексы (ЭВИ), исходный диаметр плечевой артерии (ДИ), степень ее вазодилатации (+Д), диаметр во время вазодилатации (ДВ) и индекс сосудистого напряжения (ИСН). Иммуноферментным методом (ридер PR2100 Sanofi diagnostic pasteur, Франция) изучали в сыворотке крови уровень антител к циклическому цитруллиновому пептиду (aCCP), а с помощью анализатора Olympus-AU-640 (Япония) — концентрации ревматоидного фактора (RF), С-реактивного протеина (CRP), фибриногена, иммуноглобулинов (Ig) A, G, M, циркулирующих иммунных комплексов (CIC).
Серопозитивность по RF (> 14 МЕ/мл) обнаружена в 6,3 % случаев, по aCCP (> 17 Е/мл) — в 83,6 %, индекс Лансбури составил 37,3 ± 3,2 балла, индекс прогрессирования артрита — 0,60 ± 0,18 о.е. Спондилопатия диагностирована у 93,7 % обследованных пациентов, двухсторонний сакроилеит — у 73,4 %, тендовагиниты — у 12,7 %, энтезопатии — у 10,1 %, поражение плечевых суставов обнаружено у 43,0 %, коленных — у 40,5 %, пястно-фаланговых — у 19,0 %, тазобедренных — у 17,7 %, лучезапястных — у 16,5 %, локтевых — у 11,4 %, голеностопных — у 3,8 %, изменения со стороны сердца (нарушение возбудимости миокарда, электрической проводимости, повреждение клапанов, увеличение размеров камер) выявлены в 68,4 % наблюдений, со стороны почек (гломерулонефрит, вторичный АА-амилоидоз) — в 32,9 %, легких (интерстициальный пневмонит, фиброзирующий альвеолит) — в 13,9 %. По данным рентгеносоно–графического исследования суставов, эпифизарный остеопороз установлен у 36,7 % больных, системный — у 29,1 %, остеокистоз — у 27,9 %, артрокальцинаты Штайди — у 15,2 %, субхондральный склероз — у 11,4 %, остеоузуры — у 8,9 %, интраартикулярные тела Гоффа — у 6,3 %. Изучали индекс клинического течения ангиопатии (W) по формуле: W = (S : n) • √U, где S — сумма баллов всех клинических сосудистых признаков АС, n — число признаков, U — степень активности заболевания, а также определяли инструментальный сосудистый индекс (Y), при этом каждый средний показатель (M) у больного c его стандарт–ным отклонением (SD) оценивали в 1 балл в случаях, если < M + SD, при M + SD ↔ M + 2SD — в 2 балла, при M + 2SD ↔ M + 3SD — в 3 балла, при > M + 3SD — в 4 балла. Высчитывали Y на одного больного по формуле: Y = (a + 2b + 3c + 4d): n, где a, b, c, d — число больных соответственно с 1, 2, 3 и 4 баллами, n — число показателей.
Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена путем компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, регрессионного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica-StatSoft, США). Оценивали М, их SD и ошибки (m), коэффициенты параметрической корреляции Пирсона (r) и непараметрической Кендалла (t), критерии дисперсии Брауна — Форсайта (BF), множественной регрессии (R), Стьюдента, Уилкоксона — Рао (WR), Макнемара — Фишера (c2) и достоверность статистических показателей (р).
Результаты
Среди сосудистой патологии у 53,2 % больных диагностирована дисциркуляторная энцефалопатия, у 51,9 % — легочная гипертензия (лАД > 20 мм рт.ст.), периферическая вазонейропатия — у 32,9 %, изменения левой общей сонной артерии — у 27,9%, увеит – у 26,6%, изменения аорты и правой общей сонной артерии — соответственно у 20,3 %, склерит — у 17,7 %, артериальная гипертензия (среднее периферическое артериальное давление > 115 мм рт.ст.) — у 15,2 %, синдром Рейно — у 13,9 %, изменения левой внутренней сонной артерии — у 11,4 %, васкулит кожи — у 10,1 %, поражение правой внутренней сонной артерии — у 7,6 %, антифосфолипидный синдром — у 5,1 %.
Шестьдесят семь (84,8 %) больных АС с ангиопатией включены в основную группу обследованных, а остальные 12 (15,2 %) пациентов составили контрольную группу. По данным дисперсионного анализа Брауна — Форсайта, на формирование сосудистой патологии влияют степень активности заболевания (BF = 4,13, p = 0,046), его серонегативность по RF (BF = 4,07, p = 0,047) и наличие кардиальной патологии (BF = 4,81, p = 0,03). Как показал анализ Макнемара — Фишера, у больных основной группы увеличенные показатели в крови RF выявлялись в 10 раз реже, чем в контрольной (c2 = 8,32, p = 0,004). В основной группе в 4 раза чаще констатировали высокую степень активности заболевания (c2 = 90,49, p < 0,001). Как свидетельствует многофакторный анализ Уилкоксона — Рао, от степени активности АС зависят интегральные показатели ангиопатии (WR = 2,77, p < 0,001).
Обсуждение
Для дальнейшего анализа факторов, оказывающих воздействие на отдельные проявления ангиопатии, мы отобрали те из них, которые одновременно соответствовали достоверным критериям Брауна — Форсайта и Кендалла. Оказалось, что кожный синдром был прямо связан с возрастом больных (BF = 7,91, p = 0,006; t = +0,31, p < 0,001), увеит и склерит — с наличием внутрисуставных тел Штайди (соответственно BF = 7,85, p = 0,006; t = +0,24, p = 0,002 и BF = 5,83, p = 0,02; t = +0,27, p = 0,001), синдром Рейно — с поражением плечевых суставов (BF = 4,84, p = 0,03; t = +0,22, p = 0,004), дисциркуляторная энцефалопатия — с вовлечением локтевых сочленений (BF = 5,54, p = 0,024; t = +0,26, p = 0,001), периферическая вазонейропатия — голеностопных (BF = 4,31, p = 0,04; t = +0,23, p = 0,003).
Поражение периферической нервной системы при АС обратно зависело от уровня сывороточного IgG (t = –0,17, p = 0,03), сосудистые изменения центральной нервной системы — от содержания IgM (соответственно t = +0,16, p = 0,04) и CRP (t = +0,19, p = 0,01), возникновение антифосфолипидного синдрома — от IgA (t = +0,15, p = 0,045), а увеита — от показателя фибриногенемии (t = +0,18, р = 0,02), что продемонстрировал непараметрический анализ Кендалла. Как показал анализ по Брауну — Форсайту, параметр в крови CIC оказывал воздействие на появление энцефалопатии и легочной гипертензии (соответственно BF = 27,29, p < 0,001 и BF = 15,19, p < 0,001), а аССР — на развитие воспаления сосудистой оболочки глаза (BF = 3,88, p = 0,02).
Анализ ANOVA/MANOVA не выявил достоверного влияния сосудистой патологии на интегральные клинико-рентгено-сонографические признаки суставного синдрома и состояние иммунитета. При этом средние иммунные показатели у больных основной и конт–рольной групп мало отличались между собой. В свою очередь, на W оказывал воздействие уровень в крови CIC (BF = 2,87, p = 0,02), а на Y — IgA (BF = 1,99, p = 0,02), IgG (BF = 4,83, p < 0,001) и IgM (BF = 3,04, p = 0,001). Обращали на себя внимание отрицательные корреляционные связи Пирсона интегральных параметров W и Y с показателем в крови RF (соответственно r = –0,23, p = 0,048 и r = –0,47, p < 0,001), прямая связь Y со значениями CRP (r = +0,37, p = 0,001) и прямая — с CIC (r = +0,40, p < 0,001), что представлено на рис. 1, 2. Необходимо отметить, что, по данным литературы [6], тяжесть сосудистых изменений при АС прямо коррелирует с концентрациями в крови CRP и фибриногена.
Как видно из рис. 3, 4, у больных основной группы оказались достоверно (на 48 %) более высокими показатели лАД (t = 2,68, p = 0,008) и лСС (на 52 %; t = 2,96, p = 0,004) при уменьшении на 5 % параметра ДВ (t = 2,59, p = 0,012). На рис. 5, 6 представлены отличия показателей биомикроскопии конъюнктивы и допплерографии плечевой артерии у пациентов основной и контрольной групп по данным трехмерных интегральных гистограмм.
Как показывают дисперсионный анализ Брауна — Форсайта и непараметрический корреляционный анализ Кендалла, уровень в крови CRP прямо влияет на параметры лАД (BF = 2,41, p = 0,005; t = +0,19, p = 0,002) и лСС (BF = 2,11, p = 0,019; t = +0,17, p = 0,030), а от содержания CIC зависит сосудистый вегетативный индекс (BF = 2,30, p = 0,007; t = +0,15, p = 0,048). С учетом выполненного вариационного, дисперсионного и корреляционного анализов сделано заключение, имеющее практическую направленность: показатель CRP > 20 мг/л (> M + SD больных с ангиопатией) при АС является фактором риска легочной гипертензии.
Выводы
1. Ангиопатия наблюдается у 85 % от числа больных АС, развитие которой прямо связано со степенью активности патологического процесса и обратно — с серопозитивностью по RF.
2. Кожный васкулит зависит от возраста пациентов, увеит, склерит, синдром Рейно, поражение центральной и периферической нервной системы — от особенностей течения суставного синдрома.
3. Интегральные показатели W и Y достоверно соотносятся с иммунными параметрами (RF, CRP, CIC, значениями иммуноглобулинемии), а поражение сосудов протекает с повышением значений лАД и лСС, в генезе которых участвует CRP, имеющий прогностическую значимость.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Boonen A, Sieper J, van der Heijde D. The burden of non-radiographic axial spondyloarthritis. Semin Arthritis Rheum. 2015 Apr;44(5):556-62. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.10.009.
2. Chee MM, Sturrock RD. Ankylosing spondylitis. Scott Med J. 2007;52(4):32-5.
3. Genre F, López-Mejías R, Miranda-Filloy JA, et al. Adipokines, biomarkers of endothelial activation, and metabolic syndrome in patients with ankylosing spondylitis. Biomed Res Int. 2014;20(14):860651. doi: 10.1155/2014/860651.
4. Grewal GS, Leipsic J, Klinkhoff AV. Abdominal aortitis in HLA-B27+ spondyloarthritis: case report with 5-year follow-up and literature review. Semin Arthritis Rheum. 2014;44(3):305-8. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.012.
5. Jamshidi AR, Shahlaee A, Farhadi E, et al. Clinical cha–racteristics and medical management of Iranian patients with ankylosing spondylitis. Mod Rheumatol. 2014;24(3):499-504. doi: 10.3109/14397595.2013.844302.
6. Klimek E, Sulicka J, Gryglewska B, et al. Alterations in skin microvascular function in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Clin Hemorheol Microcirc. 2016;4(11):163-8.
7. Rohekar S, Chan J, Tse SM, et al. 2014 Update of the Canadian Rheumatology Association/spondyloarthritis research consortium of Canada treatment recommendations for the management of spondyloarthritis. Part I: principles of the management of spondyloarthritis in Canada. J Rheumatol. 2015;42(4):654-64. doi: 10.3899/jrheum.141000.
8. Sieper J. New treatment targets for axial spondyloarthritis. Rheumatology. 2016;55(2):38-42.
9. Stone JR, Bruneval P, Angelini A, et al. Consensus statement on surgical pathology of the aorta from the society for cardiovascular pathology and the association for european cardiovascular pathology: I. inflammatory diseases. Cardiovasc. Pathol. 2015;24(5):267-78. doi: 10.1016/j.carpath.2015.05.001.
10. Surdacki A, Sulicka J, Korkosz M, et al. Blood monocyte heterogeneity and markers of endothelial activation in ankylosing spondylitis. J Rheumatol. 2014;41(3):481-9. doi: 10.3899/jrheum.130803.
11. Tyrrell JS, Redshaw CH. Physical activity in ankylo–sing spondylitis: evaluation and analysis of an health tool. J Innov Health Inform. 2016;23(2):169-79. doi: 10.14236/jhi.v23i2.169.
12. Usenbo A, Kramer V, Young T, Musekiwa A. Prevalence of arthritis in Africa: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015;10(8):0133858. doi: 10.1371/journal.pone.0133858.
13. Xu L, Heath J, Burke A. Ascending aortitis: a clinicopa–thological study of 21 cases in a series of 300 aortic repairs. Patho–logy. 2014;46(4):296-305. doi: 10.1097/PAT.0000000000000096.
14. Zhang X, Liu R, Wang J, et al. Risk of premature cerebrovascular disease in patients with ankylosing spondylitis. Acta Reumatol Port. 2016 Oct — Dec;41(4):322-327. PMID: 27182728.