Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 8, №1, 2018
Вернуться к номеру
Різноспрямовані векторні шляхи метаболізму вітаміну D як модифікатори його взаємодії з лікарськими засобами
Авторы: Ніколова О.М., Яковлева О.О.
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова, м. Вінниця, Україна
Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
Актуальність. Коморбідна патологія, притаманна особам літнього та старечого віку, призводить до поліпрагмазії лікарських засобів (ЛЗ). Провідну роль у метаболізмі ЛЗ відіграє система СYР450. Особливе значення має застосування вітаміну D у геріатричних хворих з урахуванням їх вікових особливостей метаболізму. Метою огляду був аналіз міжнародного сучасного інформаційного контенту щодо взаємодії вітаміну D із системою метаболізму ЛЗ. Матеріали та методи. Проведено аналіз сучасних наукових джерел. Результати. На сьогодні описано понад 11 500 білків системи CYP, серед яких у метаболізмі медикаментів беруть участь такі шість: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, що забезпечують біотрансформацію ЛЗ через окиснення. CYP450 — гемопротеїн, що забезпечує зв’язування молекули субстрату з активуванням оксигенів, призводячи до утворення окислення, більш гідрофільного продукту та молекули води. Недостатність гідроксилюючої здатності печінки й нирок може призводити до D-гіповітамінозу в організмі хворих. За метаболізм вітаміну D відповідають CYP11А1, CYP27А1, CYP27В1, CYP24А1. Проведені дослідження свідчать про те, що через ці цитохроми метаболізується ряд інших ЛЗ, які можуть виступати як їх інгібіторами, так і індукторами. Висновки. Система цитохрому P450 впливає на формування метаболітів вітаміну D. З урахуванням фізіологічних шляхів його метаболізму формуються різноспрямовані результати взаємодії.
Актуальность. Коморбидная патология, присущая лицам пожилого и старческого возраста, приводит к полипрагмазии лекарственных средств (ЛС). Ведущую роль в метаболизме ЛС играет система CYP450. Особое значение имеет применение витамина D у гериатрических больных с учетом их возрастных особенностей метаболизма. Целью обзора был анализ международного современного информационного контента по взаимодействию витамина D с системой метаболизма ЛС. Материалы и методы. Проведен анализ современных научных источников. Результаты. В настоящее время описано более 11 500 белков системы CYP. В метаболизме медикаментов принимают участие следующие шесть: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, которые обеспечивают биотрансформацию лекарств через окисление. CYP450 — гемопротеины, которые обеспечивают связывание молекулы субстрата с активированием оксигенов, приводя к образованию окисления, более гидрофильного продукта и молекулы воды. Недостаточность гидроксилирующей способности печени и почек может приводить к D-гиповитаминозу в организме больных. За метаболизм витамина D отвечают CYP11А1, CYP27А1, CYP27В1, CYP24А1. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что через эти цитохромы метаболизируется ряд других ЛС, которые могут выступать как их ингибиторами, так и индукторами. Выводы. Система цитохрома P450 влияет на формирование метаболитов витамина D. С учетом физиологических путей его метаболизма формируются разнонаправленные результаты взаимодействия.
Background. The comorbid pathology characteristic of the elderly and senile people may lead to polypharmacy. The leading role in the metabolism of drugs is played by the cytochrome (CY) P450 system. The use of vitamin D in geriatric patients is of particular importance taking into account their age-specific features of metabolism. The purpose of the review was to analyse the international contemporary information content on the interaction of vitamin D with the system of metabolism of the drugs. Materials and methods. Analysis of American and European scientific sources was performed. Results. More than 11,500 proteins of the CYP system are currently described. In the metabolism of medicines, the following six are involved: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, which provide biotransformation of drugs through oxidation. CYP450 is a hemoprotein that provides binding of the substrate molecules with activation of oxygens, resulting in the formation of oxidation, a more hydrophilic product and water molecule. The insufficiency of hydroxylation capacity of the liver and kidneys can lead to D-hypovitaminosis in the body of patients. CYP11A1, СYР27А1, СYР27В1, СYР24А1 are responsible for vitamin D metabolism. Conducted studies have shown that these cytochromes metabolize a number of other drugs that can act as their inhibitors and inducers. Conclusions. The system of cytochrome P450 influences the formation of vitamin D metabolites. Taking into account the physiological ways of its metabolism, multidirectional results of interaction are formed.
Ключевые слова
цитохром Р450; вітамін D; взаємодія; метаболізм
цитохром Р450; витамин D; взаимодействие; метаболизм
cytochrome P450; vitamin D; interaction; metabolism
Вступ
Сучасним тенденціям до постаріння населення у світі та в Україні відповідає зростання поширеності вікової патології кістково-суглобової системи, що вимагає збільшення акцентів до науково обґрунтованого застосування вітаміну D. Притаманна похилому та старечому віку поліпрагмазія лікарських засобів (ЛЗ) на тлі коморбідності викликає небажані лікарські реакції та може модифікувати ефективність і безпеку фармакотерапії. У метаболізмі ЛЗ провідну роль відіграє система CYP450. Класичні уявлення щодо ролі вітаміну D мають особливе значення в геріатрії з урахуванням змін харчового режиму, терміну перебування на сонці [19, 21, 15], популяційних відмінностей у різних регіонах планети й генетичного поліморфізму [15, 16, 25]. Тим більше постаріння асоціюється з віковими змінами активності ферментних систем та їх значенням у біотрансформації ЛЗ. Для багатьох захворювань, пов’язаних із віком, типова наявність розвитку хронічного системного запалення («цитокінова буря»), а його взаємодія із системою CYP450 науково мало обґрунтована. Все це вимагає відповідного узагальнення на перехресті біотрансформації ліків та ефективності вітаміну D.
Метою огляду був аналіз міжнародного сучасного інформаційного контенту щодо взаємодії вітаміну D із системою метаболізму ЛЗ.
Цитохром Р450 як універсальна система біотрансформації в організмі
Цитохроми P450 (CYP) складають суперсімейства ферментів (гемопротеїнів), які каталізують гідроксилювання, окислювальне деалкілування, епоксидування та ін. В організмі людини ці ферменти сприяють біосинтезу стероїдних гормонів, обміну жирних кислот, біотрансформації різних ксенобіотиків, в тому числі й ліків [9]. Цитохром-P450-залежні монооксигенази є однією з найважливіших гомеостатичних систем в організмі, що виконують дві основні функції: біотрансформацію ксенобіотиків та окислювальну біотрансформацію (біосинтез чи біодеградація) ендогенних ліпофільних молекул-ендобіотиків — стероїдів, арахідонатів та інших жирних кислот, холестеролу, жовчних кислот, вітамінів (А, D, РР), нейротрансмітерів, простагландинів та ін. Зниження їх активності може спричинити небажані зміни метаболізму в умовах хвороби (рис. 1). CYP11A1 не діє на 25(OH)D3 — основну форму вітаміну в крові [17].
/61-1.jpg)
Метаболізм ліків переважно реалізується в печінці, де за участю оксигеназної системи цитохрому Р450 (І фаза) відбувається перетворення на більш чи менш активні гідрофільні метаболіти, що визначають фармакодинаміку препарату й сприяють виведенню їх із сечею. Реакції ІІ фази — кон’югація гідрофобних метаболітів у вигляді тіолових сполук, що екскретуються з печінки з жовчю. Монооксигеназа (Cytochrome P450, CYP) — загальна назва ферментів сімейства P450, які входять до класу гемопротеїнів і належать до цитохромів типу b. Цитохром P450, пов’язаний із монооксидом вуглецю, має максимум поглинання світла при довжині хвилі 450 нм, що і визначило його назву. Цитохроми P450 знайдені у всіх без винятку живих істот: тварин, рослин, грибів, бактерій. Ці білки відсутні лише в облігатних анаеробних організмах. На сьогодні описано понад 11 500 білків системи CYP. У бактерій CYP450 розчинений у цитоплазмі, в еукаріотичних організмів P450 є мембранними білками. На сьогодні встановлено, що серед майже 140–150 ізоферментів комплексу Р450, зосередженого в гладкому ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів, у метаболізмі медикаментів беруть участь такі шість: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, які забезпечують біотрансформацію ліків через окислення. Хоча основний вміст згаданих ізоферментів в гепатоцитах, в значно меншій кількості вони зустрічаються і в інших тканинах: нирках, шкірі, шлунково-кишковому тракті та легенях. Це вказує на те, що значна інактивація медикаменту, прийнятого перорально, відбувається через інтенсивний метаболізм при проникненні його через кишкову стінку за участю CYP3A4 [22].
У людському геномі міститься 57 генів, що кодують CYP та належать до 18 родин, всі вони мають подібні вторинні та третинні структурні характеристики [8]. У кожній тривимірній структурі CYP присутні порожнини різної величини, в них розташовується гем, який і каталізує реакцію окислення. Крім гему, в порожнину проникають субстрати, де вони піддаються окисленню. Розмір порожнини й вид амінокислоти, розташованої в середині порожнини, визначають ефективність і специфічність ферменту: хімічні класи субстратів, їх розмір, стерео- і регіональну специфічність і швидкість реакції. Усі CYP мають білковий патерн, що передає на гем електрон, необхідний для проходження окисно-відновної реакції із субстратом. Залежно від розташування ферменту в клітині цим патерном є ферредоксин (FDX) або P450-оксидоредуктаза (POR) [8].
У багатьох структурах зустрічається чітко визначений канал доступу субстрату до активного центру ферменту (порожнини з гемом) і виведення продуктів реакції [26].
Цитохром P450 є унікальним гемопротеїном, що забезпечує зв’язування молекули субстрату безпосередньо з активуванням оксигенів, призводячи до утворення окиснення, більш гідрофільного продукту та молекули води. Активація і включення оксигену в молекулу субстрату відбувається внаслідок циклічних окисно-відновних перетворень іонів заліза в складі гему цитохрому P450, електрон до якого передається через
флавопротеїн NАDPH-P450-редуктазу та цитохром b5. Утворення активної форми вітаміну D3 відбувається за участю цитохрому P450, і недостатність гідроксилюючої здатності печінки й нирок може призводити до D-гіповітамінозу в організмі хворих. Інгібіторний ефект більшості прозапальних цитокінів на цитохром P450 в основному реалізується на претрансляційному рівні, тобто вони опосередковано знижують рівень мРНК, що кодує його апоензимну частину. Цитокіни також призводять до значного зростання рівня активних метаболітів оксигену (АМО) та нітрогену в макрофагах, астроглії та гепатоцитах, які також здатні блокувати цитохром P450 як на претрансляційному, так і посттрансляційному рівнях. Вплив цитокінів не обмежується лише регуляцією експресії апоензиму CYP450. Вони також інгібують синтез амінолевулінової кислоти, що бере участь у синтезі гемової частини цитохрому, а можливо, й утворення протогему гемсинтетазою.
Активація окисного стресу в умовах запалення може призводити до ушкодження мітохондрій клітин та порушення метаболізму деяких вітамінів, таких як тіамін, рибофлавін та ліпоєва кислота, їх недостатність, зі свого боку, посилює генерацію мітохондріями токсичних АМО (супероксид O2, H2O2, OH–, NO– та ін.), що спричинюють окислювальну модифікацію та деградацію ДНК, ліпідів та протеїнів (зокрема, і цитохрому P450) і тому сприяють патогенезу хвороби. До того ж цито–хром P450 може сам виступати джерелом генерації АМО. Особливо стрімко зростає ризик генерації CYP450 активних радикалів оксигену на різних етапах монооксигенації в умовах надлишку NАDPН та NАDН внаслідок інтенсивної роботи гексозомонофосфатного шунта, що спостерігається за активації клітин. У зв’язку з цим інгібіторний вплив цитокінів на систему CYP450 та інших, пов’язаних із ним цитохромів, в умовах активації імунної та гострофазової відповіді може мати фізіологічне значення як адаптаційний контроль активності цитохрому в умовах активації окисного стресу й розглядається як тонкий механізм саморегуляції в організмі, що склався під час еволюції. Зокрема, вважається, що цей механізм є необхідним для забезпечення адекватного рівня глюкокортикоїдів, що беруть участь у регуляції запалення та імунної відповіді [18].
Тому втручання в цей механізм, а саме безконтрольна індукція монооксигеназ в умовах запалення є небезпечною для організму, оскільки підвищує ризик альтернативних процесів, зокрема, зумовлених вільнорадикальними механізмами. Так, надмірна індукція цитохрому P450 може спричинювати гіперпродукцію прозапальних цитокінів, підвищувати чутливість організму до бактеріальних ендотоксинів, вірусних інфекцій, сенсибілізувати гліальні чи інші клітини до рецепторіндукованого та нерецепторного апоптозу [18].
Біотрансформація та фармакокінетика холекальциферолу
Синтез вітаміну D3 у шкірі становить 18 МО/см/рік. Ця кількість D3 здатна повністю забезпечити потребу в ньому організму. Вітамін D, що надходить з їжею, всмоктується переважно в дванадцятипалій кишці й тонкому кишечнику за наявності солей жовчних кислот. Вітамін D3 виходить із клітинної мембрани кератоцитів і переноситься в капілярну сітку шкіри за допомогою вітамін-D-зв’язуючого білка (DBP). Вітамін D, що надходить перорально, включається до складу хіломікронів із вмістом холекальциферолу, що утворюється при взаємодії вітаміну D3 з урохолевою кислотою, вони надалі надходять у лімфатичну систему, а потім у венозну кров [5, 15], де він зв’язується з DBP і ліпопротеїнами, які надходять у печінку [3, 12].
Вітамін D3, що всмоктався, у крові циркулює як комплекс із білком (молекулярна маса 53 000 D), що належить до α2-глобулінів. Комплекс «вітамін D3 — білок» захоплюється купферовськими клітинами печінки й депонується в жировій тканині та м’язах. Тому в жировій і м’язовій тканинах можуть створюватися тканинні депо з невизначеним терміном існування. У печінці D3 (холекальциферол) гідроксилюється під дією печінкового ферменту мікросомальної монооксигенази 25-гідроксилази і потребує наявності молекулярного кисню, флавопротеїнів та цитохрому Р450. При цьому утворюється 25-гідроксихолекальциферол або кальцидіол (25(ОН)D3), що в 1,5 раза активніший, ніж вітамін D3. У печінці накопичується достатня кількість вітаміну для забезпечення потреби в ньому протягом одного року (у дорослих) [5].
Каскад біотрансформацій метаболітів вітаміну D подано на рис. 1 [20].
Відомо, що фермент CYP11A1 може гідроксилювати (приєднувати -ОН групу) холекальциферол до атому вуглецю в позиціях 17, 20, 22 і 23 стероїдного ядра з отриманням більше ніж 10 метаболітів, у т.ч. 20(OH)D3, 20,23(OH)2D3, 20,22(OH)2D3, 17,20(OH)2D3 та ін. Отримані при цьому метаболіти (зокрема, 20(OH)D3) мають протизапальний ефект за рахунок пригнічення синтезу і секреції TNF-α і IL-6, підвищуючи рівні протизапального цитокіну IL-10.
Найбільш вивченим і важливим шляхом біотрансформації і надходження з їжею холекальциферолу є послідовне перетворення вітаміну D3 у 25(OH)D3, а потім у біологічно активний кальцитріол 1,25(OH)2D3 (рис. 2) [20]. У результаті цього фермент CYP2R1 у печінці перетворює вітамін D3 в 25(OH)D3, що переноситься з потоком крові в нирки, де фермент CYP27B1 трансформує 25(OH)D3 у 1,25(OH)2D3.
/62-1.jpg)
Кальцитріол (1,25-дигідроксивітамін D), активна форма вітаміну D, є одним із високоактивних стероїдних гормонів, що після здійснення одного з видів біологічного впливу піддається деградації. Ген CYP24A1 індукується рівнями 1,25(OH)2D3 і синтезується при активації гена. Однойменний фермент здійснює ланцюг реакцій для отримання найменш активної форми вітаміну, кальцитріолової кислоти (рис. 3, за Slominski A.T., Kim T.K., Li W. еt al., 2014).
/63-1.jpg)
Схожий набір реакцій відбувається і при біодеградації 25(OH)D3 під контролем ферменту CYP24A1 з утворенням 24,25-дигідроксивітаміну; 24,25(OH)2D3 утворюється з 25(OH)D3 під контролем ферменту P450cc24 (25-гідроксивітаміну 3-24-гідроксилази) [20].
Багато клітин мають рецептори до вітаміну D, а в деяких тканинах наявна власна 1α-гідроксилаза для утворення активної форми D-гормона, і вони можуть локально генерувати високі внутрішньоклітинні концентрації 1,25(OH)2D для своїх власних цілей функціонування без збільшення його концентрації в загальному кровообігу [10].
Незважаючи на те, що такі метаболіти, як 25(OH)D3, 1,24R,25(OH)3D3, 1,23S,25(OH)3D3, характеризуються зниженою (порівняно з 1,25(OH)2D3) спорідненістю до рецептора вітаміна D (VDR), вони все ж дозозалежно активують рецептор VDR. Даний ефект спостерігається навіть для «неактивної» кальцитріолової кислоти [3], хоч і вважається «неактивним» метаболітом і продуктом заключної деградації вітаміну D, у досить високих концентраціях (IC50 — 2,3 ± 0,4 мкм/л) може активувати VDR-опосередковану транскрипцію. Крім того, кальцитріолова кислота може бути однією з молекул-посередників, які забезпечують захисні властивості вітаміну D у профілактиці раку товстої кишки [7]. Тому, відповідно до останніх наукових досліджень, навіть кальцитріолову кислоту не слід іменувати неактивним метаболітом вітаміну D. Цей висновок стосується всіх метаболітів вітаміну D. Різні метаболіти вітаміну D і їх хімічні модифікації відрізняються за своїми фармакологічними ефектами [7]. Тому різні рекомендації стосуються, відповідно, різних метаболітів вітаміну:
— холекальциферол застосовують у пацієнтів із нормальною функцією нирок для корекції дефіциту вітаміну D;
— кальцитріол (1,25(OH)2D3) справляє найпотужніший гіперкальціємічний ефект, в т.ч. у пацієнтів із нирковою недостатністю, пригнічує активність паращитоподібних залоз (секреція паратиреоїдного гормона);
— 3-епікальцитріол (3-епі-1,25(OH)2D3) — сильний інгібітор секреції паратиреоїдного гормона з ослабленим гіперкальціємічним ефектом;
— альфакальцидол (1-(OH)D3) призначають для лікування остеопорозу та пацієнтам із дисфункцією нирок для лікування гіперпаратиреозу.
Результати взаємодії на шляхах біотрансформації
Наступний приклад ілюструє можливості взаємодії з цитохромами. У маштабному дослідженні (Канада), що включало пацієнтів старшого віку (середній вік 76 років), із яких 96 226 лікувалися кларитроміцином та 94 083 — азитроміцином, у них оцінювали взаємодію на фоні постійного прийому одного з блокаторів кальцієвих каналів. Несподівано, впродовж 30 наступних днів зростав ризик госпіталізації через гострий нефрит, артеріальну гіпотензію і летальність із різних причин при використанні кларитроміцину, але не азитроміцину. Причину можна пояснити тим, що блокатори кальцієвих каналів метаболізуються через фермент CYP3A4, а кларитроміцин є потужним блокатором цього ферменту, тому концентрація антагоністів кальцію зросла до небезпечного рівня [23].
Аналогічні приклади підтверджують такі варіанти взаємодії. Так, затверджена ВООЗ схема терапії туберкульозу включає комбінацію препаратів І ряду — ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду, етамутолу та стрептоміцину, серед яких є індуктори та інгібітори ізоформ цитохрому Р450: CYP2Е1, CYP2С19, CYP2С9 та CYP3А2.
В експерименті на щурах установлено, що при одночасному введенні цих препаратів відбувається експресія мРНК ізоферментів CYP2Е1 та CYP3А2 відповідно у 2,4 та 1,8 раза, а рівень CYP2С23 (CYP2С19 та CYP2С9) знижується в 4 рази порівняно з контролем. Це віддзеркалює індуктивний ефект на CYP2Е1 ізоніазиду та піразиноміду, а рифампіцину — на CYP3А2 та CYP2С23 та гальмування активності ізоформ CYP3А2 та CYP2С23 ізоніазидом [1].
На базі Інституту біохімії проводили дослідження на білих щурах, яких розподілили на дві групи: 1-ша — контролю; 2-га — група щурів, яким ввводили преднізолон (5 мг/кг) впродовж 4 тижнів. Установлено, що рівень 25OHD3 у сироватці крові був у 3 рази нижчий (31,2 нмоль/л) у 2-й групі порівняно з контролем. Така глибока D-вітамінна недостатність обумовлена пригніченням загальної вітамін-D3-25-гідроксилазної активності гепатоцитів (сумарна активність CYP27A1 — ізоензиму мітохондрій та CYP2R1 — ізоензиму ендоплазматичного ретикулуму). Активність 25-гідроксилази знижується більше ніж у 2 рази порівняно з контролем через зниження активності вітамін-D3-25-гідроксилази в гепатоцитах на тлі інгібування преднізолоном активності вітамін-D3-25-гідроксилази або синтезу її ізоформ — CYP2R1 та CYP27A1 [6].
Роль водо- й жиророзчинних вітамінів у процесах біосинтезу й механізмах реалізації специфічних функцій гормонально-активної форми 1,25(ОН)2D3
Аскорбінова кислота необхідна для нормального здійснення процесів стероїдогенезу, у тому числі синтезу найважливішого попередника вітаміну D — холестерину.
Коферментні форми вітаміну В2 (рибофлавіну) входять до складу активного центру флавопротеїнових монооксигеназ, що здійснюють гідроксилювання вітаміну D при його перетворенні на гормонально-активну форму 1,25(ОН)2D.
Коферментна форма вітаміну В6 — піридоксальфосфат відіграє важливу роль у модифікації структури білків — рецепторів стероїдних гормонів, в тому числі рецепторів гормонально-активної форми вітаміну D.
Нікотинамідні коферменти (похідні нікотинаміду — вітаміну РР) необхідні як джерело відновних еквівалентів у процесах гідроксилювання вітаміну D з утворенням 1,25(ОН)2 вітаміну D.
Фолієва кислота також необхідна для підтримки проліферативної здатності клітин, в тому числі клітин кісткової тканини в процесах її зростання й відновлення.
Вітамін Е як антиоксидант виступає як протектор мікросомальних і мітохондріальних гідроксилаз, саме тих, які беруть участь у синтезі гормонально-активної форми вітаміну D. Ще в одному дослідженні щурів розподілили на 4 групи: до 1-ї групи ввійшли щури з цукровим діабетом (викликаний шляхом введення алоксану в дозі 40 мг/кг), до 2-ї — щури, яким вводили 40 МО/д вітаміну D3, до 3-ї та 4-ї — щури, яким вводили по 40 МО вітаміну D3 та 0,6 і 1,2 мг вітаміну Е відповідно. Результати: при введенні вітаміну Е у фізіологічній дозі інтенсивність синтезу 25OHD3 зростала у 2,5 раза; підвищення дози вітаміну Е у 2 рази спричиняє зростання інтенсивності утворення 25OHD3 лише у 1,2 рази. Отже, вплив вітаміну Е на гідроксилювання вітаміну D3 у 25-му положенні є дозозалежним процесом, але ця залежність не є прямо пропорційною, й удвічі вища доза вітаміну Е не спричинює двократного зростання активності ферменту [4].
Вітамін K бере участь у посттрансляційній модифікації кальційзв’язуючого білка, синтез якого на генетичному рівні індукує гормонально-активна форма вітаміну D.
Результати експериментальних досліджень І.М. Сергєєва та співавторів демонструють конкретний характер і глибину специфічних порушень синтезу і механізму дії 1,25(ОН)2D при недостатній забезпеченості організму кожним зі згаданих вище вітамінів (табл. 1) [24].
/64-1.jpg)
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Отримані дані свідчать про можливість впливу на концентрації вітаміну шляхом взаємодії з різними субстратами.
Знижують ефективність вітаміну D:
— препарати для зниження маси тіла (орлістат);
— статини;
— протиепілептичні ЛЗ;
— інші жиророзчинні вітаміни;
— ГКС;
— протитуберкульозні препарати;
— кетоконазол.
Збільшують токсичність:
— серцеві глікозиди (підвищується ризик розвитку серцевих аритмій);
— антациди, що містять алюміній або магній;
— одночасний прийом із метаболітами або аналогами вітаміну D;
— сечогінні ЛЗ.
Антагонізм викликають:
— кальцитонін, етидронат, памідронат.
Бажані комбінації:
— з естрогенами;
— прогестероном;
— антирезорбтивними препаратами.
Наявність кожного додаткового захворювання вимагає відповідного призначення ліків. Так, за наявності 5 хвороб призначають у середньому 11 препаратів. У зв’язку з цим розглядається питання про необхідність відповідних наукових досліджень із розробкою соціально-організаційних, індивідуальних для кожного пацієнта, загально-клінічних рекомендацій та стажування медичного персоналу для лікування пацієнтів із коморбідною патологією [14].
Висновки
1. Наведена інформація свідчить про можливість впливів на метаболізм вітаміну D значної кількості різноманітних чинників як зовнішнього середовища (сонячне опромінення), так і ендогенних регуляторних механізмів — ферментативної системи метаболізму ліків. Це різноманіття залишається недостатньо науково зрозумілим, що і націлює на подальший науковий пошук.
2. У метаболізмі вітаміну D беруть участь системи цитохрому P450, вони впливають на формування його активних та неактивних метаболітів.
3. З урахуванням фізіологічних шляхів метаболізму вітаміну D в організмі людини формуються різноспрямовані результати взаємодії, що забезпечують його ефективність (або її відсутність) чи токсичність.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.
Інформація про внесок співавторів у друковану роботу:
Ніколова Ольга Михайлівна — ідея роботи, пошук літературних даних, набір тексту.
Яковлева Ольга Олександрівна — узагальнення отриманих результатів, редагування тексту.
Список литературы
1. Anisimova SI, Shayakhmetova SI, Bondarenko LB. Hepatotoxicity of a combination of anti-tuberculosis agents of the I series, caused by modulation of the expression of cytochromes P450 2E1, 2C23 and 3A2 in the liver of white rats. Farmakologija ta likars’ka toksykologija. 2011;5:12-14. (In Ukrainian).
2. Belcher J, McLean KJ, Matthews S, et al. Structure and biochemical properties of the alkene producing cytochrome P450 OleTJE (CYP152L1) from the Jeotgalicoccus sp. 8456 bacterium. J Biol Chem. 2014 Mar 7;289(10):6535-50. doi: 10.1074/jbc.M113.527325.
3. Quack Lötscher KC, l’Allemand D, Bischoff-Fer–rari HA, Burckhardt P. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Zurich: Federal Office of Public Health; 2012. 95 p.
4. Farrell C.J., Herrmann M. Determination of vitamin D and its metabolites. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013 Oct;27(5):675-88. doi: 10.1016/j.beem.2013.06.001.
5. Gandhi S, Fleet JL, Bailey DG, et al. Cаlcium-channel blocker-clarithrovecin dru interactions and acute kidney injury. JAMA. 2013 Dec 18;310(23):2544-53. doi: 10.1001/jama.2013.282426.
6. Goodman LS, Limbrid LE, Gilman A, et al. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. Sydney: McGraw-Hill Health Professions Division; 1996. 1905 p.
7. Hermann M, Scholmerich J, Straub R. Influence of cytokines and growth factors on distinct steroidogenic enzymes in vitro: a short tabular data collection. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;966:166-86.
8. Holick MF. Vitamin D: extraskeletal health. Rheum Dis Clin North Am. 2012 Feb;38(1):141-60. doi: 10.1016/j.rdc.2012.03.013.
9. Hossein-nezhad A, Holick MF. Optimize dietary intake of vitamin D: an epigenetic perspective. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012 Nov;15(6):567-79. doi: 10.1097/MCO.0b013e3283594978.
10. Komisarenko YI. Study of the effects of vitamin E on vitamin D3, mineral and carbohydrate metabolism in expe–rimental diabetes mellitus. Endocrynologia. 2012;17(1):61-64. (in Ukrainian).
11. Komisarenko YI. Vitamin D and its Role in the Re–gulation of Metabolic Disorders in Diabetes Mellitus. Liky Ukrai’ny. 2013;(4):51-54. (In Ukrainian).
12. Khomenko AV. Cholecalciferol hydroxylation in rat hepatocytes under the influence of prednisolone. Ukrainian Biochemical Journal. 2013;85(3):90-95. (in Ukrainian).
13. Maidannik VG. Klinicheskie rekomendatsii po diagnostike, lecheniiu i profilaktike vitamin D-defitsitnogo rakhita u detei [Clinical recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of vitamin D-deficiency rickets in children]. Kyiv; 2014. 58 p. (in Russian).
14. Mazzaferro S, Goldsmith D, Larsson TE, Massy ZA, Cozzolino M. Vitamin D metabolites and/or analogs: which D for which patient? Curr Vasc Pharmacol. 2014 Mar;12(2):339-49.
15. Mestres J. Structure conservation in cytochromes P450. Proteins. 2005 Feb 15;58(3):596-609. doi: 10.1002/prot.20354.
16. Nebert DW, Wikvall K, Miller WL. Human cytochromes P450 in health and disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2013 Jan 6;368(1612):20120431. doi: 10.1098/rstb.2012.0431.
17. Parekh AK, Kronick R, Tavenner M. Optimizing health for persons with multiple chronic conditions. JAMA. 2014 Sep 24;312(12):1199-200. doi: 10.1001/jama.2014.10181.
18. Povoroznyuk VV, Balatska NI. Vitamin D Deficiency in the Population of Ukraine and the Risk Factors for its Development. Bol’, sustavy, pozvonočnik. 2012;(8):5-11. (in Ukrainian).
19. Saraf R, Morton SM, Camargo CA Jr, Grant CC. Global summary of maternal and newborn vitamin D status - a systematic review. Matern Child Nutr. 2016 Oct;12(4):647-68. doi: 10.1111/mcn.12210.
20. Slominski AT, Kim TK, Li W, Yi AK, Postlethwaite A, Tuckey RC. The role of CYP11A1 in the production of vitamin D metabolites and their role in the regulation of epidermal functions. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Oct;144 Pt A:28-39. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.10.012.
21. Sørnes S, Bjøro T, Berg JP, Torjesen PA, Haug E. Calcitriol attenuates the basal and vasoactive intestinal peptide-stimulated cAMP production in prolactin-secre–ting rat pituitary (GH4C1) cells. Mol Cell Endocrinol. 1994 May;101(1-2):183-8.
22. Semin SG, Volkova LV, Moiseev AB, Nikitina NV. Prospects for the study of the biological role of vitamin D. Pediatria. 2012;91(2):122-131. (in Russian).
23. Spirichev VB. About biological effects of vitamin D. Pediatria. 2011;90(6):113-119. (in Russian).
24. Singh RJ, Taylor RL, Reddy GS, Grebe SK. C-3 epimers can account for a significant proportion of total circulating 25-hydroxyvitamin D in infants, complicating accurate measurement and interpretation of vitamin D status. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Aug;91(8):3055-61. doi: 10.1210/jc.2006-0710.
25. Wehr E, Trummer O, Giuliani A, Gruber HJ, Pieber TR, Obermayer-Pietsch B. Vitamin D associated polymorphisms are related to insulin resistance and vitamin D deficiency in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2011 May;164(5):741-9. doi: 10.1530/EJE-11-0134.
26. Yip YL, Famiglietti M, Gos A, еt al. Annotating single amino acid polymorphisms in the UniProt/Swiss-Prot knowledgebase. Hum Mutat. 2008 Mar;29(3):361-6. doi: 10.1002/humu.20671.