Международный эндокринологический журнал Том 14, №5, 2018
Вернуться к номеру
Возможности дооперационных и интраоперационных методов диагностики узловой патологии щитовидной железы
Авторы: Воскобойник Л.Г.
Государственное учреждение «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Рубрики: Эндокринология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
При вузловій патології щитоподібної залози (ЩЗ) важливо своєчасно встановити характер патологічного процесу, оскільки від цього залежить алгоритм лікування пацієнта. Основним та ефективним методом передопераційної діагностики залишається тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія (ТАПБ). Однак на цьому етапі не завжди вдається отримати інформативні результати, а також запобігти зайвих операцій або чітко виявити/виключити злоякісний процес. Зменшити частку неінформативних результатів у деяких випадках допомагає стрижнева біопсія голкою, яку пропонують виконувати як альтернативу повторної ТАПБ. Ще один підхід, який достатньо широко використовують для поліпшення передопераційної діагностики вузлової патології ЩЗ, полягає у додатковому дослідженні з використанням специфічних молекулярних маркерів і тестів. Для ідентифікації доброякісних утворень найчастіше застосовують класифікатор експресії генів, а для виявлення злоякісного процесу — тест на наявність мутацій і генетичних перебудов. Оскільки навіть такий комплексний підхід не завжди дозволяє розмежувати доброякісні та злоякісні пухлини, актуальними залишаються інтраопераційні експрес-гістологічні дослідження (ЕГД). При цьому паралельне виконання ЕГД та інтраопераційної цитології підвищує ефективність інтраопераційної діагностики. Отже, спектр наданих методів широкий, тому в даному огляді були розглянуті особливості кожного підходу, зокрема, ефективність, можливості та обмеження, а також було показано, в яких ситуаціях доцільно проводити ті чи інші дослідження або їх комплекс.
При узловой патологии щитовидной железы (ЩЖ) важно своевременно определить характер патологического процесса, поскольку от этого зависит алгоритм лечения пациента. Основным и эффективным методом дооперационной диагностики является тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ). Однако на данном этапе не всегда удается получить информативные результаты, а также избежать ненужных операций или четко выявить/исключить злокачественный процесс. Снизить долю неинформативных результатов в ряде случаев помогает стержневая биопсия иглой, которую предлагают выполнять в качестве альтернативы повторной ТАПБ. Еще один подход, который достаточно широко применяется для улучшения дооперационной диагностики узловой патологии ЩЖ, — дополнительные исследования с использованием специфических молекулярных маркеров и тестов. Для идентификации доброкачественных образований ЩЖ чаще всего применяют классификатор экспрессии генов, а для выявления злокачественного процесса — тест на наличие мутаций и генетических перестроек. Поскольку даже такой комплексный подход не всегда позволяет разграничить доброкачественные и злокачественные опухоли, актуальными остаются интраоперационные экпресс-гистологические исследования (ЭГИ). При этом параллельное выполнение ЭГИ и интраоперационной цитологии повышает эффективность интраоперационной диагностики. Таким образом, спектр представленных методов широкий, поэтому в данном обзоре были рассмотрены особенности каждого подхода, включая эффективность, возможности и ограничения, а также показано, в каких ситуациях целесообразно проводить те или иные исследования или их комплекс.
In case of thyroid nodules, it is important to determine the nature of the pathological process in a timely manner, since the algorithm for treating the patient depends on this. The main and effective method of preoperative diagnosis is fine needle aspiration biopsy. However, at this stage, it is not always possible to obtain informative results and also to avoid unnecessary surgeries or to clearly identify/exclude the malignant process. Needle biopsy, which is suggested as an alternative to repeated fine needle aspiration biopsy, helps to reduce the proportion of non-informative results in a number of cases. Another approach that is widely used to improve preoperative diagnosis of thyroid nodules is additional studies with specific molecular markers and tests. To identify benign thyroid lesions, the gene expression classifier is most often used, and to detect malignant process — a test for the presence of mutations and gene rearrangements. Since even such a comprehensive approach does not always make it possible to distinguish benign and malignant tumors, intraoperative express histological studies remain relevant. In this case, the parallel implementation of express histological studies and intraoperative cytology increases the effectiveness of intraoperative diagnosis. Thus, the spectrum of the methods presented is broad, therefore, in this review, the features of each approach, including effectiveness, possibilities and limitations, were examined, and also it is shown, in which situations it is expedient to carry out certain studies or their set.
Ключевые слова
вузлова патологія щитоподібної залози; тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія; стрижнева біопсія голкою; молекулярні тести; експрес-гістологічні дослідження; інтраопераційна цитологія; огляд
узловая патология щитовидной железы; тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия; стержневая пункционная биопсия; молекулярные тесты; экспресс-гистологические исследования; интраоперационная цитология; обзор
thyroid nodules; fine needle aspiration biopsy; core needle biopsy; molecular tests; express histological studies; intraoperative cytology; overview
Введение
При узловой патологии щитовидной железы (ЩЖ) очень важно своевременно определить характер патологического процесса, поскольку от этого зависит алгоритм лечения пациента (регулярное наблюдение, терапевтическое лечение или хирургические подходы с адекватным выбором объема оперативного вмешательства). Соответственно, главная цель дооперационной и интраоперационной диагностики — выявить злокачественные новообразования для радикального их удаления, с одной стороны, и избежать операции или ее радикализации — с другой.
В настоящее время основным, эффективным и, можно сказать, обязательным методом дооперационной диагностики узловых образований ЩЖ является тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия (ТАПБ), выполняемая под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) [1, 2]. Вместе с тем четко выявить злокачественный процесс или его отсутствие на данном этапе удается не всегда. Следовательно, остаются нерешенными и вопросы о выборе тактики лечения. Поэтому во многих специализированных клинических центрах проводят параллельно с цитологическим анализом аспирационного материала молекулярные исследования с использованием специфических прогностических и диагностических маркеров и тестов. Это позволяет повысить эффективность дооперационной диагностики узловых образований ЩЖ и индивидуализировать подход к лечению пациентов [3]. Кроме того, ряд исследователей предлагают проводить, помимо ТАПБ, толстоигольную биопсию образований ЩЖ, а полученный биологический материал, находящийся в игле в форме столбика, обрабатывать по общепринятой гистологической методике. Авторы показывают, что такой подход позволяет снизить количество неинформативных препаратов и не–определенных диагнозов [4].
Также следует отметить важную роль интра–операционных экспресс-гистологических исследований (ЭГИ) в диагностике узловых образований ЩЖ. По данным литературы, выполнение ЭГИ во многих случаях (хотя и не во всех) позволяет скорректировать тактику хирургического лечения пациентов [5, 6]. При этом показано, что при параллельном проведении ЭГИ и интраоперационных цитологических исследований (ИЦ) эффективность интраоперационной морфологической диагностики узловых образований ЩЖ увеличивается [7].
Таким образом, спектр представленных методов широкий. При этом хотелось бы отметить, что большинство их них достаточно затратные финансово. Поэтому мы рассмотрели особенности каждого подхода, акцентируя внимание на их эффективности, возможностях и ограничениях, а также проанализировали, в каких ситуациях целесообразно проводить те или иные исследования или их комплекс.
Дооперационная диагностика узловой патологии щитовидной железы
Первая попытка провести диагностическую пункцию злокачественной опухоли ЩЖ датирована 1881 годом, однако на тот момент данный подход не встретил поддержки и одобрения у клиницистов. В 30-е годы прошлого века американские ученые возродили эту методику. Они провели пункцию узла ЩЖ толстой иглой, выполнили гистологическое исследование пунктата и доказали значимость этой процедуры в дооперационной диагностике опухолей ЩЖ. Однако широкое признание этот метод получил лишь через 20 лет, когда американский клиницист Н. Содестром в 1952 году предложил использовать в диагностических целях ТАПБ с последующим цитологическим анализом пунктата [8]. С того момента данный метод эволюционно развивался и совершенствовался по разным направлениям. И если изначально пунктировали пальпируемые узлы, то сейчас ТАПБ проводят исключительно под контролем УЗИ, а совершенствование техники, в частности, повышение разрешающей способности аппаратуры УЗИ, позволяет успешно пунктировать даже очень маленькие образования — менее 5 мм.
Вместе с тем вопрос о том, нужно ли выполнять ТАПБ при таких маленьких опухолях, является дис–куссионным. С одной стороны, маленький размер образования не исключает наличие карциномы. Более того, как показали некоторые авторы, около половины из них могут оказаться злокачественными: 1478 из 3117, или 47,4 % [9]. Похожую статистику приводят и другие исследователи: из 406 узлов размером менее 5 мм 145 были удалены хирургически и 97 оказались карциномами [10]. Тем не менее эти же авторы настаивают, что при маленьких образованиях ЩЖ (менее 1 см) ТАПБ выполнять не следует, поскольку точность ультразвуковой и цитологической диагностики практически одинакова, а при выборе алгоритма лечения пациента необходимо учитывать именно систему классификации результатов УЗИ [10]. К тому же было показано, что по частоте признаков экстратиреоидной инвазии, метастазирования, рецидивов и летальности микрокарциномы, удаленные сразу после обнаружения, и те, которые были прооперированы спустя год и более, практически не отличались [9]. Поэтому в настоящее время большинство специалистов рекомендуют наблюдать за маленькими узлами (до 1 см) и выполнять ТАПБ только в тех случаях, когда образование увеличивается в размерах или при наличии регионарных метастазов.
Внедрение в цитологическую практику иммуноцитохимических методов позволило устанавливать на этапе ТАПБ тиреоидное/нетиреоидное происхож–дение опухолей, а также тип некоторых карцином ЩЖ [11]. Кроме того, цитологи пытаются не только выявить карциному, но и найти маркеры их агрессивности и радиойодрезистентности [12].
Долгое время существовала еще одна проблема, касающаяся терминологии. Зачастую заключения цитологов имеют описательный характер и достаточно расплывчаты. И если диагноз «карцинома» или «подозрение на карциному» абсолютно понятен, то другие нечеткие заключения, в которых к тому же присутствуют термины «атипия», «пролиферация», «полиморфизм», часто ставят врачей в тупик. Эта проблема была решена в 2007 году на научной конференции в Национальном институте рака (г. Бетезда, США), где были обсуждены вопросы цитологической терминологии и разработаны критерии оценки результатов ТАПБ в рамках Бетездовской системы заключений тиреоидной цитопатологии [13]. Внедрение этой системы в клиническую практику поддержали ученые и клиницисты всего мира [1, 14–16]. И сейчас она является общепринятой. В соответствии с критериями Бетез–довской системы заключений тиреоидной цитопатологии [13] выделяют 6 категорий цитологических диагнозов:
1. Неинформативные/малоинформативные исследования (категория I) — такое заключение имеет место, когда в цитологических препаратах отсутствует клеточный материал или его недостаточно для анализа.
2. Доброкачественный процесс (ДП). К этой категории (категория II) относят коллоидные и аденоматозные узловые зобы, узлы с кистовидной дегенерацией, тиреоидиты.
3. Атипия неясного генеза (категория III) — фактически это случаи предыдущей категории, но в препаратах обнаруживают атипичные клетки неустановленной природы.
4. Фолликулярная неоплазия (ФН) или подозрение на ФН (включая оксифильноклеточную ФН) — это категория IV. Возможны формулировки «фолликулярная/микрофолликулярная опухоль/образование». Обращаем внимание на то, что заключение «фолликулярная опухоль/неоплазия/образование с признаками атипии» также входит в категорию «ФН».
5. Подозрение на карциному (категория V) — в контексте тиреоидной патологии это может быть подозрение на папиллярную карциному (ПК), медуллярную или анапластическую карциному, лимфому, метастатический процесс.
6. Карцинома (категория VI) — в контексте тиреоидной патологии это может быть ПК, медуллярная или анапластическая карцинома, лимфома.
Как свидетельствуют данные литературы, представленные разными специализированными центрами, преобладающее большинство заключений ТАПБ (60–70 %) составляют категорию II «доброкачественные образования», 5 % — «карцинома», 10 % — «подозрение на карциному», остальные 15–25 % составляют случаи трех недостаточно информативных категорий (I, III, IV): «неинформативные препараты», «атипия» и «ФН/подозрение на ФН» [13, 16, 17]. Численность I категории (неинформативные/малоинформативные препараты) –обычно не превышает 10 % [13, 16, 17]. Полагают, что по доле неинформативных/малоинформативных препаратов можно оценить эффективность работы клиники, поскольку этот показатель во многом зависит от профессионализма врача УЗИ, выполняющего ТАПБ, и квалификации цитолога. Поэтому в ситуациях, когда необходимо повторить ТАПБ (при заключении «неинформативные/малоинформативные препараты»), часто рекомендуют выполнить это в другом центре, где доля подобных заключений ниже [16].
В настоящее время для каждой категории цитологических заключений стратифицированы риски злокачественности (табл. 1) и определен четкий алгоритм лечения пациента [13].
/108-1.jpg)
Таким образом, внедрение в клиническую прак–тику Бетездовской классификации позволило унифицировать цитологические заключения и выработать стандартизированный протокол лечения пациентов с узловой патологией ЩЖ. Кроме того, данный подход позволил унифицированно подходить к оценке эффективности результатов ТАПБ и объективно сравнивать результативность работы разных центров, поскольку двусмысленность в определении ложнопозитивных и ложнонегативных цитологических диагнозов нивелировалась.
Следует отметить высокую эффективность ТАПБ в категории VI — наличие карциномы подтверждается на окончательных гистологических препаратах в 97–100 % (табл. 1). Однако не лишним будет напомнить, какие именно карциномы можно идентифицировать данным методом. Благодаря иммуноцитохимии анапластическую и медуллярную карциному (при дополнительном использовании иммуноцитохимических реакций) с помощью ТАПБ выявляют практически в 100 % случаев [1, 13, 15]. Высока эффективность ТАПБ и при лимфоме, которую в ЩЖ к тому же фиксируют достаточно редко [1, 18]. Вместе с тем с дифференцированным раком ЩЖ — папиллярными и фолликулярными карциномами на данном этапе имеет место ряд проблем. Именно дифференцированным раком ЩЖ в основном обусловлены стратифицированные риски злокачественности, имеющие место во всех категориях ТАПБ (табл. 1). И если ПК ЩЖ с помощью ТАПБ идентифицируют в 70–90 %, то выявить фолликулярную карциному (ФК) на данном этапе невозможно [1, 15]. Были попытки найти цитологические особенности клеток фолликулярного рака — полиморфизм и атипия ядер, наличие микроядрышек, величина ядерно-цитоплазматического соотношения и др., но общепринятого практического применения они не получили [19]. Таким образом, что касается дифференцированного рака ЩЖ, то с помощью ТАПБ выявить ПК не всегда удается, а идентифицировать ФК вообще невозможно.
Обобщая информацию о результативности ТАПБ, необходимо отметить, что, несмотря на высокую результативность и безопасность, этот метод имеет ряд ограничений и недостатков. Во-первых, средняя декларируемая диагностическая чувствительность составляет около 83 % при уровне ложно-негативных заключений в пределах 2–18 % [20]. Во вторых, уровень первично недиагностируемых с помощью ТАПБ случаев (категория I) составляет около 10 %, и этот показатель еще выше (около 50 %) среди повторных ТАПБ [20, 21]. В-третьих, доля заключений категории III («атипия») колеблется от 7 до 10 %, а уровень их конкретизации после повторных ТАПБ невелик [22]. В-четвертых, низкая диагностическая точность фолликулярных образований — категория IV [23]. В-пятых, абсолютно во всех категориях сохраняется риск злокачественности (табл. 1). Все перечисленные ситуации в результате могут привести либо к ненужным операциям, либо, наоборот, к недостаточно радикальным оперативным вмешательствам.
Таким образом, вопрос о дополнительных дооперационных диагностических методах и подходах при узловых образованиях ЩЖ остается актуальным.
В качестве одного из кандидатов можно рассматривать стержневую биопсию иглой (СБИ). В англоязычных изданиях этот метод именуется CNB — Core Needle Biopsy [22]. В отличие от ТАПБ при СБИ используют иглы большого диаметра и поэтому получают большее количество биологического материала, который обрабатывают по стандартной гистологической процедуре, что предоставляет возможность оценки гистологических особенностей образования, а также проведение иммуногистохимических исследований [22, 24].
Единичные публикации о применении СБИ при узловой патологии ЩЖ начали появляться еще в начале этого столетия [25]. Однако лишь на протяжении последних пяти лет к данному методу стали проявлять широкий интерес, о чем свидетельствует большое количество публикаций, в которых рассматривают особенности СБИ, эффективность, возможности, преимущества и показания к применению. Поскольку преобладающее большинство авторов рассматривают СБИ не в качестве альтернативы ТАПБ, а как дополнение к ней, то во многих работах детально анализируют эффективность и целесообразность СБИ для разных категорий заключений ТАПБ.
Чаще всего рассматривают категорию I — «неинформативный/малоинформативный препарат». По данным литературы, доля заключений категории I обычно колеблется в пределах от 1,1 до 7,2 % [26, 27], хотя в некоторых исследованиях декларируют и более высокий уровень недиагностируемых результатов — 13 и 23 % [28]. Поскольку в таких ситуациях пациент остается без диагноза, а риск наличия злокачественного образования сохраняется (табл. 1), ТАПБ рекомендуют повторить. Однако, как показывает практика, в 9,9–47,8 % после повторных ТАПБ результат остается прежним [20, 22]. С целью сравнения эффективности СБИ и повторных ТАПБ были проведены ретроспективные исследования, которые показали, что СБИ снижало число недиагностируемых узлов и излишних операций, поскольку наличие кистозных изменений и кальцификации оказывало меньшее влияние на результативность данного метода по сравнению с ТАПБ [26, 29].
Таким образом, в качестве альтернативы повторной ТАПБ при заключениях категории I предлагают выполнять СБИ, поскольку такой подход позволяет добиться лучших результатов: снизить число недиагностируемых узлов, а также выявить и направить на операцию кальцифицированные образо–вания [22].
Еще одной точкой применения СБИ может быть категория III — «атипия неизвестного происхождения», которая составляет 7–10 % от всех результатов ТАПБ. В соответствии с клиническими руководствами, при таких заключениях рекомендуют повторить ТАПБ [20]. Однако, как показывает практика, среди повторных ТАПБ уровень недиагностируемых узлов составляет 1–7 %, а повторных атипий — 3,8–31 % [22]. Поэтому некоторые исследователи полагают, что, как и для категории I, предпочтительнее проводить СБИ, чем повторять ТАПБ, поскольку в ряде случаев удается получить более конкретные результаты, в том числе и идентифицировать карциному [22]. В частности, был проведен сравнительный ретроспективный анализ, который показал, что результативность СБИ была выше (77,8 % — доброкачественный процесс, 20,3 % — карцинома, 1,8 % — недиагностируемые образования) по сравнению с повторной ТАПБ (35,2 % — доброкачественный процесс, 16,1 % — карцинома, 48,6 % — недиагностируемые образования) [30]. Кроме того, на материале СБИ успешно проводят иммуногистохимические исследования, что также помогает конкретизировать предварительный диагноз [24]. В то же время другие авторы категорично отвергают применение СБИ при заключениях ТАПБ «атипия», так как считают, что доказательства эффективности СБИ недостаточно убедительны, к тому же отсутствует четкая классификация заключений СБИ, подобная Бетездовской системе [20].
Еще одна категория цитологических заключений — «фолликулярная неоплазия» (категория IV) в идеале очень нуждается в большей конкретизации. Во-первых, риск злокачественности в этой категории достаточно высок — 20–40 % [13]. Во-вторых, при подобном заключении оперативное вмешательство является обязательным, а в ряде случаев удаленные образования на окончательных гистологических препаратах оказываются гиперпластическими узлами или хроническим тиреоидитом, не требующими операции [31]. Таким образом, вопрос об избежании ненужных операций при заключении ТАПБ «ФН» остается чрезвычайно актуальным.
В этом контексте заслуживает внимания подход, предложенный S. Han et al., которые акцентируют внимание на технике взятия материала для СБИ: на границе узла, из окружающей паренхимы и, естественно, из ткани узла [32]. Такое выполнение СБИ позволяет разграничить фолликулярную опухоль и узел по наличию/отсутствию капсулы на гистологических препаратах и избежать ненужной операции. Однако обращаем внимание, что авторы не рекомендуют проводить СБИ для дифференциальной диагностики между фолликулярной аденомой (ФА) и ФК [32]. Аналогичное сообщение о невозможности провести грань между ФА и ФК декларируют все международные протоколы и рекомендации [20, 22].
Диагностическую ценность СБИ в категории ТАПБ «фолликулярная неоплазия» иллюстрирует целый ряд исследований. В частности, было показано, что СБИ имеет лучшие показатели по сравнению с ТАПБ: более низкий уровень ложнопозитивных неоплазий (4,7 и 30,8 % соответственно) и ненужных операций (3,7 и 26,2 % соответственно) [31]. Вместе с тем, по мнению многих авторов, на сегодняшний день роль СБИ в детализации заключения категории «фолликулярная неоплазия» остается дискутабельной и требуются дальнейшие исследования для оценки диагностического значения СБИ при фолликулярных опухолях ЩЖ [20, 22]. Также следует тщательно оценить возможные проблемы, с которыми могут столкнуться патологи при анализе окончательных гистологических препаратов при дифференциальной диагностике ФА и ФК в случаях, когда была выполнена СБИ. Так как даже следы ТАПБ на парафиновых срезах затрудняют диагностику минимально инвазивных ФК, то СБИ, при которой используют иглы большого диаметра, могут достаточно сильно повреждать капсулу образований и искажать истинную картину.
И еще одна возможная ситуация для применения СБИ. Ряд авторов показывают, что при клинических подозрениях на лимфому или анапластическую карциному СБИ предпочтительнее, чем ТАПБ [33]. А последние публикации добавляют в этот ряд и медуллярные карциномы ЩЖ [34]. Однако данные предложения поддерживаются далеко не всеми специалистами.
Следует отметить, что до 2014 года четкие рекомендации к проведению СБИ отсутствовали. В настоящее время они разработаны и приняты ведущими международными организациями. И хотя между ними имеют место некоторые разногласия, по многим аспектам достигнут полный консенсус. В частности, Национальный институт рака (NCI), Американская ассоциация клинических эндокринологов (ААСЕ), Американский колледж эндокринологии (АСЕ), Ассоциация медицинской эндокринологии (АМЕ) и Корейское общество тиреоидной радиологии (KSThR) рекомендуют проводить СБИ узлов ЩЖ после ТАПБ, результаты которой соответствуют категории I [20, 22]. Следует еще раз подчеркнуть, что перечисленные всемирно известные организации предлагают СБИ не как альтернативу ТАПБ, а только в качестве дополнения вместо повторной ТАПБ. Корейское общество тиреоидной радиологии расширяет спектр применения СБИ и рекомендует также выполнять ее при заключениях ТАПБ категорий III и IV [22]. Американская ассоциация клинических эндокринологов, Американский колледж эндокринологии, Ассоциация медицинской эндокринологии, а также Британская тиреоидная ассоциация и Корейское общество тиреоидной радиологии предлагают применять СБИ при подозрении на злокачественные опухоли ЩЖ, в частности лимфому, анапластическую и медуллярную карциному и метастатический процесс, и выполнять при этом иммуногистохимические исследования [20, 22]. В то же время Американская тиреоидная ассоциация не рекомендует выполнять СБИ при подозрении на карциному ЩЖ, а также при заключениях ТАПБ «фолликулярная неоплазия» [35].
Рассматривая СБИ, следует учитывать еще один важный клинический аспект. У пациентов с нарушениями свертываемости крови, в том числе и в результате применения антикоагуляционных лекарственных препаратов (варфарин, гепарин, аспирин и т.п.), при решении вопроса о проведении СБИ следует оценивать риски локальных кровотечений [34].
Таким образом, в ряде случаев применение СБИ позволяет повысить точность дооперационной диагностики и избежать ненужных операций, но полностью решить проблему данный метод не в состоянии. Поэтому поиск альтернативных или комплементарных подходов сохраняет свою актуальность.
Еще один подход, который достаточно широко применяется для улучшения дооперационной диагностики узловой патологии ЩЖ, — дополнительные исследования с использованием специфических молекулярных маркеров и тестов, таких как классификатор экспрессии генов, панель мутированных генов, таргетное секвенирование нового поколения и комплексное исследование мутаций и экспрессии микроРНК [36–39]. Для подобных исследований можно использовать следующий биологический материал: аспират, полученный в результате ТАПБ; клетки, выделенные из окрашенных цитологических препаратов; клетки, выделенные из фиксированных на воздухе неокрашенных цитологических мазков, и срезы с парафиновых блоков после СБИ [40].
Обычно молекулярные маркеры в диагностических целях используют при неопределенных цитологических диагнозах (категории III и IV) для принятия решения о выборе тактики лечения. Чаще всего применяют классификатор экспрессии генов, а также панель генетических мутаций и перестроек [17].
Одним из классификаторов, применяемых в клинической молекулярной диагностике узловых образований ЩЖ, является классификатор экс–прессии генов Afirma [36]. С его помощью оценивают экспрессию мРНК 167 разных генов. Есть и другие классификаторы, которые отличаются от теста Afirma числом анализируемых генов [41]. Суть метода состоит в следующем: на основании результатов об экспрессии (активации или торможении) мРНК генов выявляют случаи с доброкачественным профилем экспрессии генов [40]. Доказано, что при таком профиле риск злокачественности крайне низкий (не превышает 5 %). Поэтому описанный метод служит тестом для идентификации доброкачественных образований ЩЖ. Он имеет высокую чувствительность (92 %), однако специфичность достаточно низкая (48–53 %). Кроме того, не следует игнорировать и тот факт, что сохраняется риск (хотя и невысокий) наличия карциномы.
Вторым наиболее распространенным молекулярным тестом, применяемым в дооперационной диагностике узловых образований ЩЖ, является панель мутированных и реаранжированных генов [40]. Спектр выявляемых генетических нарушений включает: точечные мутации BRAFV600E, NRAS, KRAS, HRAS и наиболее распространенные перестройки RET/PTC (RET/PTC1 и RER/PTC3), а также PAX8/PPAR-γ [17, 40]. В некоторых центрах, помимо перечисленных генетических нарушений, также предлагают идентифицировать мутации гена TP53 и TERT [40]. Алгоритм выполнения данного молекулярного теста следующий. При цитологических заключениях ТАПБ категории V (если есть подозрения конкретно на ПК) рекомендуют проводить исследования на предмет наличия мутаций BRAFV600E, TERT, TP53, а также перестроек RET/PTC, что в ряде случаев позволяет выполнить радикальную операцию [40]. В случае неопределенных заключений ТАПБ (категории III и IV) идентифицируют BRAFV600E и RET/PTC, а некоторые авторы добавляют к рассматриваемому спектру мутации гена RAS и перестройки PAX8/PPAR-γ [40]. И если наличие PAX8/PPAR-γ не помогает поставить четкий диагноз (ФА, ФК или ПК), но является четким маркером неагрессивного поведения опухоли, а поэтому позволяет ограничиться менее радикальным оперативным вмешательством, то значение мутаций RAS достаточно дискуссионное. Это связано с тем, что мутации RAS выявляют и в ФА, и в ФК, и в инкапсулированных ПК, а данные об агрессивном поведении RAS-позитивных дифференцированных карцином ЩЖ не являются общепринятыми. Для заключений ТАПБ категории II проводить дополнительные молекулярные исследования по идентификации мутаций и перестроек не рекомендуют в силу их низкой результативности [40]. Аналогичная ситуация и с неинформативными результатами ТАПБ (категория I).
Остальные молекулярные тесты, которые перечислялись выше, в частности, таргетное секвенирование нового поколения [37] и оценка экспрессии микроРНК [39], в настоящее время анализируются, но широкого применения в клинической практике пока не получили.
Интраоперационная диагностика узлов щитовидной железы
Поскольку на данном этапе уже выбрана хирургическая тактика лечения узловых образований ЩЖ, задачи интраоперационных методов исследований по сравнению с дооперационными сужены. Основное их предназначение — своевременно выявить злокачественный процесс, чтобы дать основания хирургам выполнить радикальный объем оперативного вмешательства. Хорошо известным и распространенным методом диагностики на данном этапе являются интраоперационные экспресс-гистологические исследования. В англоязычных публикациях их обычно называют «исследования замороженных срезов» (frozen section examination) [42, 43]. Некоторые авторы выделяют еще одну задачу интраоперационной диагностики — избежать чрезмерно-радикальной операции и в качестве иллюстрации успешного ее решения приводят пример заключения ЭГИ «фолликулярная неоплазия» при последующем ОГД «фолликулярная аденома» [44]. С нашей точки зрения, это манипуляция понятиями. При любых заключениях ТАПБ, кроме «карцинома», выбор хирургической тактики подразумевает выполнение гемитиреоидэктомии [20]. В описанной выше ситуации пациенту была бы выполнена гемитиреоидэктомия и без проведения интраоперационных исследований, то есть в реальности ЭГИ не повлияли на объем оперативного вмешательства. Еще раз подчеркиваем, что только заключение ЭГИ «карцинома» позволяет хирургам изменить объем хирургического вмешательства и выполнить тиреоидэктомию.
Прежде чем рассматривать эффективность ЭГИ, не лишним будет напомнить, какие именно карциномы можно выявить данным методом. Постановка диагноза анапластической и медуллярной карциномы, лимфомы требует проведения дополнительных иммуногистохимических исследований, которые из-за лимита времени выполнить на этапе ЭГИ невозможно. Поэтому если при ТАПБ у цитолога возникает подозрение на перечисленные злокачественные опухоли, направлять материал на ЭГИ не имеет смысла.
Диагноз ФК базируется на наличии капсулярной и/или сосудистой инвазии [45–47]. Как показали наши исследования, в единичных случаях, причем исключительно при широкоинвазивных ФК, можно идентифицировать карциному с помощью ЭГИ, но без уточнения ее типа — ФК или инкапсулированная ПК [7]. Однако в преобладающем большинстве случаев диагноз «карцинома» на данном этапе поставить невозможно.
Таким образом, основное предназначение ЭГИ — своевременно выявить ПК ЩЖ, чтобы помочь хирургам определиться с объемом оперативного вмешательства. Как уже отмечалось выше, с помощью ТАПБ наличие ПК идентифицируют в 70–90 % [15, 48]. Однако даже такая положительная статистика свидетельствует, что в 10–30 % случаев установить наличие ПК ЩЖ на данном этапе не представляется возможным, следовательно, пациенты остаются недостаточно радикально про–оперированными. В реальной практике доля таких случаев значительно выше, поскольку при анализе эффективности ТАПБ цитологи учитывают не только заключение «папиллярная карцинома», но и «подозрение на карциному» [48]. Вместе с тем последняя формулировка предполагает обязательное хирургическое лечение, но не радикальную тиреоидэктомию [20]. Поэтому даже в ведущих специализированных клиниках мира у 30–50 % пациентов четкое наличие ПК ЩЖ устанавливают уже после операции, а соответствующие больные или остаются недостаточно радикально прооперированными, или направляются на повторную операцию [49–51].
Естественно, в данном контексте нельзя не отметить современные тенденции лечения дифференцированного рака ЩЖ. А именно то, что в последние годы очень многие хирурги отстаивают возможность выполнения органосохраняющих операций при ПК с низким потенциалом агрессивности — микрокарциномах и инкапсулированных ПК, поскольку в таких случаях риск рецидива и развития отдаленных метастазов минимален [52, 53]. Вместе с тем нельзя не учитывать, что в литературе описаны случаи (хотя и единичные) крайне агрессивных микрокарцином и инкапсулированных ПК, обширное метастазирование которых стало причиной смерти пациентов [54, 55]. Поэтому во всех международных стандартных протоколах и рекомендациях отмечено, что золотым стандартом хирургического лечения пациентов с дифференцированным раком ЩЖ является тотальная тиреоидэктомия с последующей радиойодной абляцией остаточной тиреоидной ткани. Это позволяет в дальнейшем осуществлять простой, безопасный и эффективный мониторинг рецидивов заболевания по уровню тиреоглобулина (ТГ)/антител к тиреоглобулину в крови [20]. Многочисленными клиническими исследованиями доказано, что такой подход ассоциирован с очень низкой частотой рецидивов и летальных случаев в послеоперационном периоде [8, 49]. Кроме того, хотелось бы также отметить, что во всех указанных международных стандартных протоколах и рекомендациях особо подчеркнуто, что факт радиационного облучения в анамнезе и детский возраст пациентов являются обязательными показаниями для выполнения радикальной операции.
После Чернобыльской катастрофы в апреле 1986 года в Украине был зафиксирован достоверный рост заболеваемости ПК ЩЖ среди лиц, которые в тот период были детьми и подростками [56, 57]. Международным научным сообществом с участием наших украинских ученых была абсолютно четко и аргументированно доказана радиогенная природа увеличения частоты такой заболеваемости [57]. Поэтому вышеуказанную когорту пациентов стали рассматривать в качестве группы повышенного риска развития рака ЩЖ, а возникшие у них ПК — потенциально радиогенными, требующими радикального хирургического лечения. При этом хотелось бы отметить, что исследования, проведенные в Украине, показали, что среди пациентов из этой группы повышенного риска (дети и подростки во время аварии на ЧАЭС) органосохраняющие операции из-за невозможности выявить ПК ЩЖ на дооперационном этапе выполняют каждому шестому больному. Также было зафиксировано, что по мере отдаления от даты Чернобыльской катастрофы и взросления пациентов доля таких операций увеличивалась с 5 % в 1996 году до 23 % в 2012 году, а полученный четкий линейный тренд свидетельствует, что количество подобных операций с каждым годом будет расти [58]. Таким образом, проблема своевременного выявления ПК ЩЖ продолжает сохранять свою актуальность.
В ряде случаев идентифицировать ПК позволяют ЭГИ. Как показали наши предыдущие работы и данные литературы, их эффективность достаточно высокая — 57–67 % [7, 59]. Поскольку при абсолютно всех заключениях ТАПБ не исключен риск наличия карциномы, а результативность ЭГИ высокая, вполне понятным является желание хирургов направлять абсолютно все узловые образования на ЭГИ. И в этой связи не лишним будет напомнить, что выполнение таких исследований занимает 25–35 мин, что зачастую сопоставимо с длительностью самой операции. В частности, хирурги ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины» с помощью разработанной ими комбинированной методики операций на ЩЖ с применением аппарата «Патонмед» в ряде случаев выполняют тиреоидэктомию за 30 мин, а гемитиреоидэктомию — за 20 мин [60]. К тому же ЭГИ является достаточно затратной процедурой в финансовом аспекте [51, 61]. Поэтому отдельно следует остановиться на вопросе о том, когда эти исследования наиболее результативны, а когда их эффективность низкая и не адекватна финансовым затратам.
Как показали американские авторы, эффективность ЭГИ отличается в разных категориях заключений ТАПБ: 9 % — для категории ІІ («доброкачественный процесс»), 16 % — для категории ІV («фолликулярная неоплазия») и 69 % — для категории V («подозрение на карциному») [59]. Аналогичные данные представлены сотрудниками нашего института: в категории V было выявлено 67,9 % ПК, а в категориях ІІІ и ІV — всего лишь 8,1 % [44]. Авторы, проанализировавшие результативность ЭГИ в категориях ІІІ и ІV, также показали невысокую (6 %) долю выявленных карцином [5]. Учитывая данные литературы и собственный практический опыт, специалистами института были разработаны четкие рекомендации к проведению ЭГИ, в которых найдено оптимальное соотношение эффективности данных исследований, с одной стороны, и временных и финансовых затрат — с другой [44]. Резюме данных рекомендаций: единственным основанием для аргументированного направления материала на ЭГИ является цитологическое заключение ТАПБ «подозрение на карциному» [44].
Рассматривая ЭГИ, следует обратить внимание еще на один момент — разную эффективность метода при инкапсулированных и неинкапсулированных ПК ЩЖ. Как показали наши исследования, результативность ЭГИ по выявлению неинкапсулированных ПК составляет 100 %, а инкапсулированных — не превышает 30 % [7, 44]. Другие авторы также отмечали, что наибольшую сложность для ЭГИ представляют инкапсулированные опухоли фолликулярного и солидного строения [5]. Это обусловлено тем, что диагноз ПК в таких случаях базируется исключительно на ядерных характеристиках опухолевых клеток. Однако при изготовлении гистологических препаратов во время ЭГИ опухолевую ткань замораживают, и эти характеристики существенно искажаются, поэтому опираться на них становится невозможным. В этой связи практический интерес могут представлять интраоперационные цитологические исследования, которые имеют некоторые особенности и преимущества. В частности, в отличие от ЭГИ изготовление цитологических препаратов не требует криогенной обработки, поэтому ядерные характеристики опухолевых клеток не искажаются. В отличие от ТАПБ цитолог во время ИЦ имеет возможность макроскопического осмотра опухоли на разрезе, что позволяет всегда получать информативные препараты с обилием клеточного материала. Однако время на анализ препаратов по сравнению с ТАПБ крайне лимитировано.
Результаты проведенного нами анализа показали, что из 81 инкапсулированной ПК, направленной на интраоперационные исследования и не идентифицированной на этапе ТАПБ, наличие карциномы с помощью ЭГИ было установлено в 18 (22,2 %) случаях. Выполнение ИЦ позволило выявить 20 ПК из 81 (24,7 %), включая 7 ПК, неидентифицированные ЭГИ: в категории ТАПБ «подозрение на карциному» — 5 из 34 (14,7 %), в категории «фолликулярная неоплазия» — 1 из 30 (3,3 %), в категориях «атипия»/«доброкачественный процесс» — 1 из 17 (5,9 %). Таким образом, комплексное выполнение ЭГИ и ИЦ позволило четко выявить 23 инкапсулированные ПК из 81 (28,4 %) [62]. Поскольку среди заключений ИЦ не было ложноположительных, можно рекомендовать выполнять параллельно ЭГИ и ИЦ в случае инкапсулированных образований ЩЖ, что позволяет повысить эффективность интраоперационной диагностики ПК ЩЖ, особенно в категории ТАПБ «подозрение на карциному». На то, что ИЦ могут быть полезными для выявления ПК ЩЖ, указывают и другие авторы, однако они не рассматривали аспект инкапсулированности [63].
Что касается неинкапсулированных ПК, то следует отметить: несмотря на высокую эффективность ИЦ (с помощью ИЦ идентифицировано 36 ПК из 46, или 78,3 %), они лишь дублируют ЭГИ (результативность которых 100 %), и поэтому выполнять их в описанных ситуациях не имеет смысла [62]. Исключением могут быть очень маленькие опухоли (5–6 мм), биопсийный материал которых желательно полностью оставить для ОГД, а при интраоперационных исследованиях ограничиться ИЦ.
Подводя итог обзору существующих методов дооперационной и интраоперационной диагностики узловых образований ЩЖ и соотнося это с реалиями нашей страны, следует отметить следующее. Сведения о применении СБИ в клиниках и специализированных центрах Украины отсутствуют. Публикации, рассматривающие наличие генетических нарушений в опухолевых клетках пункционного материала, есть, но они единичны и имеют скорее теоретическое значение, а не практическое, поскольку лишь демонстрируют возможность выполнения молекулярно-биологических исследований на пункционном материале при наличии необходимого оборудования и финансирования [64]. К тому же спектр генетических нарушений, которые анализировали украинские ученые, несопоставимо узок по сравнению с данными, приведенными в этом обзоре. Таким образом, единственным методом до–операционной диагностики узловой патологии ЩЖ в Украине остается ТАПБ. И, как уже отмечалось выше, эффективность этого метода очень высокая, однако определенная доля карцином остается на данном этапе не идентифицированной, что, кстати, имеет место и при использовании дополнительных методов диагностики — СБИ и молекулярно-биологических исследований. Поэтому в Украине достаточно широко используют ЭГИ, пожалуй, даже чаще, чем в специализированных медицинских центрах Европы и США. Но если в 1990-е годы на ЭГИ старались направлять большинство узловых образований ЩЖ, то в настоящее время подход изменился. Сейчас рекомендуют обязательное выполнение ЭГИ только при заключении ТАПБ «подозрение на карциному», а в случае инкапсулированных опухолей желательно дополнять их ИЦ. При остальных заключениях ТАПБ («ФН», «атипия», «ДП») выполнение как ЭГИ, так и ИЦИ не оправдано в силу их низкой эффективности.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Информация о финансировании. Данная статья является обзором литературы, и ее написание не требует финансовых затрат.
Информация о вкладе автора. Воскобойник Лариса Григорьевна — д.б.н., вед.н.с. лаб. морфологии эндокринной системы. Информационный поиск, анализ данных литературы, написание статьи.
Список литературы
1. Misiakov E.P., Margari N., Meristoudis C. et al. Cytopathologic diagnosis of fine needle aspiration biopsies of thyroid no–dules // World J. Clin. Cases. — 2016. — Vol. 16(2). — P. 38-48.
2. Manning A.M., Yang H., Falciglia M. et al. Thyroid ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology results: observed increases in indeterminate rate over the past decade // Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2017. — Vol. 156(4). — P. 611-615.
3. Nikiforov Y.E. Role of molecular markers in thyroid no–dule management: then and now // Endocr. Pract. — 2017. — Vol. 8. — P. 979-988.
4. Suh C.H., Baek J.H., Lee J.H. et al. The role of core-need–le biopsy in the diagnosis of thyroid malignancy in 4580 patients with 4746 thyroid nodules: a systematic review and meta-analysis // Endocrine. — 2016. — Vol. 54(2). — P. 315-328.
5. Roychoudhure S., Souza F., Gimenez C. et al. Utility of intraoperative frozen sections for thyroid nodules with prior fine needle aspiration cytology diagnosis // Diagn. Cytopathol. — 2017. — Vol. 45(9). — P. 789-794.
6. Богданова Т.І., Зурнаджи Л.Ю., Дегтярьова Т.Л. та ін. Інтраопераційні експрес-гістологічні дослідження та сучасні зміни в патологічній діагностиці пухлин щитоподібної залози // Ендокринологія. — 2018. — Vol. 23(1). — С. 34-41.
7. Воскобойник Л.Г., Богданова Т.І., Зурнаджи Л.Ю., Дегтярьова Т.Л. Оцінка ефективності використання експрес-гістологічних та цитологічних методів в інтраопераційній діагностиці новоутворень щитовидної залози // Ендокринологія. — 2009. — Vol. 14(1). — C. 4-13.
8. Рыбаков С.И. Рак щитовидной железы: клинические лекции. — Полтава: ООО «АСМИ», 2012. — 572 с.
9. Moon H.J., Lee H.S., Kim E.K. et al. Thyroid nodules ≤ 5 mm on ultrasonography: are they “leave me along” lesions? // Endocrine. — 2015. — Vol. 49(3). — P. 735-744.
10. Kim D.W., Lee Y.J. Ultrasound-based diagnosis for solid thyroid nodules with the largest diameter < 5 mm // Ultrasound Med. Biol. — 2013. — Vol. 39(7). — P. 1190-1196.
11. Bongiovanni M., Trimboli P., Rossi E.D. et al. High-yield thyroid fine-needle aspiration cytology: an update focused on ancillary techniques improving its accuracy // Eur. J. Endocrinol. — 2016. — Vol. 174. — P. 53-63.
12. Зелінська Г.В. Можливості цитологічної діагностики в передопераційному прогнозуванні поведінки пухлин та виборі адекватної терапії // Ендокринологія. — 2018. — T. 23(1). — С. 47-52.
13. Cibas E.S., Ali S.Z. NCI thyroid FNA state of the science conference the Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology // Am. J. Clin. Pathol. — 2009. — Vol. 132(5). — P. 658-665.
14. De Silva C. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology: should Sri Lanka adopt it? // Ceylon J. Otolaryngol. — 2013. — Vol. 3(1). — P. 9-14.
15. Hambleton C., Kandil E. Appropriate and accurate diagnosis of thyroid nodules: a review of thyroid fine-needle aspiration // Int. J. Clin. Exp. Med. — 2013. — Vol. 6(6). — P. 413-422.
16. Wesola M., Jelen M. Bethesda system in the evaluation of thyroid nodules: review // Adv. Clin. Exp. Med. — 2017. — Vol. 26(1). — P. 177-182.
17. Tamhane S., Gharib H. Retracted article: thyroid nodules update in diagnosis and management // Clin. Diabetes Endocrinol. — 2016. — Vol. 1. — P. 11. — doi: 10.1186/s40842-015-0011-7.
18. Lerma E., Arguelles R., Rigla M. et al. Comparative fin–dings of lymphocytic thyroiditis and thyroid lymphoma // Acta Cytol. — 2003. — Vol. 47. — P. 575-580.
19. Волченкова Н.Н., Славнова Е.Н. Цитологические критерии диагностики рака щитовидной железы // Сибирский онкологический журнал. — 2006. — № 3. — С. 5-7.
20. Gharib H., Papini E., Garber J.R. et al. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology, and Associazione Medici Endocrinologi Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules // Endocr. Pract. — 2016. — Vol. 22(Suppl. 1). — P. 1-60.
21. Orija I.B., Pineyro M., Biscotti C. et al. Value of repea–ting a nondiagnostic thyroid fine-needle aspiration biopsy // Endocr. Pract. — 2007. — Vol. 13. — P. 735-742.
22. Na D.G., Baek J.H., Jung S.L. et al. Core needle biopsy of the thyroid: 2016 Consensus statement and recommendations from Korean Society of thyroid radiology // Thyroid. — 2017. — Vol. 18(1). — P. 217-237.
23. Yoo C., Choi H.J., Im S. et al. Fine needle aspiration cytology of thyroid follicular neoplasm: cytohistology correlation and accuracy // Korean J. Pathol. — 2013. — Vol. 47. — P. 61-66.
24. Trimboli P., Guidobaldi L., Amendola S., Nasrollah N., Romanelli F., Attanasio D., Ramacciato G., Saggiorato E., Valabrega S., Crescenzi A. Galectin-3 and HBME-1 improve the accuracy of core biopsy in indeterminate thyroid nodules // Endocrine. — 2016. — Vol. 52. — P. 39-45.
25. Screaton N.J., Berman L.H., Grant J.W. US-guided core-needle biopsy of the thyroid gland // Radiology. — 2003. — Vol. 226(3). — P. 827-832.
26. Lee S.H., Kim M.H., Bae J.S. et al. Clinical outcomes in patients with non-diagnostic thyroid fine needle aspiration cytology: usefulness of the thyroid core needle biopsy // Ann. Surg. Oncol. — 2014. — Vol. 21. — P. 1870-1877.
27. Chen B.T., Jain A.B., Dagis A. et al. Comparison of the efficacy and safety of ultrasoundguided core needle biopsy versus fine-needle aspiration for evaluating thyroid nodules // Endocr. Pract. — 2015. — Vol. 21. — P. 128-135.
28. Yunker W.K., Hassan S.F., Ferrell L.B. et al. Needle core biopsy in the diagnosis of pediatric thyroid neoplasms: a single institution retrospective review // Pediatr. Surg. Int. — 2013. — Vol. 29. — P. 437-443.
29. Choi S.H., Baek J.H., Lee J.H. et al. Thyroid nodules with initially non-diagnostic, fine-needle aspiration results: comparison of core-needle biopsy and repeated fine-needle aspiration // Eur. Radiol. — 2014. — Vol. 24. — Р. 2819-2826.
30. Park K.T., Ahn S.H., Mo J.H. et al. Role of core needle biopsy and ultrasonographic finding in management of indeterminate thyroid nodules // Head Neck. — 2011. — Vol. 33. — P. 160-165.
31. Yoon R.G., Baek J.H., Lee J.H. et al. Diagnosis of thyroid follicular neoplasm: fine-needle aspiration versus core-needle bio–psy // Thyroid. — 2014. — Vol. 24. — P. 1612-1617.
32. Han S., Shin J.H., Hahn S.Y., Oh Y.L. Modified core biopsy technique to increase diagnostic yields for well-circumscribed indeterminate thyroid nodules: a retrospective analysis // Am. J. Neuroradiol. — 2016. — Vol. 37. — P. 1155-1159.
33. Buxey K., Serpel J. Importance of core biopsy in the diagnosis of thyroid lymphoma // ANZ J. Surg. — 2012. — Vol. 82(1–2). — P. 90-97.
34. Ha E.J., Baek J.H., Na D.G. et al. The role of core need–le biopsy and its impact on surgical management in patients with medullary thyroid cancer: clinical experience at 3 medical institutions // Am. J. Neuroradiol. — 2015. — Vol. 36. — P. 1512-1517.
35. Haugen B.R. American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentia–ted thyroid cancer: The American Thyroid Association Guidelines task force on thyroid nodules and differentiated thyroid cancer // Cancer. — 2017. — Vol. 123(3). — P. 372-381.
36. Alexander E.K., Schorr M., Klopper J. et al. Multicentric clinical experience with the Afirma gene expression classifier // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2014. — Vol. 99(1). — P. 119-125.
37. Nikiforov Y.E., Carty S.E., Chiosea S.I. et al. Highly accurate diagnosis of cancer in thyroid nodules with follicular neoplasm/suspicious for a follicular neoplasm cytology by Thyro- Seq v2 next-generation sequencing assay // Cancer. — 2014. — Vol. 120(23). — Р. 3627-3634.
38. Nikiforov Y.E., Ohori N.P., Hodak S.P. et al. Impact of mutational testing on the diagnosis and management of patients with cytologically indeterminate thyroid nodules: a prospective analysis of 1056 FNA samples // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96(11). — Р. 3390-3397.
39. Labourier E., Shifrin A., Busseniers A.E. et al. Molecular testing for miRNA, mRNA and DNA on fine needle aspiration improves the preoperative diagnosis of thyroid nodules with indeterminate cytology // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2015. — Vol. 100(7). — P. 2743-2750.
40. Paschke R., Cantara S., Crescenzi A. et al. European Thyroid Association guidelines regarding thyroid nodule molecular fine-needle aspiration cytology diagnostic // Eur. Thyroid. J. — 2017. — Vol. 6. — P. 115-129.
41. Marti J.L., Avadhani V., Donatelli L.A. et al. Wide inter-institutional variation in performance of a molecular classifier for indeterminate thyroid nodules // Ann. Surg. Oncol. — 2015. — Vol. 22(12). — P. 3996-4001.
42. Posillico S.E., Wilhelm S.M., McHenry C.R The utility of frozen section examination for determining the extent of thyroidectomy in patients with a thyroid nodule and “atypia/follicular lesion of undetermined significance” // Am. J. Surg. — 2015. — Vol. 209(3). — P. 552-556.
43. Hosseini M., Alizadeh Otaghvar H. R., Tizmaghz A. et al. Evaluating the accuracy of fine needle aspiration and frozen section based on permanent histology in patients with follicular lesions // Med. J. Islam. Repub. Iran. — 2015. — Vol. 29. — P. 239-249.
44. Богданова Т.І., Зурнаджи Л.Ю., Коваленко А.Є. та ін. Стандартизація показань для проведення інтраопераційних експрес-гістологічних досліджень вузлових новоутворень щитовидної залози // Інформаційний лист про нововведення в сфері охорони здоров’я № 89. — 2015.
45. Antic T., Taxy J.B. Thyroid frozen section: supplementary or unnecessary // Am. J. Surg. Pathol. — 2013. — Vol. 37. — P. 282-286.
46. Lumachi F., Borsato S., Tregnaghi A. et al. FNA cytology and frozen section examination in patients with follicular lesions of the thyroid gland // Anticancer Res. — 2009. — Vol. 29(12). — P. 255-5257.
47. Pradeep P.V. Follicular neoplasm involving one lobe of thyroid: is hemithyroidectomy the adequate initial procedure? // Ir. J. Med. Sci. — 2013. — Vol. 182. — P. 37-40.
48. Tan W.J., Sanghvi K., Liau K.H., Low C.H. An audit study of the sensitivity and specificity of ultrasound, fine needle aspiration cytology and frozen section in the evaluation of thyroid malignancies in a tertiary institution // Ann. Acad. Med. Singapore. — 2010. — Vol. 39. — P. 359-362.
49. Reiners Ch. Radio-iodine therapy in differentiated thyroid cancer: indications and procedures // Best Pract. Res. — 2008. — Vol. 22, № 6. — P. 989-1007.
50. Woitczak B., Sutkowski K., Bolanowski M. et al. The prognostic value of fine-needle aspiration biopsy of the thyroid gland — analysis of results of 1078 patients // Neur. Endocrinol. Lett. — 2012. — Vol. 33(5). — P. 511-516.
51. Zanocco K., Heller M., Etarai D., Sturgeon C. Cost effectiveness of intraoperative pathology examination during diagnostic hemithyroidectomy for unilateral follicular thyroid neoplasms // J. Am. Cell. Surg. — 2013. — Vol. 217(4). — P. 702-710.
52. Yu X.M., Lloyd R., Chen H. Current treatment of papillary thyroid microcarcinoma // Adv. Surg. — 2012. — Vol. 46. — P. 191-203.
53. Pisanu A., Deplano D., Reccia I. et al. Encapsulated papillary thyroid carcinoma: is it a distinctive clinical entity with low grade malignancy? // J. Endocrinol. Invest. — 2013. — Vol. 36(2). — P. 78-83.
54. Piana S., Ragazzi M., Tallini G. et al. Papillary thyroid microcarcinoma with fatal outcome: evidence of tumor progression in lymph node metastases: Report of 3 cases, with morphological and molecular analysis // Hum. Pathol. — 2013. — Vol. 44(4). — P. 556-565.
55. Ardito G., Revelli L., Giustozzi E. et al. Aggressive papil–lary thyroid microcarcinoma: prognostic factors and therapeutic strategy // Clin. Nucl. Med. — 2013. — Vol. 38(1). — P. 25-28.
56. Тронько Н.Д., Богданова Т.И. Рак щитовидной железы у детей Украины (последствия Чернобыльской катастрофы). — К.: Чернобыльинтеринформ, 1997. — 199 с.
57. Tronko M., Bogdanova T., Saenko V. et al. Thyroid cancer in Ukraine after Chernobyl. Dosimetry, epidemiology, patho–logy, molecular biology. — Nagasaki: IN-TEX, 2014. — 175 p.
58. Янчій І.Р., Болгов М.Ю., Богданова Т.І. Обґрунтування органозберігаючих операцій при папілярній карциномі щитоподібної залози в пацієнтів, які були дітьми та підлітками на час аварії на Чорнобильської аварії // Ендокринологія. — 2014. — Т. 19(3). — С. 177-183.
59. Kennedy J.M., Robinson R.A. Thyroid frozen sections in patients with preoperative FNAs: review of surgeons’ preoperative rationale, intraoperative decisions, and final outcome // Am. J. Clin. Pathol. — 2016. — Vol. 145(5). — P. 660-665.
60. Таращенко Ю.М., Коваленко А.Є., Гуда Б.Б., Мельник М.Д. Комбінована методика операцій на щитоподібній залозі // Тези ХХХІІІ з’їзду хірургів України. — 2015. — С. 602.
61. Leiker A.J., Yen T.W., Cheung K. et al. Cost analysis of thyroid lobectomy and intraoperative frozen section versus total thyroidectomy in patients with a cytologic diagnosis of “suspicious for papillary thyroid cancer” // Surgery. — 2013. — Vol. 154(6). — P. 1307-1314.
62. Воскобойник Л.Г. Интраоперационная цитология как дополнительный метод выявления папиллярной карциномы щитовидной железы // Международный эндокринологический журнал. — 2018. — T. 14, № 1. — С. 4-10.
63. Pyo J.S., Sohn J.H., Kang G. Diagnostic assessment of intraoperative cytology for papillary thyroid carcinoma: using a decision tree analysis // J. Endocrinol. Invest. — 2017. — Vol. 40, № 3. — P. 305-311.
64. Таращенко Ю.М., Коваленко А.Є., Болгов М.Ю. та ін. BRAF-статус папиллярных тиреоидных карцином и стратегия их хирургического лечения // Клінічна хірургія. — 2015. — № 6. — С. 49-54.