Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 8, №3, 2018
Вернуться к номеру
Рациональный выбор хондропротекторов и эффективное применение препарата Артеджа инъекции при дегенеративно-дистрофических заболеваниях опорно-двигательного аппарата
Авторы: Мамчур В.И., Носивец Д.С.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
У статті описана роль хондроїтину сульфату з точки зору патогенетичного лікування остеоартрозу суглобів і остеохондрозу хребта. Представлені результати дослідження специфічної фармакологічної активності препарату Артеджа ін’єкції, що містить оригінальний хондроїтину сульфат, в умовах розвитку експериментального остеоартрозу. Показано, що препарат Артеджа ін’єкції є ефективним засобом для лікування остеоартрозу, забезпечуючи виражену активацію відновлювальних процесів хрящової і кісткової тканини (хондропротекторну дію), протизапальну, знеболюючу дію.
В статье описана роль хондроитина сульфата с точки зрения патогенетического лечения остеоартроза суставов и остеохондроза позвоночника. Представлены результаты исследования специфической фармакологической активности препарата Артеджа инъекции, содержащего оригинальный хондроитина сульфат, в условиях развития экспериментального остеоартроза. Показано, что препарат Артеджа инъекции является эффективным средством для лечения остеоартроза, обеспечивая выраженную активацию восстановительных процессов хрящевой и костной ткани (хондропротекторное действие), противовоспалительное, обезболивающее действие.
The article describes the role of chondroitin sulfate in terms of the pathogenetic treatment of osteoarthritis of the joints and osteochondrosis of the spine. The results are provided from the study of the specific pharmacological activity of Artedja injections, containing the original chondroitin sulfate, in experimental osteoarthrosis. It is shown that Artedja injections is an effective drug for the treatment for osteoarthritis, providing a pronounced activation of the restorative processes in cartilage and bone tissue (chondroprotective effect), anti-inflammatory, analgesic effect.
Ключевые слова
дегенеративно-дистрофічні ураження суглобів; остеохондроз; хондропротектори; хондроїтину сульфат
дегенеративно-дистрофические поражения суставов; остеохондроз; хондропротекторы; хондроитина сульфат
degenerative-dystrophic joint diseases; osteochondrosis; chondroprotectors; chondroitin sulfate
Актуальной патологией для современной медицины является большая группа дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата (ОДА), среди которых остеоартроз (ОА) и остеохондроз (ОХ) занимают 1-е место. Остеоартроз и остеохондроз являются хроническими прогрессирующими заболеваниями синовиальных суставов и межпозвоночных дисков (МД) различной этиологии, характеризующимися дегенерацией суставного хряща и МД, структурными изменениями субхондральной кости и синовитом. Основой этих заболеваний является несоответствие механической нагрузки и способности хрящевой ткани противостоять ей и преобладание катаболических процессов над анаболическими, что связано с патологией хондроцитов [1].
Распространенность дегенеративно-дистрофических заболеваний ОДА в Украине составляет 2200,6 на 100 тыс. населения, а по данным ВОЗ, 80 % населения во всем мире в возрасте 50–60 лет страдает данной патологией, при этом более половины из них имеют ограничения в повседневной жизненной активности, а 25 % не могут справиться с основными ежедневными жизненными обязанностями и потребностями. К 80-летнему возрасту ОА и ОХ страдает каждый человек. Кроме того, больные ОА и ОХ составляют до 30 % пациентов, вышедших на инвалидность по поводу заболеваний ОДА [1, 2].
Все это обусловило закономерную заинтересованность в поиске причин и оптимальных форм медикаментозной коррекции у больных, страдающих дегенеративно-дистрофическими заболеваниями ОДА [3].
В основе патогенеза дегенеративно-дистрофических заболеваний ОДА лежит повреждение хондроцитов из-за нарушения синтеза протеогликанов и коллагена, в результате чего развиваются их качественные изменения и повышение продукции провоспалительных цитокинов. Повышение синтеза и высвобождение из хондроцитов ферментов (матриксных металлопротеиназ) разрушает коллаген и протеогликаны хряща. В результате этого хрящ не удерживает воду, теряет упругость, утрачивает способность воспринимать нагрузку, истончается, в нем образуются микротрещины и накапливаются продукты распада. Далее происходит деструкция хряща, гиперплазия и воспаление синовиальной оболочки, нарушение синтеза гиалуроновой кислоты и изменение вязкоэластических свойств синовиальной жидкости, склероз и микропереломы субхондральной костной ткани и последующее формирование краевых костных разрастаний — остеофитов, которые являются компенсаторной реакцией на изменение характера распределения нагрузки в пораженной области. Клинически вышеперечисленные процессы приводят к развитию характерного симптомокомплекса, обусловленного поражением всего сустава или позвоночно-двигательного сегмента с окружающими мягкотканными структурами. Наиболее характерными проявлениями дегенеративно-дистрофических заболеваний ОДА являются боль, ограничение движений в суставе или позвоночно-двигательном сегменте, внешне определяемая деформация сустава, обусловленная синовитом или остеофитами, нарушение функции или ограничение повседневной жизненной активности [4].
Расширение и углубление знаний о природе дегенеративно-дистрофических заболеваний ОДА и изучение механизмов их развития привели к возникновению новых лекарственных препаратов, способных влиять на течение и исход этой патологии. Несомненным достижением современной фармакотерапии стала разработка медленнодействующих противовоспалительных или структурно-модифицирующих препаратов — хондропротекторов. Термин «хондропротектор» с греческого языка переводится как «защищающий хрящ» (χόνδρων — «хрящ», «зерно», προστασία — «защита»), чем и обусловлено применение препаратов при заболеваниях суставов и позвоночника, а также в восстановительном периоде после травм ОДА [1, 2].
Таким образом, хондропротекторы — это группа лекарственных средств, способных улучшать структуру хрящевой ткани и влиять на симптомы болезни благодаря способности модифицировать развившиеся дегенеративные изменения в синовиальных суставах и позвоночнике.
В настоящее время доказано, что фармакотерапия ОА должна иметь комплексный характер, включающий немедикаментозные и медикаментозные методы, т.к. лечение ОА является достаточно сложной задачей и определяется рядом многочисленных факторов, которые необходимо учитывать в процессе терапии [5].
Так, международный комитет ESCEO в 2014 г. в соответствии с данными доказательной медицины и рекомендациями международных экспертов предложил алгоритм ведения больных с ОА. В данном алгоритме в качестве первого шага фармакотерапии предложено использовать парацетамол или медленнодействующие противовоспалительные, структурно-модифицирующие препараты (хондропротекторы), которые способны оказывать воздействие на метаболические процессы в хрящевой ткани и активировать репаративные возможности хондроцитов [6].
Однако, в связи с накоплением данных о побочном действии парацетамола, в 2016 г. вышли дополнения к данному алгоритму. В них предлагается в качестве первого шага фармакологической интервенции применять структурно-модифицирующие препараты (хондропротекторы), а парацетамол допускается использовать при необходимости коротким курсом в качестве дополнительной анальгезии [7, 8].
Как показывает практика, в арсенале врача есть хондропротекторы разных классов и разных путей введения. И вместе с тем следует обратить внимание на препараты, содержащие хондроитина сульфат (ХС). В отличие от других видов хондропротекторов ХС воздействует на все звенья патогенеза дегенеративно-дистрофического процесса: хрящ, синовиальную оболочку и субхондральную кость, сосуды которой участвуют в питании хряща.
Известно, что основными направлениями в фармакотерапии дегенеративно-дистрофических заболеваний являются стимуляция роста хондроцитов, снижение активности лизосомальных ферментов, нивелирование локального воспаления, уменьшение проявления суставной боли и редукция синовита, увеличение резистентности хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, увеличение резистентности матрикса хряща к воздействию нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), активация анаболических процессов в матриксе хряща и создание предпосылок для формирования устойчивого и здорового хряща [1, 2, 4].
Следует подчеркнуть, что благодаря уникальному механизму действия ХС полностью соответствует этиопатогенетическому подходу к лечению. Его действие направлено:
— на устранение или уменьшение симптомов заболевания (противовоспалительный, анальгетический эффект, улучшение функциональной способности);
— активацию анаболических процессов в гиалиновом хряще (стимуляция синтеза протеогликанов и коллагена, влияние на тканевые ингибиторы матриксных протеиназ);
— повышение синтеза эндогенной гиалуроновой кислоты и увеличение ее концентрации в синовиальной жидкости;
— подавление апоптоза хондроцитов (ингибирование индуцируемой нуклеотидной транслокации NF-kB);
— подавление синтеза энзимов деструкции хряща (металлопротеиназ 3, 9, 13, 14; катепсина-β; лейкоцитарной эластазы);
— улучшение микроциркуляции в субхондральной кости и синовиальной ткани;
— устранение воспаления (ингибирование медиаторов воспаления: ИЛ-1, ЦОГ-2, простагландина Е2 (ПГЕ2), NF-kB, стимуляция хемотаксиса и фагоцитоза, антигениндуцируемой продукции иммуноглобулина (ИГ) G1 и ИГE);
— ингибирование синтеза оксида азота и свободных радикалов;
— повышение вязкости синовиальной жидкости [4, 6].
Доказанным фактом является то, что независимо от способа введения (энтерально или парентерально) ХС всасывается и проникает в синовиальную жидкость. При этом применение инъекционной формы обеспечивает более быстрое, ускоренное наступление эффекта. Максимальная концентрация ХС в синовиальной жидкости достигается через 4–5 часов после введения. Находясь в синовиальной жидкости, действующее вещество замещает хондроитина сульфат суставного хряща, катаболизированный патологическим процессом, тормозит процесс дегенерации и стимулирует регенерацию хрящевой ткани, оказывает хондропротекторное, противовоспалительное и анальгезирующее действие. ХС выводится из организма преимущественно почками в течение 24 часов с момента введения.
Несмотря на вышеуказанные позитивные эффекты ХС, практикующие врачи отмечают различную клиническую эффективность применения препаратов хондроитина сульфата разных производителей. Это связано с тем, что действующее вещество получают из разных источников сырья (из трахеи крупного рогатого скота, морских беспозвоночных, некоторых видов лососевых рыб и т.д.), вследствие чего ХС имеет разную структуру, содержание, чистоту, молекулярную массу, что сказывается на выраженности его противовоспалительных, хондропротекторных и обезболивающих свойств [9–11].
Поэтому в ряде проведенных исследований были получены неоднозначные и трудно сопоставимые результаты клинического применения хондропротекторов на основе хондроитина сульфата [9–11].
Следует отметить, что ЕМА (European Medicines Agency) относит ХС к комплексу биологических субстанций и отмечает отсутствие биоэквивалентности между ХС разных производителей. Именно поэтому каждый продукт, содержащий ХС, должен доказывать свою эффективность в сравнении со стандартом [9–10].
В связи с вышеизложенным наше внимание привлек препарат Артеджа инъекции, который содержит оригинальный ХС от мирового лидера в сегменте биомолекулярных субстанций компании Bioibérica (Испания). На украинском рынке его представляет компания ЧАО «Фитофарм».
Основной действующий компонент препарата Артеджа инъекции — это натриевые соли хондроитина сульфата А и С. Как известно, ХС относится к высокомолекулярным мукополисахаридам, которые являются основными компонентами протеогликанов и вместе с коллагеновыми волокнами образуют хрящевой матрикс.
Препарат тормозит процесс дегенерации и стимулирует регенерацию хрящевой ткани, оказывает хондропротекторное, противовоспалительное и анальгезирующее действие. Вновь поступивший ХС заменяет хондроитин сульфат суставного хряща, катаболизированный патологическим процессом, подавляет активность ферментов, вызывающих деградацию суставного хряща: ингибирует металлопротеиназы, а именно лейкоцитарную эластазу, снижает активность гиалуронидазы, частично блокирует выброс свободных кислородных радикалов, способствует блокированию хемотаксиса, антигенных детерминант, стимулирует выработку хондроцитами протеогликанов, влияет на фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани (замедляет резорбцию костной ткани и уменьшает потери кальция, ускоряет процессы восстановления костной ткани), восстанавливает механическую и эластическую целостность хрящевого матрикса. Противовоспалительный и анальгезирующий эффекты препарата Артеджа инъекции достигаются благодаря снижению выброса в синовиальную жидкость медиаторов воспаления и болевых факторов через синовиоциты и макрофаги синовиальной оболочки, а также вследствие угнетения секреции лейкотриена В и простагландина Е [12]. Поэтому применение препарата Артеджа инъекции способствует восстановлению суставной сумки и хрящевых поверхностей суставов, предотвращает дегенерацию соединительной ткани, выполняет роль смазки суставных поверхностей, нормализует выработку суставной жидкости, улучшает подвижность суставов, способствует уменьшению интенсивности боли и улучшает качество жизни пациента. Следует отметить, что высокая эффективность препарата Артеджа инъекции обеспечивается передовыми технологиями процесса производства ХС, высокой степенью его очистки и уникальными физико-химическими свойствами (молекулярный вес, профиль сульфатирования и пр.). Благодаря подтвержденной эффективности и безопасности ХС производства компании Bioibérica (Испания) был одобрен Европейской фармакопеей в качестве эталонного фармакопейного стандарта, с которым должны сравниваться все хондроитинсодержащие препараты [9–11].
В клинической практике препарат Артеджа инъекции необходимо вводить взрослым внутримышечно по 1 мл через день. В случае хорошей переносимости препарата дозу необходимо увеличивать до 2 мл, начиная с четвертой инъекции. Для достижения стабильного клинического эффекта необходимо не менее 25 инъекций препарата. Курс лечения составляет 25–35 инъекций. Повторные курсы рекомендуются через 6 месяцев [12].
Для подтверждения высокой эффективности препарата Артеджа инъекции на базе кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины» было проведено исследование специфической фармакологической активности данного лекарственного препарата в условиях развития экспериментального остеоартроза. Препаратом сравнения был хондроитина сульфат р-р д/ин. 200 мг/2 мл производства компании «Белмедпрепараты» (Беларусь).
В экспериментальных исследованиях специфической активности препарата использовано 70 белых половозрелых беспородных крыс обоих полов массой 180–230 г. Для решения поставленных задач все животные были случайным образом распределены на семь экспериментальных групп по 10 животных в каждой:
— 1-я группа — интактные крысы;
— 2-я группа — дексаметазоновый остеоартроз (без лечения);
— 3-я группа — дексаметазоновый остеоартроз + Артеджа инъекции;
— 4-я группа — дексаметазоновый остеоартроз + препарат сравнения;
— 5-я группа — остеоартроз, индуцированный монойодуксусной кислотой (без лечения);
— 6-я группа — остеоартроз, индуцированный монойодуксусной кислотой, + Артеджа инъекции;
— 7-я группа — остеоартроз, индуцированный монойодуксусной кислотой, + препарат сравнения.
Исследуемый препарат и препарат сравнения вводили внутримышечно с 28-х суток с момента начала эксперимента (полноценное формирование модели экспериментального остеоартроза) ежедневно в течение 4 недель (28 дней) в дозе 35 мг/кг. Животным группы контроля (группы № 1, 2 и 5) активное лечение не проводилось.
В исследовании использованы две экспериментальные модели ОА, которые отражают локальный патологический процесс (модель ОА при помощи внутрисуставного введения монойодуксусной кислоты (МУК)) и системный патологический процесс (т.н. дексаметазоновый ОА). Химическая модель остеоартроза коленного сустава была основана на введении в коленный сустав крысы раствора МУК из расчета 3 мг на 50 мкл стерильного физиологического раствора. Методика формирования модели основана на деструктивном действии раствора МУК на костно-хрящевые структуры коленного сустава, при этом модель ОА формировалась на правой нижней конечности, а левая оставалась интактной. На основании данных изменений нами изучалась динамика морфометрических показателей коленного сустава крыс.
Модель дексаметазонового ОА воспроизводили путем трехкратного внутримышечного введения в бедренную мышцу крысы раствора дексаметазона в дозе 7 мг/кг с интервалом 1 неделя в группах 2, 3 и 4.
Сроки формирования моделей, способ и длительность введения препаратов, а также их дозировка соответствуют общепринятым методикам и отражают опыт нашего коллектива.
Оценка результатов проводилась у интактных животных и во всех группах на 28-е и 56-е сутки эксперимента по биохимическим, морфологическим, морфометрическим критериям и показателям. Также во всех группах было изучено анальгезирующее действие препаратов (тест тепловой иммерсии) и влияние препаратов на двигательную активность (тест «Открытое поле»). В экспериментальных группах 5, 6 и 7 (группы экспериментального моделирования остеоартроза коленного сустава при помощи раствора МУК) проводилось определение размеров коленного сустава крысы в исходном состоянии, до лечения препаратами (28-е сутки) и после лечения (56-е сутки) (перед забоем животных) с помощью инженерного микрометра. Забор биологического материала (сыворотка крови и моча) осуществлялся на 56-е сутки эксперимента.
Влияние исследуемого препарата и препарата сравнения на развитие и течение остеоартроза оценивали по гистоморфометрическим изменениям в соединительнотканных структурах коленных суставов. Для гистологического исследования были взяты отсепарированные коленные суставы крыс, из которых вырезали фрагменты с максимальным сохранением топографии суставов. Проводили фиксацию 10% раствором формалина, декальцинацию кусочков 10% азотистой кислотой, заливали в целлоидин-парафин для изготовления срезов толщиной 6–8 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином. С помощью окуляр-микрометра на микропрепаратах определяли толщину хряща, которая измерялась в трех точках — центральной части, верхнем и нижнем крае. Толщину суставного хряща выражали в условных единицах (усл. ед.). Также подсчитывали плотность расположения хондроцитов на условной единице площади.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программного продукта Statistica 6.1 (StatSoft Inc., серийный № AGAR909E415822FA).
В результате исследований установлено, что внутримышечное введение крысам препарата Артеджа инъекции в дозе 35 мг/кг на протяжении 28 дней оказывает положительный терапевтический эффект по критериям уменьшения размера суставов (табл. 1), ослабления болевого синдрома у крыс с остеоартрозом (табл. 2), а также снижает количество серомукоидов, сиаловых кислот, оксипролина, глюкозаминогликанов и кальция, что свидетельствует о некотором угасании воспалительной стадии ОА (табл. 3).
/42-1.jpg)
На первом этапе исследования были измерены размеры суставов (исходный фон) и затем введена МУК (табл. 1). В группах дексаметазонового ОА данные измерения не проводились, т.к. модель не формирует выраженных местных воспалительных явлений. Как видно из табл. 1, через 28 дней с момента моделирования ОА отмечалось выраженное увеличение размеров пораженных суставов, что свидетельствовало о развившейся воспалительной реакции в ответ на локальное введение раствора МУК. На 56-е сутки эксперимента в группах животных, которые получали лечение, отмечено достоверное (р < 0,05) уменьшение размеров суставов на 22,3 % (исследуемый препарат) и 18,3 % (препарат сравнения) по сравнению с группой контроля (остеоартроз). В группе контроля (остеоартроз) наблюдалось дальнейшее нарастание воспалительных явлений.
Как видно из табл. 2, крысы с ОА на 19,2 % быстрее (р < 0,05) отдергивают хвост от теплового источника, они острее реагируют на раздражение из-за болевых ощущений по сравнению со здоровыми интактными крысами. Под влиянием 4-недельного лечения препаратом Артеджа инъекции у крыс происходит ослабление болевого синдрома при ОА на 15,6 % (р < 0,05) по сравнению с контрольной группой ОА. Препарат сравнения обладал несколько менее выраженными анальгетическими свойствами (14,5 %, р < 0,05).
Таким образом, 4-недельное внутримышечное введение раствора Артеджа инъекции приводит к достоверному (р < 0,05) ослаблению болевого синдрома у крыс с ОА, при этом анальгетическая активность препарата сравнения выражена в несколько меньшей степени.
Как видно из табл. 3, 4-недельное внутримышечное введение препарата Артеджа инъекции в дозе 35 мг/кг снижает количество серомукоидов, сиаловых кислот, глюкозаминогликанов, оксипролина и кальция, что свидетельствует об угасании воспалительной реакции при экспериментальном ОА.
/43-1.jpg)
При сравнительном анализе структуры хрящевой и костной ткани, формирующей коленный сустав, у крыс с ОА, а также у интактных животных было установлено, что в первом случае имеют место признаки воспаления синовиальной оболочки, нарушение структуры надхрящницы с явлениями набухания, нарушение трофики глубоких слоев хряща, сопровождающееся деструкцией ряда хондроцитов, а также изменениями гистохимических свойств аморфного вещества. При этом выраженной деструкции костной ткани не наблюдалось, а имели место отдельные очаги нарушения архитектуры костных трабекул.
При сравнении структуры хряща животных, получавших препарат Артеджа инъекции, и животных без лечения было установлено, что выраженных признаков остеоартроза в группе, принимавшей лечение, нет. Хрящевая и костная ткань коленного сустава по основным параметрам была сопоставима с группой интактных животных с тем лишь различием, что имела место активная регенерация как хрящевой, так и костной ткани с участками неоваскулогенеза.
Таким образом, оценка структуры тканей в группах животных, которым вводили препарат Артеджа инъекции и препарат сравнения, показала, что исследуемый препарат Артеджа инъекции оказывает более выраженный эффект, активно стимулируя регенерацию костной и хрящевой ткани у крыс с индуцированным ОА. Структура тканей при этом мало отличалась от параметров группы интактных животных. Препарат сравнения также стимулирует регенерацию костной и хрящевой ткани, однако менее эффективно в сравнении с исследуемым препаратом, при этом структура суставных тканей отличалась по некоторым морфологическим параметрам от показателей группы интактных животных.
Результаты изучения специфических фармакологических свойств препарата Артеджа инъекции на моделях остеоартроза у крыс, индуцированных введением монойодуксусной кислоты и дексаметазона, показали, что он обладает анальгетическим, противовоспалительным и хондропротективным действием. Препарат Артеджа инъекции является эффективным средством для лечения ОА, т.к. он повышает двигательную активность животных, уменьшает в крови и моче животных содержание биохимических маркеров повреждения хрящевой ткани.
При изучении эффектов препарата Артеджа инъекции на морфологические характеристики суставных тканей при экспериментальных моделях ОА у крыс установлено, что наблюдается активация восстановительных процессов (регенерации) хрящевой и костной ткани. Препарат Артеджа инъекции вызывает стимуляцию пролиферации и формирования аморфного вещества как в хрящевой, так и в костной ткани. При этом исследуемый препарат был более эффективен в сравнении с препаратом сравнения в обеих экспериментальных моделях.
Таким образом, доказано, что препарат Артеджа инъекции оказывает модифицирующее хондропротективное действие на хрящевую ткань сустава при экспериментальном ОА у крыс. Исследуемый препарат превосходил по своей эффективности препарат сравнения.
Выводы
1. Дегенеративно-дистрофические заболевания опорно-двигательного аппарата относятся к группе наиболее распространенных заболеваний, которые приводят к нарушениям качества жизни у лиц молодого и трудоспособного возраста, что требует безопасной и эффективной фармакотерапии, направленной на восстановление структуры хрящевой ткани.
2. Проведенное исследование подтвердило, что препарат Артеджа инъекции обладает высокой клинической эффективностью, оказывает положительное влияние на хрящевую ткань при дегенеративно-дистрофических заболеваниях ОДА, улучшая течение и клиническую симптоматику заболевания вследствие развития хондропротекторного, противовоспалительного, обезболивающего и регенераторного фармакологических эффектов, превосходя препарат сравнения.
3. Препарат Артеджа инъекции может быть рекомендован к применению во врачебной практике.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Мамчур В.Й. Фармакологія хондропротекторів. Можливості медикаментозного захисту синовіальних суглобів і хрящової тканини / В.Й. Мамчур, Д.С. Носівець // Фармацевтичний кур’єр. — 2013. — № 5. — С. 22-27.
2. Носівець Д.С. Фармакологія хондропротекторів (огляд фармацевтичного ринку України) / Д.С. Носівець // Вісник проблем біології та медицини. — 2013. — Т. 1 (104), № 4. — С. 57-63.
3. Носивец Д.С. Возможные механизмы аналгезии при фармакотерапии хондропротекторами / Д.С. Носивец // Мат-лы науч.-практ. конф. «Филатовские чтения — 2016». — Одесса, 2016. — 232 с.
4. Носивец Д.С. Механизмы анальгезии при фармакотерапии хондропротекторами / Д.С. Носивец // I Междунар. конгресс ассоциации ревмоортопедов [Текст]: тезисы докладов конгресса / М.А. Макаров и др. — Воронеж: Научная книга, 2017. — 72 с. — С. 37-38.
5. Мамчур В.И. Особенности фармакотерапии дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата при коморбидных состояниях / В.И. Мамчур, Д.С. Носивец, Н.А. Старовойтова // Мат-лы XVІ Междунар. конф. «Современные стратегия и тактика в неврологии». — Трускавец, 23–25 апреля 2014. — С. 173-176.
6. Имаметдинова Г.Р. Хондроитина сульфат при заболеваниях опорно-двигательного аппарата: эффективность и безопасность с позиций доказательной медицины / Г.Р. Имаметдинова, Н.В. Чичасова // РМЖ. — 2016. — № 22. — С. 1481-1488.
7. Мамчур В.Й. Фармнагляд лікарських засобів, що використовуються при патології опорно-рухового апарату / В.Й. Мамчур, В.І. Опришко, Д.С. Носівець // Biomedical and biosocial anthropology. — 2013. — № 21. — С. 219-221.
8. Рациональная фармакотерапия болевого синдрома различного генеза комбинированными нестероидными противовоспалительными средствами / В.И. Мамчур, Д.С. Носивец, В.И. Паламарчук, С.В. Налетов [и др.]. — К.: Випол, 2017. — 78 с.
9. All chondroitins are not the same: different chondroitin molecules exert different biological effects / E. Montell, A.M. Torrent, J. Vergés // По материалам компании Bioibérica (Испания).
10. Discrepancies in composition and biological effects of different formulations of chondroitin sulfate / J. Martel-Pelletier, A. Farran, E. Montell, J. Vergés, J-P. Pelletier // Molecules. — 2015. — № 20. — P. 4277-4289.
11. Conrozier T. Chondroitin sulfate (CS 4&6): practical applications and economic impact / Conrozier T. // Presse Med. — 1998. — Vol. 36, № 27. — P. 1866-1868.
12. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Артеджа ін’єкції — https://compendium.com.ua/info/326019/artedzha
13. Mono-iodoacetate-induced experimental osteoarthritis: a dose-response study of loss of mobility, morphology, and biochemistry / C. Guingamp, P. Gegout-Pottie, L. Philippe [et al.] // Arthritis Rheum. — 1997. — Vol. 40, № 9. — P. 1670-1679.
14. Методические рекомендации по экспериментальному исследованию и клиническому изучению противоартрозных (хондромодулирующих) лекарственных средств / И.А. Зупанец, Н.А. Корж, Н.В. Дедух [и др.]. — К., 1999. — 56 с.