Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 9, №1, 2019

Среди многочисленных форм суставной патологии наиболее распространенной является остеоартроз (ОА) —дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся хроническим прогрессирующим течением. В его основе лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в гиалиновом хряще. При этом в патологический процесс также вовлекаются синовиальная оболочка, субхондральная кость, суставная капсула, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы. Все это приводит к развитию рецидивирующего синовита, дегенерации хряща с уменьшением его объема, костному ремоделированию, склерозу суставной капсулы, дегенерации мениска, периартикулярной мышечной атрофии [1].

Первые признаки дистрофических нарушений в суставах встречаются уже у 30–летних людей. С возрастом наблюдается повышение частоты заболевания. По данным популяционных исследований, частота и распространенность ОА возрастают в 2–10 раз за период с 30 до 65 лет. Остеоартроз выявляется у большинства лиц старше 65 лет и практически у каждого человека после 75–80 лет [2]. И хотя развитие ОА не влияет на жизненный прогноз пациентов, он является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности, инвалидности, хронического болевого синдрома и снижения качества жизни [3].

На сегодняшний день, согласно рекомендациям Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO), основными препаратами для лечения ОА являются неспецифические симптоматические средства быстрого действия (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), миорелаксанты, кортикостероиды, анальгетики и др.) и структурно–модифицирующие препараты (хондропротекторы). Последние, влияя на патогенез ОА, способны оказывать не только краткосрочное симптоматическое воздействие, но и в долгосрочной перспективе останавливать развитие болезни за счет предупреждения деградации суставного хряща (глюкозамин) [4].

Факторы риска и патогенез развития остеоартроза

Для развития остеоартроза важное значение имеют предрасполагающие факторы — наследственные и приобретенные. Среди наследственных факторов особое место занимает генетически детерминированное нарушение метаболизма в суставном хряще, особенно нарушение катаболизма его матрикса. К негенетическим факторам относятся пожилой возраст, избыточная масса тела, состояние менопаузы, дефекты развития (дисплазия) или приобретенные заболевания костей и суставов, физические нагрузки, связанные с трудовой деятельностью, острая и хроническая травматизация суставов, занятия спортом [5].

Установлено, что вследствие воздействия различных этиологических факторов на суставной хрящ возникают нарушения обмена и синтетической активности хондроцитов, а также физико–химические повреждения его матрикса [6]. В основе нарушения метаболизма хряща при остеоартрозе лежит уменьшение и изменение качества протеогликанов основного вещества хряща, обеспечивающих стабильность структуры коллагеновой сети [7]. Кроме того, наблюдается недостаточное образование или усиленный катаболизм компонентов хрящевой ткани, в результате чего развивается деструкция хряща с потерей матриксом гликозаминогликанов, хондроитинсульфата, кератансульфата и гиалуроновой кислоты. Отмечается уменьшение размеров молекул протеогликанов, в результате чего они становятся способными выходить из матрикса хряща [8]. Измененные и мелкие протеогликаны поглощают воду, но не могут прочно ее удерживать. Избыточная вода поглощается коллагеном, который набухает и разволокняется, что ведет к снижению резистентности хряща [9].

При повреждении хондроцитов наблюдается выработка ими не свойственных нормальной хрящевой ткани коллагена (короткий коллаген, не образующий фибрилл) и низкомолекулярных мелких протеогликанов, не способных формировать агрегаты с гиалуроновой кислотой, что приводит к потере биологических свойств матрикса хряща [10, 11].

Определенную роль в патогенезе остеоартроза отводят воспалению, участвующему в деградации хряща за счет выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли a), которые способствуют высвобождению ферментов, повреждающих коллаген и протеогликаны, коллагеназ, стромелизина, а также простагландинов и активаторов плазминогена. Эти факторы играют важную роль в моделировании воспаления и формировании боли. Начавшееся высвобождение биологически активных веществ поддерживает воспаление в тканях сустава при остеоартрозе, в результате чего в последующем происходит повреждение синовиальной оболочки сустава с развитием реактивного синовита и повышением продукции провоспалительных цитокинов [12].

Высвобождающиеся протеогликаны, продукты распада хондроцитов и коллагена, являясь антигенами, могут индуцировать образование аутоантител с формированием локального воспалительного процесса, способствующего дальнейшему развитию дегенеративных изменений в суставном хряще и поддержанию синовиального воспаления [13, 14].

Ведущие клинические проявления остеоартроза

Остеоартроз проявляется выраженными болями и деформацией суставов, приводящими к нарушению их функций. Чаще поражаются «нагрузочные» суставы — коленные, тазобедренные и позвоночные; также страдают межфаланговые суставы. Боли не связаны с поражением собственно хряща, поскольку он лишен нервных окончаний, а обычно определяются поражением костей (остеофиты, микроинфаркты, увеличение давления в субхондральной кости и костномозговом канале), суставов (воспаление синовиальной оболочки и растяжение капсулы сустава), околосуставных тканей (повреждение связок, мышечный спазм, бурсит), психоэмоциональными факторами. Обыч–но боли имеют механический характер: усиливаются при физической активности и ослабевают в покое. О наличии воспалительного компонента в происхождении болей свидетельствует их внезапное, без видимых причин усиление, появление ночных болей, утренней скованности и припухлости сустава [15].

Характерными симптомами остеоартроза также являются крепитация (хруст, треск или скрип) в суставах при движении, возникающая вследствие нарушения конгруэнтности суставных поверхностей, ограничение подвижности в суставе или блокада «суставной мышью» (фрагментом суставного хряща, свободно лежащим в суставной полости). Может наблюдаться увеличение объема сустава, чаще за счет пролиферативных изменений (остеофиты) либо вследствие отека околосуставных тканей [14]. Как правило, выраженная припухлость и локальное повышение температуры над суставами не характерны для остеоартроза, однако их возникновение может наблюдаться при вторичном синовите [14, 15].

Рекомендации по лечению остеоартроза с позиций доказательной медицины

Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ESCEO) в 2014 г. опубликовало рекомендации по лечению ОА, в которых определена приоритетность разных терапевтических вмешательств. Эксперты исходили из эффективности (уменьшение выраженности боли, улучшение функции сустава), безопасности (сокращение риска развития нежелательных явлений), структурно–модифицирующего действия, фармакоэкономики методов лечения [16]. В 2016 г. ESCEO дополнило рекомендации алгоритмом по ведению больных остеоартрозом, максимально приближенным к клинической практике [17]. В данном алгоритме эксперты ESCEO обозначили, что первым шагом в лечении ОА должно быть применение нефармакологических методов воздействия, таких как снижение массы тела и укрепление мышц. Среди фармакологических средств приоритет отдается назначению медленнодействующих препаратов SYSADOA (хондропротекторов). Тогда как применение НПВП — второй шаг, оставленный для больных с недостаточным симптом–модифицирующим действием SYSADOA. Это связано с отрицательным влиянием неселективных НПВП на слизистую оболочку верхних отделов желудочно–кишечного тракта, на интерстиций почек и печень, особенно в пожилом возрасте [20], и риском сердечно–сосудистых осложнений при назначении селективных нестероидных противовоспалительных препаратов [20].

Таким образом, значимой особенностью этих рекомендаций является то, что впервые указано модифицирующее действие на суставной хрящ таких лекарственных средств, как глюкозамин, хондроитинсульфат и гиалуроновая кислота. Хондропротекторы обеспечивают стимуляцию хондроцитов, снижают активность лизосомальных ферментов, увеличивают резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, активируют анаболические процессы в матриксе хряща, создавая предпосылки для формирования «устойчивого» хряща [18]. При этом важную роль играет безопас–ность хондропротекторов и отсутствие межлекарственных взаимодействий, что при необходимости делает возможным их совместное применение с НПВП.

Глюквамин®: эффективность, синергизм действия и безопасность композиции хондропротекторов

Глюквамин^® имеет в своем составе хондропротекторы D–глюкозамина гидрохлорид (0,125 г), –N–ацетил–D–глюкозамин (0,125 г) и мощный антиоксидант кверцетин (0,08 г).

Глюкозамин (аминосахар) является строительным материалом для хрящевой ткани, входящей в состав суставного хряща, связок и суставной жидкости. Его присутствие необходимо для синтеза гликозаминогликанов (хондроитина) и протеогликанов, которые, в свою очередь, ответственны за упругость и выносливость суставного хряща. В условиях повышенной нагрузки на суставы, во время старения организм снижает синтез аминосахаров, что сказывается на усилении процессов дегенерации хрящевой ткани и уменьшении количества суставной смазки. Дополнительное употребление глюкозамина усиливает процессы синтеза протеогликанов, коллагена и компонентов синовиальной жидкости, тормозит процессы разрушения хрящевой ткани и создает защиту от его повреждения [19].

В исследовании, проведенном E.A. Noyszewski et al. (2001), было установлено, что глюкозамин встраивается хондроцитами в компоненты глюкозаминосульфатных цепей непораженной хрящевой ткани [21]. Также он стимулирует синтез физиологических протеогликанов и снижает активность катаболических ферментов, включая металлопротеиназы [22–24]. В работе R. Lardo et al. (2003) показано, что под влиянием глюкозамина процесс ингибиции интерлейкина–1 (ИЛ–1) и синтеза суставного хряща становится обратимым. Причем этот цитокиновый антагонизм является результатом ингибирования ИЛ–1–зависимой внутриклеточной передачи сигнала в хондроцитах, осуществляемой путем подавления активации NF–kВ [25] вследствие мощной антиоксидантной активности глюкозамина. Таким образом, снижается ИЛ–1–зависимая экспрессия ферментов, участвующих в воспалении и деструкции суставных тканей, таких как металлопротеиназы, индуцированная окись азота и циклооксигеназа–2 [25]. Кроме этого, глюкозамин способен индуцировать дифференцировку остеобластов и подавлять дифференцировку остеокластов, что позволяет регулировать метаболизм костной ткани, увеличивая массу костного матрикса [26].

В Кокрейновском обзоре, включающем 16 рандомизированных клинических исследований глюкозамина сульфата и глюкозамина гидрохлорида в сравнении с плацебо и НПВП с участием 2029 пациентов, был сделан вывод об эффективности и безопасности препаратов глюкозамина. Продемонстрировано значительно превосходящее обезболивание суставов и улучшение функциональной активности по индексу Лекена в сравнении с плацебо, а также сопоставимый, а в некоторых случаях лучший эффект в сравнении с НПВП [27].

В метаанализе F. Richy et al. [28] с включением 1020 больных с гонартрозом, получающих глюкозамины на протяжении 3 лет в сравнении с плацебо, было установлено, что глюкозамины высокоэффективны в плане торможения структурных изменений, что подтверждалось радиографическим измерением степени суставной щели. В работе J.Y. Reginster et al. [29] с участием 212 пациентов с остеоартрозом коленного сустава по истечении 3 лет применения глюкозаминов отмечалось значительное симптоматическое улучшение (оценка по индексу WOMAC степени выраженности болевого синдрома и функции сустава) по сравнению с группой плацебо. Изменение глобального индекса состояния здоровья соответствовало 10% ухудшению симптомов у больных, получавших плацебо. У больных, получавших глюкозамин, по глобальному индексу достигнуто 25% улучшение.

Вторым компонентом Глюквамина^® является –N–ацетил–D–глюкозамин — метаболит (производное) глюкозамина, участвующий в образовании гиалуроновой кислоты, присутствующей во многих органах и тканях. Гиалуроновая кислота — важный компонент синовиальной суставной жидкости, стекловидного тела глаза, многих биологических жидкостей, в большом количестве находится в коже, обеспечивает механическую прочность, упругость и эластичность органов. Благодаря способности гиалуроновой кислоты связывать молекулы воды обеспечивается вязкость синовиальной жидкости, которая снижает трение и амортизирует движения, защищая суставные сочленения от износа и повреждений. N–ацетил–D–глюкозамин стимулирует выработку суставной жидкости и способствует восстановлению хрящевой ткани [19].

В сравнении с собственно глюкозамином –N–ацетил–D–глюкозамин обладает более выраженным противовоспалительным действием и отсутствием торможения продукции эндогенного глюкозамина, что было подтверждено в исследовании R. Dalirfardouei et al. (2016). Кроме того, он характеризуется лучшей биодоступностью и большей мощностью хондропротекторного действия in vitro [26].

В плацебо–контролируемых исследованиях, проведенных J.Y. Reginster et al. (2001), были подтверждены благоприятные эффекты N–ацетил–D–глюкозамина в лечении остеоартроза. Было показано, что он вызывает не только симптоматическое улучшение, сходное с другими симптоматическими препаратами (простые анальгетики, НПВП), но и предотвращает прогрессирование структурных изменений. При этом безопасность N–ацетил–D–глюкозамина не отличалась от плацебо [29]. В нескольких других клинических испытаниях было показано, что пероральный прием N–ацетил–D–глюкозамина позволяет пациентам с ОА уменьшить интенсивность симптомов болезни, а также улучшает синтез коллагена типа II [30]. Исследования на животных продемонстрировали, что N–ацетил–D–глюкозамин уменьшает гистопатологические проявления артроза (эрозию и дегенерацию суставного хряща), а также снижает уровень маркеров деградации коллагена. Кроме того, N–ацетил–D–глюкозамин влияет на экспрессию определенных генов, ответственных за метаболизм хряща, подавляя воспаление, замедляя разрушение хрящевой ткани и активируя пролиферацию и дифференциацию хондроцитов [26].

Совместное применение двух компонентов Глюквамина^® — глюкозамина и N–ацетил–D–глюкозамина приводит к взаимному усилению их действия, повышению суммарного эффекта и более продолжительному положительному влиянию.

Третьим компонентом Глюквамина^® является кверцетин — биофлавоноид, играющий важную роль в защите клеток от окислительного стресса, что обусловливает его применение в терапии артрозов. Кверцетин осуществляет интенсивное торможение катаболических (прооксидантных и протеолитических) ферментов, приводящих к нарушению структуры фосфолипидов клеточных мембран и высвобож–дению свободных жирных кислот, что определяет его мембраностабилизирующее действие [31]. Он стойко блокирует липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, предотвращает образование биологически активных молекул лейкотриенов, обеспечивая противовоспалительное действие.

Кверцетин тормозит образование фосфатидил–инозита, тем самым поддерживая его концентрацию на оптимальном уровне, ингибирует протеинкиназу С, кальмодулинзависимую протеинкиназу, фосфолипазы А2 и С типов, Na⁺K⁺–AТФазу, Са²⁺–АТФазу и др., участвующие в реакции фосфорилирования белков внутри клетки, влияет на активность внутриклеточных ферментов и реализацию клеточного ответа [33]. Кроме того, кверцетин тормозит продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ–1b, ИЛ–8, подавляет активность транскрипционного фактора NF–kB — регулятора воспаления и аутоиммунных процессов. Тем самым он способствует уменьшению зоны повреждения и улучшению репаративных процессов в клетках [32].

Вследствие капилляростабилизирующих свойств, связанных с антиоксидантным, мембраностабилизирующим воздействием, препарат снижает проницаемость капилляров и проявляет репаративные свойства, заключающиеся в ускорении заживления ран. Может влиять на процессы ремоделирования костной ткани и проявлять устойчивую иммуномодулирующую активность [19].

За счет стабилизирующего воздействия кверцетина на мембраны хондроцитов и торможения иммуновоспалительных процессов в соединительной ткани повышаются защитные свойства хондроцитов к воздействию факторов апоптоза [19].

В экспериментальных исследованиях D. Britti et al. (2017) комплексные средства, включающие кверцетин, обеспечивали уменьшение гистологических признаков воспаления, отека и гипералгезии, а также снижение концентрации миелопероксидазы — маркера воспалительной инфильтрации клеток [26]. Действенность кверцетина была подтверждена также и в клинических исследованиях с участием пациентов с ОА и другими разновидностями артритов (Kanzaki N. et al., 2012; Matsuno H. et al., 2009). K.W. Ruiz–Miyazawa et al. (2017) сообщают о наличии у кверцетина собственного обезболивающего действия. В экспериментальном исследовании на модели коллагениндуцированного артрита у животных было показано, что монотерапия кверцетином обеспечивает торможение воспаления и болезни на уровне метотрексата, что сопровождалось снижением уровня фактора некроза опухоли, интерлейкина–1b, интерлейкина–17. Авторы утверждают, что, учитывая его влияние на главные патогенетические пути поражения суставов, а также отсутствие токсичности, кверцетин можно рассматривать как средство для альтернативного лечения артритов [26].

В рандомизированном двойном слепом плацебо–контролируемом исследовании F. Javadi et al. (2017) с участием женщин с ревматоидным артритом было показано, что добавление кверцетина к стандартной терапии через 8 недель приводит к достоверному снижению утренней скованности, утренней боли и боли после двигательной активности [26]. При этом важной особенностью кверцетина является не только отсутствие повреждений со стороны слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта, но и собственная гастропротекция, так необходимая для пациентов с остеоартрозом, вынужденных длительно применять НПВП [19, 26].

Таким образом, Глюквамин^® — комплексная хондропротекторная композиция; кроме базового хондропротектора глюкозамина содержит также его производное — соединение N–ацетил–D–глюкозамин и антиоксидант кверцетин. Синергическое действие компонентов Глюквамина^® позволяет уменьшить частоту обострений остеоартроза, снизить интенсивность болевого синдрома и воспаления, уменьшить количество применяемых НПВП, а также предотвратить прогрессирование ОА. Для достижения эффекта рекомендуемый срок применения Глюквамина^® составляет 6–8 недель по 1 капсуле 2–3 раза в день, через 2–3 месяца курс лечения повторяют.

Выводы

1. Среди многочисленных форм суставной патологии наиболее распространенной является остеоартроз —дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся хроническим прогрессирующим течением. По данным популяционных исследований, частота и распространенность ОА возрастают в 2–10 раз за период с 30 до 65 лет. Остеоартроз выявляется у большинства лиц старше 65 лет и практически у каждого человека после 75–80 лет.

2. Согласно рекомендациям ESCEO (2016), первым шагом в лечении остеоартроза является назначение медленнодействующих препаратов SYSADOA (хондропротекторов), что обусловлено их симптом–модифицирующим и структурно–модифицирующим эффектом, а также безопасностью.

3. Глюквамин^® — композиция, в состав которой входят хондропротекторы D–глюкозамина гидрохлорид (0,125 г), N–ацетил–D–глюкозамин (0,125 г) и мощный антиоксидант кверцетин (0,08 г). Синергическое действие компонентов Глюквамина^® позволяет уменьшить частоту обострений остеоартроза, снизить интенсивность болевого синдрома и воспаления, уменьшить количество применяемых нестероидных противовоспалительных препаратов, а также предотвратить прогрессирование ОА.

Подготовила Татьяна Чистик