Международный эндокринологический журнал Том 15, №3, 2019

Вступ

Дистальна симетрична полінейропатія (ДСПН) — одне з найчастіших пізніх ускладнень у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) обох типів. Імовірність виявлення ДСПН при традиційному неврологічному обстеженні становить близько 30 %, а при проведенні електронейроміографії (ЕНМГ) — понад 80 % [1].

Розвиток ДСПН значно знижує якість життя хворого, створює передумови розвитку нейропатичної форми синдрому діабетичної стопи, нейроостео–артропатії (суглоб Шарко), а також є причиною 55–75 % усіх ампутацій при ЦД [2]. Незважаючи на численні дослідження, присвячені розробці заходів лікування ДСПН, в основі більшості з них лежать симптоматичні підходи, на той час як запропоновані методи патогенетичної корекції виявляють слабку ефективність.

На сьогодні ДСПН розглядають як результат дій комплексу чинників, що спричиняють метаболічні й судинні порушення й призводять до розвитку морфофункціональних змін і нейрофізіологічних відхилень із пригніченням провідності в демієлінізованих нервових волокнах (моторних, сенсорних і вегетативних) [3]. Тому покращання синаптичної передачі в комплексній терапії діабетичної нейропатії є одним з найважливіших напрямків в лікуванні цієї категорії хворих. Також відомо, що в пацієнтів із больовою формою діабетичної нейропатії часто виникають тривожно–депресивні розлади, а зростання тривалості ДСПН супроводжується когнітивною дисфункцією внаслідок паралельного розвитку й прогресування діабетичних церебральних порушень.

З огляду на вищевказане на особливу увагу заслуговують препарати, здатні відновлювати рівень ацетилхоліну — провідного нейромедіатора, зв’язування якого з ацетилхоліновим рецептором на волокнах посмугованих м’язів відкриває канали в мембрані. Іони натрію заходять до саркоплазми волокна, викликаючи появу потенціалу дії й стимулюючи м’язове скорочення. До того ж ацетилхолін є збудливим медіатором у головному мозку, відновлення якого призводить до покращання когнітивних функцій.

До антихолінестеразних засобів, що є найбільш перспективними в лікуванні ДСПН, належить іпідакрин (Нейромідин^®) — поліметиленове похідне 4–амінопіридину, що має як периферичний, так і центральний ефекти [4, 5]. Нейромідину^® притаманна унікальна подвійна дія, що забезпечує більш ефективне посилення синаптичної передачі. З одного боку, він блокує потенціалзалежні К⁺–канали пресинаптичної частини, подовжує стан збудження в пресинапсі, що сприяє більшому вивільненню ацетилхоліну. З іншого боку, препарат обернено пригнічує ацетилхолінестеразу постсинаптичної мембрани, перешкоджаючи руйнуванню ацетилхоліну, що покращує передачу нервових імпульсів через холінергічні синапси [6].

Мета дослідження: вивчити ефективність і безпеку застосування препарату Нейромідин^® у хворих на цукровий діабет, ускладнений дистальною симетричною полінейропатією.

Матеріали та методи

В обстежені взяли участь 74 хворі на ЦД типу 1 і 2, ускладнений ДСПН (середній вік 56,6  ± 6,7 року), які перебували на лікуванні в ОКУ «Чернівецький обласний ендокринологічний центр», і 20 практично здорових осіб, які становили контрольну групу. Серед хворих було 41 жінка і 33 чоловіки.

Базисна терапія хворих на ЦД, ускладнений ДСПН, включала низьковуглеводну дієту, цукро–знижувальну терапію в адекватних дозах, що проводилася відповідно до чинних настанов [7], і препарати α–ліпоєвої кислоти.

Методом простої рандомізації пацієнтів було поділено на дві групи: І група (n = 24) — особи, які отримували базисну терапію; ІІ група (n = 50) — пацієнти, які на тлі базисного лікування отримували препарат Нейромідин^® (виробник «Олайнфарм», Латвія). Препарат призначали у вигляді внутрішньом’язових ін’єкцій по 5 мг двічі на добу протягом 10 днів, потім перорально по 20 мг тричі на добу впродовж 20 днів.

До лікування й після завершення курсу терапії усім хворим проводилося клінічно–нейрофізіологічне обстеження.

Усім пацієнтам здійснювалося неврологічне обстеження: для характеристики суб’єктивних симптомів ДСПН використовували шкалу нейропатичного симптоматичного розрахунку (NSS), об’єктивне дослідження периферичних нервів оцінювали за шкалою нейропатичного дисфункціонального розрахунку (NDS). Усім пацієнтам проводилося електронейроміографічне обстеження. При цьому вивчали: амплітуду потенціалів максимальної рухової відповіді (М–відповідь), швидкість проведення збудження (ШПЗ) (м/с), резидуальну латентність (мс) при тестуванні малогомілкового й великогомілкового нервів. Для оцінки параметрів F–хвилі великогомілкових нервів визначали мінімальну латенцію (мс), середню амплітуду (мкВ), середню ШПЗ (м/с) і хронодисперсію (мс). З метою встановлення особливостей когнітивних функцій використовували тест MMSE (Mini Mental State Examination — міні–тест оцінки психічного статусу). Для оцінки особистісної й реактивної тривожності використовували шкалу Ч.Д. Спілбергера, адаптовану Ю.Л. Ханіним, для визначення ступеня депресивних розладів — шкалу А.Т. Бека.

Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювався за спеціальними програмами із застосуванням параметричних (t–критерій Стьюдента) і непараметричних (ранговий критерій Манна — Уїтні, парний Т–критерій Вілкоксона) методів варіаційної статистики, що порівнювалися з адекватними групами контролю.

Результати

При оцінці суб’єктивних проявів ДСПН найбільш поширеними скаргами в обстежених хворих до лікування були відчуття печіння (67,5 %), парестезії (60,0 %), поколювання (62,3 %), оніміння (65,7 %) і біль (77,4 %) у нижніх кінцівках, дещо рідше траплялися судоми (52,3 %) і нічний біль у ногах (47,4 %).

При огляді нижніх кінцівок сухість шкіри виявлялася в 95 % хворих, гіперкератоз — у 65 %. При дослідженні неврологічного статусу в 72,5 % випадків реєструвалося зниження сухожильних рефлексів. Підошовний рефлекс був відсутній у 36,2 % пацієнтів. Пропріоцепція, тактильна, больова, температурна чутливість була знижена в 70,1 % хворих, відсутність чутливості спостерігали в 25,3 % пацієнтів.

Сума балів за шкалою NSS у пацієнтів із суб’єктивними проявами ДСПН становила від 3 до 11. За даними оцінки неврологічних розладів за шкалою NDS, у 19 хворих (25,7 %) встановлено початковий ступінь тяжкості ДСПН, у 29 (39,2 %) — помірний, у 26 (35,1 %) — виражений ступінь тяжкості ДСПН.

Пацієнти обох груп відзначали позитивну динаміку після курсу лікування, зокрема зменшення або зниження болю в ногах у нічний час і покращання загального стану. Вплив лікування на суб’єктивну симптоматику ДСПН у хворих І і ІІ груп подано в табл. 1.

Як видно з даних табл. 1, після лікування у хворих першої й другої груп інтенсивність частоти зазначених скарг вірогідно зменшувалася: у пацієнтів першої групи — на 18,6 % (5,78  ± 0,49 бала; р = 0,048), другої групи — на 36,5 % (4,66  ± 0,63 бала; р = 0,0019) за шкалою NSS порівняно з показниками до лікування. Слід зазначити, що в групі осіб, які на тлі базисної терапії отримували Нейромідин^®, відсоток покращення показника суб’єктивної симптоматики був значно вищим після лікування. Окрім того, нами відзначалося повне зникнення скарг у 20,5 % пацієнтів другої групи після терапії (у контролі — тільки у 8,5 %), що на нашу думку, забезпечується впливом Нейромідину^® на потенціал–залежні Na⁺–канали з блокуванням і забезпеченням аналгетичного ефекту, що досягається за рахунок гальмування ектопічних розрядів та ефаптичної передачі збудження в ушкодженому нерві, регенеруючих аксональних розгалуженнях у результаті колатерального спраутингу, а також зниження збудливості центральних нейронів.

Оцінка показників NDS (табл. 1) у динаміці лікування показала, що в другій групі спостерігався вірогідно більший відсоток зниження об’єктивної симптоматики (26,2 %; середній бал: 6,87  ± 0,61; р = 0,049) порівняно з показниками першої групи (19,5 %; середній бал: 7,20  ± 1,02; р = 0,210).

При аналізі ЕНМГ–параметрів периферичних нервів у пацієнтів із ДСПН на тлі ЦД 2–го типу (табл. 2) до лікування спостерігали вірогідні порушення відповідно до нормальних значень: зниження швидкості проведення збудження моторними волокнами при тестуванні малогомілкового й великогомілкового нервів, зниження амплітуди й збільшення площі моторної відповіді м’язів флексорів та екстензорів стопи й пальців, збільшення резидуальної латентності й латентності F–хвилі.

Дослідження функції рухових нервів нижніх кінцівок (малогомілкового й великогомілкового) (табл. 2) дало змогу встановити низку характерних особливостей на тлі запропонованого лікування. Вірогідні зміни показників аксонопатії відзначалися в другій групі при тестуванні великогомілкових нер–вів: підвищення амплітуд на 13,2 % порівняно з показниками до лікування проти 4,2 % у групі порівняння, що вказує на достатню регенерацію осьового циліндра під дією препарату. Вірогідні покращення показників мієлінопатії спостерігали в групі пацієнтів, які приймали на тлі базисної терапії Нейромідин^®: збільшення ШПЗ на 9,9 проти 2,0 % в осіб, які приймали виключно базисну терапію, вірогідне вкорочення латентності F–хвилі на 15,1 проти 7,5 % відповідно.

Отже, застосування Нейромідину^® на тлі базисної терапії у хворих із ДСПН покращує процеси регенерації й реіннервації периферичних нервів нижніх кінцівок, стимулює нервово–м’язову передачу, покращуючи проведення збудження периферичними нервами, унаслідок цього підвищується скоротлива здатність розгиначів і згиначів стопи й пальців.

Обговорення

Сприятливий вплив Нейромідину^® на перебіг ДСПН пов’язаний, з одного боку, з блокадою калієвої проникності мембрани, з іншого — зі зворотним інгібуванням холінестерази. При цьому вирішальну роль відіграє блокада калієвої проникності мембрани, що спричиняє подовження фази реполяризації потенціалу дії мембрани й підвищення активності пресинаптичного аксона. Це супроводжується збільшенням входу іонів кальцію до пресинаптичної терминалі і, внаслідок цього, посиленням викиду медіатора до синаптичної щілини в усіх синапсах. Підвищення концентрації медіатора в синаптичній щілині сприяє посиленню стимуляції постсинаптичної клітини внаслідок медіатор–рецепторної взаємодії. У холінергічних синапсах інгібування холінестерази спричиняє подальше накопичення нейромедіатора в синаптичній щілині й посилення функціональної активності постсинаптичної клітини. Отже, Нейромідин^® потужно діє на всі ланки в ланцюгу процесів, які забезпечують проведення збудження.

Наступний етап нашого дослідження полягав у вивченні ефективності Нейромідину^® в лікуванні інтелектуально–мнестичних розладів хворих на ЦД.

У більшості пацієнтів із ЦД обох груп до лікування відмічалися зміни на рівні помірних когнітивних порушень. Відомо, що мнестичні розлади при ЦД пов’язані з центральним холінергічним дефіцитом. При цьому порушуються як пресинаптичний, так і постсинаптичний компоненти центральних холінергічних синапсів, розташованих у корі великих півкуль і гіпокампі, у результаті чого зменшується вивільнення ацетилхоліну й знижується чутливість до нього.

Динаміка показників когнітивних функцій у хворих на ЦД за даними MMSE на тлі призначеного лікування наведена в табл. 3.

Як видно з наведених даних, у хворих обох груп зростав загальний бал тесту MMSE, водночас статистично значуще в пацієнтів, яким додатково призначався Нейромідин^® (на 8,7 %, р < 0,05), що, очевидно, пов’язано з активізацією холінергічної системи. Найбільш суттєві позитивні зміни встановлені за субтестами дослідження уваги, пам’яті й перцептивно–гностичної сфери зі збільшенням досліджуваних показників на 24,6 і 12,0 % відповідно, на той час як у групі порівняння спостерігалися тільки невірогідні тенденції до їх зростання. Показник перцептивно–гностичної сфери після базисної терапії незначно (на 6,4 %), але вірогідно збільшувався. Застосування на тлі загальноприйнятої терапії Нейромідину^® сприяло помітному його зростанню (на 15,1 %).

Позитивний вплив Нейромідину^® на когнітивні функції й емоційно–особистісні реакції у хворих на ДСПН, очевидно, досягається за рахунок унікального механізму дії препарату, а саме покращання проведення збудження в центральній нервовій системі шляхом стимуляції пресинаптичного нервового волокна, збільшення викиду головного нейромедіатора ацетилхоліну в синаптичну щілину, зменшення його руйнування ферментом, а також підвищення активності постсинаптичної клітини прямим мембранним і опосередкованим медіаторним впливом із прискоренням процесів нейропластичності. До того ж, як показали попередні дослідження, застосування Нейромідину^® дозволяє покращити показники церебральної гемодинаміки в пацієнтів із ЦД, що сприяє покращанню когнітивних функцій [8].

Дослідження динаміки показників емоційно–особистісних реакцій встановило статистично значуще зниження параметрів реактивної тривожності в пацієнтів обох груп, проте суттєвішим воно було в осіб, які додатково отримували Нейромідин^® (на 13,6 % проти зменшення на 7,4 % у групі порівняння, р < 0,05) без вірогідних змін показників особистісної тривожності. Показник депресії вірогідно знижувався на 11,3 % (р < 0,05) тільки в групі пацієн–тів, які додатково отримували в комплексному лікуванні Нейромідин^®. На нашу думку, це пов’язано, з одного боку, зі зменшенням проявів ДСПН, зокре–ма больового синдрому, з іншого — з покращанням церебрального метаболізму.

Слід зазначити, що препарат переносився пацієнтами добре, побічних реакцій на тлі його лікування зафіксовано не було.

Отже, Нейромідин^®, що діє на всі ланки в ланцюгу процесів, які забезпечують проведення збудження, сприяє відновленню аксонального транспорту в пацієнтів із ДСПН із покращанням сенсорних і моторних показників, прискорює процеси нейропластичності, а також чинить надзвичайно важливу для цієї категорії хворих аналгетичну дію. Препарат має високий рівень безпеки й добру переносимість. До того ж застосування Нейромідину^® дозволяє покращити когнітивні функції, зменшити прояви тривожності й депресії і, відповідно, покращити якість життя пацієнтів.

Висновки

1. Використання Нейромідину^® в комплексному лікуванні хворих на діабетичну дистальну симетричну полінейропатію сприяє ефективному покращенню клінічного перебігу захворювання із зменшенням нейропатичних скарг та об’єктивних проявів.

2. Нейромідин^® позитивно впливає на функціональний стан периферичних нервів нижніх кінцівок за даними електронейроміографії з вірогідним підвищенням амплітуди моторної відповіді, збільшенням швидкості проведення збудження моторними волокнами периферичних нервів.

3. Застосування в комплексному лікуванні хворих на діабетичну дистальну симетричну полінейропатію Нейромідину^® сприяє ефективному покращанню когнітивних функцій із статистично значущим зростанням показника MMSE–тесту (Mini Mental State Examination) на 8,7 %, а також ефективно зменшує прояви тривоги й депресії.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.