Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 9, №2, 2019

Среди первичных системных васкулитов (СВ), сопряженных с развитием сосудистых осложнений, наиболее распространенными являются васкулиты крупных сосудов — гигантоклеточный артериит (ГКА) и артериит Такаясу (АТ), характеризующиеся гранулематозным поражением аорты и/или ее основных ветвей. Их дистрактором признан возраст дебюта: первые симптомы ГКА возникают после 50 лет, а гораздо более редкого АТ — у более молодых людей. Согласно определению, утвержденному на международной конференции в Chapel Hill, США (2012), ГКА преимущественно поражает ветви сонных и позвоночных артерий [1], однако многие эксперты подчеркивают частое вовлечение височных артерий и сочетание с ревматической полимиалгией (РПМ) [2].

Итак, ГКА — артериит, часто гранулематозный, обычно поражающий аорту и/или ее основные ветви, преимущественно сонные и позвоночные, у лиц старше 50 лет [1]. Актуальность изучения диагностических и прогностических аспектов ГКА связана с его недооцененной распространенностью и вкладом в формирование структуры смертности, развитие слепоты, атеросклероза и других возрастзависимых воспалительных заболеваний [3–8]. При растущем количестве клинических исследований, разработке национальных и международных рекомендаций — британских обществ ревматологов и специалистов здравоохранения в ревматологии (BSR/BHPR, 2010) [9], французской группы по изучению CВ крупных сосудов (GEFA, 2015) [10], Европейской противоревматической лиги (EULAR, 2018) [2] — диагностика ГКА остается «крайне сложной клинической задачей» (Бекетова Т.В. и соавт., 2016) [11], особенно с учетом вероятности поражения любых артерий среднего калибра, в т.ч. интракраниальных, коронарных и сосудов нижних конечностей [12–18].

R. Watanabe и соавт. (2018) изучили особенности функционального профиля макрофагов сосудистой стенки при ГКА и коронарной болезни сердца (КБС) [19]. Ранее M. Sigl и соавт. (2014) именно с ГКА связали развитие ишемических симптомов у части пациентов с заболеванием периферических артерий (ЗПА), определив этот васкулит фактором риска (ФР) худших результатов инвазивного лечения (шунтирования, ангиопластики) и назвав установление диагноза ГКА «вызовом для всех врачей, занимающихся пациентами с ЗПА» [7]. По мнению D. Laviriere и соавт. (2014), столь же важно выявление ГКА во всех случаях острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [20].

Большой массив эпидемиологических доказательств по ГКА накоплен при изучении репрезентативной выборки европеоидов США — населения округа Олмстед (штат Миннесота), бóльшая часть которого имеет североевропейские корни [15, 21–23]. При этом ряд приоритетов в изучении ГКА принадлежит клинике Мейо в Миннесоте, в т.ч. гистологическое подтверждение и подробное описание клинической картины заболевания: в 1932 г. B. Horton и соавт. наблюдали «новую» (длящуюся 4–6 нед.) головную боль у 55-летней женщины и 68-летнего мужчины, сочетающуюся с повышенной чувствительностью кожи черепа, особенно выраженной по ходу височных артерий, с лихорадкой, слабостью, анорексией, похудением, анемией, небольшим лейкоцитозом. Именно в клинике Мейо у больных височным артериитом впервые описали потерю зрения (1937) и применили глюкокортикоиды (ГК) (1949), указав, что еще Авиценна в 940–1010 гг. отмечал возникновение зрительных расстройств при подобной болезни, а ее клинические проявления впервые описал J. Hutchinson в 1890 г. В конце 1980-х E.B. Machado и соавт. установили высокие показатели заболеваемости ГКА в Миннесоте (17 на 100 тыс. населения) [22], по итогам обсервационного исследования 1950–1985 гг. описали основные симптомы этого васкулита и указали на связь с развитием атеросклероза [24].

Известно, что жители США имеют высокий риск развития в течение жизни воспалительных ревматических заболеваний — как женщины (каждая 12-я), так и мужчины (каждый 20-й). В особенности это касается ревматоидного артрита и РПМ (соответственно 3,6 и 2,4 % у женщин, по 1,7 % у мужчин). Относительно ГКА с вовлечением височных артерий данный риск составляет 1,0 % у женщин и 0,5 % у мужчин [25].

Ранее называемый височным артериитом, ГКА (или ГКА Хортона) является самым частым СВ у лиц старше 50 лет [4, 17, 18, 26] и вообще у взрослых [13, 16]. Основные эпидемиологические показатели ГКА очень вариабельны: высоки на Западе, особенно в Северной Европе, Скандинавии, Великобритании среди европеоидов, низки в Азии и Африке [6, 27, 28]. Частично различия можно объяснить несовершенством номенклатуры, методологии диагностики, учета фактических данных. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра код этого васкулита (в сочетании с РПМ) — М31.5. Согласно статистическим данным, в США, Дании, Норвегии, Финляндии, Швеции распространенность ГКА составляет 10–35 на 100 тыс. населения этого возраста. Женщины болеют ГКА чаще мужчин в 1,5–6 раз [8, 18, 22, 24]. Ряд данных о распространенности ГКА является результатом перекрестных клинических исследований визуализирующих диагностических тестов [15].

Заболеваемость ГКА варьирует от 1,6 до 32,8 на 100 тыс. населения старше 50 лет [15]: в странах Северной Европы этот показатель достигает 15–33 [23, 29], в Германии — 3,5 [18, 30], в Великобритании — 10 и является наибольшим (74 на 100 тыс.) среди женщин 70–79 лет [31]. По данным E. Genda и соавт. (2018), в Тунисе ГКА чаще встречается у мужчин [27].

Чаще всего ГКА сопряжен с РПМ, которая проявляется проксимальной болью и скованностью (в мышцах, суставах плечевого и/или тазового пояса), ограничивающей активные движения в этих суставах и «разительно быстро» отвечающей на ГК. Сегодня определены и другие болезни и симптомы, риск развития которых повышен при ГКА или связан с высокой кумулятивной дозой применяемых при нем ГК (табл. 1) [31].

Чрезвычайно важные ГКА-ассоциированные зрительные нарушения субъективно проявляются головной болью, диплопией или односторонней внезапной преходящей слепотой (amaurosis fugax). Причина их возникновения — васкулит a.ophthalmicae и ее мелких ветвей [1]. Ишемическую зрительную нейропатию (ИЗН, т.е. ишемию n.оpticus) выявляют с помощью специального офтальмологического исследования. При этом могут быть обнаружены снижение остроты зрения, дефекты полей зрения, относительный афферентный зрачковый дефект, окклюзии артерий сетчатки [9].

Эпидемиологические параметры ИЗН изучены в Rochester Epidemiology Study — крупном обсервационном исследовании когорты жителей Олмстеда с диагнозом ГКА, установленным в 1950–2009 гг. В итоге доказано, что это осложнение развивается у 6,9 % больных ГКА и в 85 % случаев приводит к необратимой слепоте. Частота артериальных окклюзий такова: a.centralis retinae — 1,6 %, a.cilioretinalis — 0,4 %. Заболеваемость ГКА-ассоциированной ИЗН составляет 1,3 на 100 тыс. населения старше 50 лет, и в 20 % случаев необратимая потеря зрения наступает без предшествующих системных признаков васкулита [21]. Говоря о предикторах развития ИЗН при ГКА, отметим, что в британских рекомендациях (BSR/BHPR, 2010) к ним отнесены перемежающаяся боль в челюсти, диплопия и аномалии височной артерии [9].

Возрастзависимый характер ГКА — основной, но не общепризнанный его дистрактор от АТ — особенно значим в контексте развития кардио- и цереброваскулярных осложнений (мозговых инсультов, инфаркта миокарда, сосудистых аневризм), критической ишемии нижних конечностей, а также диагностических трудностей. В частности, в возрасте старше 60 лет с ГКА связано 17–24 % случаев лихорадки неясного генеза и/или значительно повышенной скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [32], подразумевающих необходимость исключения инфекционных, онкологических, ревматических заболеваний. Однако развитие ГКА возможно и на фоне низких острофазовых показателей [9, 15].

Что касается вклада в формирование глобального бремени болезней, то повышенный риск смерти в течение 5 лет после установления диагноза ГКА был доказан в 2009 г. по итогам анализа данных Utah Population Database [5]. Опубликованные в 2015 г. результаты исследования когорты национального ре–естра пациентов с ГКА, верифицированные с помощью биопсии височной артерии (БВА), продемонстрировали «незначительное» повышение уровня и ранней смертности (в течение первых 2 лет болезни), и поздней (после 10 лет): относительный риск (ОР) составил соответственно 1,17 и 1,22. При этом подтвердилась связь повышенного риска смерти в первые два года заболевания ГКА с сердечно-сосудистыми осложнениями, в т.ч. аневризмой аорты [3]. В 2017 г. эти данные и результаты еще одного исследования определены как гетерогенные в документах наивысшего уровня доказательности — кокрановском обзоре и метаанализе C.L. Hill и соавт. Итоги метаанализа 17 исследований, отобранных в основных компьютерных базах данных доказательной медицины (Cochrane Library, Medline, EMBASE), не подтвердили влияние ГКА на уровень смертности [33].

Анализ доказательств, касающихся эпидемиологии крупнососудистых осложнений ГКА, также демонстрирует их неоднородность. Приоритет описания таких осложнений принадлежит J.M. Evans и соавт. (1995) [34]. Их профиль и предикторы возникновения, повышенные риски раннего развития расслоения аорты и смерти от него охарактеризовали D.M. Nuenninghoff и соавт. (2003) [23, 29]. По итогам проспективного исследования когорты жителей штата Олмстед с диагнозом ГКА, установленным в 1950–1999 гг., аневризмы и стенозы крупных артерий имели 27 % больных васкулитом, причем почти каждый 5-й (18 %) — аневризму и/или расслоение аорты, каждый 8-й (13 %) — стенозы. Вероятность выявления аневризм оказалась повышенной при наличии гиперлипидемии и КБС, а стенозов — при наличии краниальных симптомов (головной боли, перемежающейся боли в челюсти, чувствительности черепа) и повышенной СОЭ. Частота встречаемости аневризмы грудной аорты составила 11 %, ее расслоения — 5 %. Было показано, что заболеваемость аневризмой аорты при ГКА достигает 18,7 ‰, причем аневризма грудной аорты возникает у 8,2 ‰ пациентов в год, брюшной аорты — у 10,1 ‰, расслоение грудной аорты — у 5,4 ‰, брюшной — у 0,6 ‰ [23].

В целом риск развития аневризмы аорты и ее расслоения при наличии ГКА повышен по сравнению с общей популяцией в 2,0–17,3 раза [23, 34–36].

Стенозирующие поражения сосудов шеи D.M. Nuenninghoff и соавт. (2003) выявили в 9 % случаев ГКА, подключичных, подмышечных и плечевых артерий — в 6 %, подвздошных и бедренных — в 0,6 % [23]. Ранее J.M. Evans и соавт. (1995) диагностировали стенозы артерий верхних конечностей у 18–21 % больных, стенозы церебральных сосудов — у 7 % [34].

Спустя десятилетие, в 2013 г., исследуя когорту пациентов с ГКА крупных сосудов, эксперты клиники Мейо в Миннесоте T.A. Kermani и соавт. выявили такую же распространенность стенозов и аневризм — 20–25 % [37]. E.L. Matteson и соавт. (2016) установили частоту аневризмы аорты при ГКА (9,6 %) и показали, что от момента установления диагноза васкулита до выявления этого осложнения в среднем проходит 5,8 года, в 33,3 % случаев развивается аортальная недостаточность, в 44,4 % — расслоение аорты и смерть [38]. При этом уровень смертности у больных ГКА крупных сосудов сопоставим с таковым в общей популяции США [37].

Говоря о частоте и предикторах структурных сосудистых осложнений у больных ГКА, не подвергавшихся систематическим визуализирующим обследованиям, приведем итоги кокрановского обзора и метаанализа S.L. Mackie и соавт. (2014): в этой когорте аневризму грудной аорты выявляли в 2–8 %, а расслоения и разрывы аневризм — в 1 и 6 % случаев соответственно. В трех первичных исследованиях было показано, что возможным ФР развития аневризмы грудной аорты и ее расслоения при ГКА является мужской пол. По итогам данного обзора эксперты отметили необходимость определения ОР этих осложнений на разных этапах заболевания ГКА [35].

В 2015 г. J.C. Robson и соавт. [36] опубликовали результаты анализа данных национального реестра UK General Practice Research Database — сравнительного исследования частоты встречаемости аневризмы аорты у 6999 пациентов с ГКА и 41 994 — без ГКА, сопоставимых по полу, возрасту и месту жительства. С применением модели конкурирующих рисков было доказано двукратное повышение риска развития аневризмы аорты при заболевании ГКА: коэффициент риска (КР) hazard ratio составил 1,92 (95% ДИ 1,52–2,41). На основании рассчитанных КР (с 95% ДИ) определены предикторы развития аневризмы аорты: курение в настоящий момент (3,37; 2,61–4,37) или в анамнезе (2,64; 2,03–3,43), наличие сердечно-сосудистого заболевания (1,98; 1,50–2,63), предшествующая антигипертензивная терапия (1,57; 1,23–2,01); однако при наличии сахарного диабета (СД) КР развития аневризмы аорты составил 0,32 (0,19–0,56). У больных ГКА значительными предикторами развития аневризмы аорты оказались курение в настоящий момент (3,79; 2,20–6,53) или в анамнезе (2,20; 1,22–3,98), мужской пол (2,10; 1,38–3,19), антигипертензивная терапия (1,62; 1,00–2,61); при наличии СД КР развития аневризмы аорты составил 0,19 (0,05–0,77). Таким образом, авторы подтвердили, что наличие ГКА является ФР развития аневризмы аорты (наряду с мужским полом, возрастом и курением), и рекомендовали учесть это при планировании скрининговых программ. Вывод о протективном эффекте сочетания ГКА с СД был сделан на основании расчета более низкого риска развития аневризмы аорты у таких пациентов [36].

Исследований структуры смертности пациентов с ГКА в доступных информационных ресурсах нами не найдено.

Что касается ОНМК при ГКА, то доказано преимущественное развитие ишемических инсультов в вертебробазилярном бассейне (73–100 % случаев, множественные и единичные очаги) [4, 20]. В 2014 г. D. Laviriere и соавт. установили значительное преобладание этого осложнения у мужчин и указали на головную боль как его основной предиктор [39].

По результатам анализа 28 публикаций, касающихся инсультов у больных ГКА, R.S. Alsolaimani и соавт. (2016) выделили интракраниальный вариант васкулита, отметив 100% смертность в отсутствие лечения [40].

В недавнем исследовании типа «случай — конт–роль» H. de Boysson и соавт. (2017) продемонстрировали связь развития ГКА-ассоциированных инсультов с предшествующими симптомами ишемии n.opticus и более низкой активностью воспаления. Частота ОНМК на момент установления диагноза или в течение 1-го месяца лечения васкулита составила 16,7 %, и 3/4 всех очагов возникло в вертебробазилярном бассейне. Пациенты с инсультом были старше других больных ГКА (78 и 74 года) и чаще имели симптомы ИЗН (63 и 25 %), но реже — анемию (59 и 79 %). Примечательно, что активность воспаления у них также была ниже: установлены более низкие уровни СОЭ (68 и 80 мм/ч) и С-реактивного белка (СРБ) (61 и 91 мг/л). По результатам многофакторного анализа (с учетом статуса курения, наличия артериальной гипертензии, СД и гиперхолестеринемии) наилучшими предикторами развития ОНМК при ГКА оказались снижение остроты зрения (ОР = 5,0) и отсутствие анемии [4].

Информационный анализ показал, что в 2014–2016 гг. P. Ungprasert и др. сотрудники клиники Мейо опубликовали ряд систематических обзоров и мета–анализов когортных исследований, в которых оценили вероятность развития при ГКА основных неинфекционных заболеваний (табл. 2) [41–45]. В итоге доказано значительное повышение риска развития ОНМК при ГКА [41], повышение риска развития ЗПА при ГКА [43] и риска онкологических заболеваний при ГКА/РПМ (небольшое, но статистически значимое, а в течение 6–12 мес. после установления ревматологического диагноза — значительное: ОР = 2,16, 95% ДИ 1,85–2,53) [44]. Гетерогенность результатов первичных исследований не позволила подтвердить влияние васкулита на риск развития КБС [42]. Итогом еще одного метаанализа стала гипотеза о протективном эффекте заболевания ГКА в отношении развития СД [45].

Эпидемиологические доказательства связи ГКА с СД и опухолями неоднородны. Так, по данным L. Li и соавт. (2017), британские пациенты с ГКА по сравнению с пациентами без васкулита имеют повышенные риски развития всех сосудистых осложнений (аневризмы аорты, венозных тромбоэмболий, ЗПА, ОНМК, инфаркта миокарда), а также СД 2-го типа и депрессии, но не рака [46].

Таким образом, с позиций доказательного подхода актуальность ранней диагностики ГКА определяют следующие повышенные риски: риск смерти в связи с развитием аневризмы аорты, риск развития ИЗН и ишемического ОНМК. При этом именно слепоту считают самым тяжелым осложнением ГКА [16]. Однако в международных рекомендациях 2016–2018 гг. по ведению пациентов с болезнями периферических артерий, ишемическим инсультом и др. целенаправленное выявление ГКА не обсуждается.

Переходя к проблемам диагностики и прогнозирования исходов ГКА и другого васкулита крупных сосудов (large vessel vasculitis, LVV) — АТ, отметим, что результаты проведенного нами анализа научных публикаций последних лет демонстрируют устойчивый интерес к следующим аспектам:

— пересмотр и систематизация клинических проявлений и подгрупп LVV, определение их патогенетических основ и прогностического значения;

— описание генетической гетерогенности и цитокинового профиля LVV (в отсутствие специфических иммунологических маркеров этих болезней);

— определение диагностического потенциала (аналитических параметров) визуализирующих тестов — ультразвукового исследования (УЗИ, в частности цветовой допплерографии), магнитно-резонансной томографии (МРТ), компьютерной томографии (КТ), позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), прежде всего в отношении диагностики активности васкулита и оценки долгосрочного прогноза, а также по сравнению с БВА как эталонным диагностическим тестом, в различных комбинациях, на разных этапах развития ГКА и на фоне ГК-терапии;

— пересмотр классификационных критериев LVV;

— изучение континуума «АТ — ГКА — атеросклероз и его осложнения».

С 1990 г. основой диагностики ГКА являются классификационные критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) (табл. 3). Эти пять критериев были определены в результате сравнения 214 больных ГКА с 593 пациентами с другими васкулитами. Выявление любых 3 критериев позволяло установить диагноз ГКА (чувствительность 93,5 %, специфичность 91,2 %) [47], прежде всего для создания гомогенных исследуемых когорт [15]. На основе этих критериев было также разработано классификационное дерево ГКА: после исключения критерия «повышенная СОЭ» и добавления «чувствительности черепа» и «перемежающейся боли в челюсти, языке или при глотании» этот инструмент диагностики состоит из шести критериев и имеет чувствительность 95,3 %, специфичность 90,7 % [47].

Низкую позитивную прогностическую ценность классификационных критериев ACR отметили уже в 1998 г. [20]. Еще ранее указывали на гетерогенность проявлений ГКА, необходимость выделения его клинических субтипов (крупных сосудов, экстракраниальный, с аортоартериитом и др.), и именно такие случаи реже удовлетворяли этим критериям [48–50]. По данным F. Muratore и соавт. (2015), критериям ACR соответствуют 95 % больных краниальным ГКА и лишь 39 % лиц с крупнососудистым вариантом болезни [50]. Что касается применения критериев ACR в исследовательских целях, эксперты клиники Мейо считают их малопригодными (что согласуется с пересмотром ACR) [15], а французские эксперты ограничивают сферу их использования (GEFA, 2015) [10]. D. Lariviere и соавт. (2016) предложили концепцию диагностики ГКА, отражающую реальную практику и основанную на таких трех китах, как клиническое суждение, результаты БВА и критерии ACR [39].

Что касается клинического суждения о вероятном диагнозе ГКА, то речь идет об общей оценке заболевания экспертами-клиницистами и быстром, рази–тельном, драматическом улучшении клинических симптомов и снижении уровня СРБ при применении ГК [39]. Изучение публикаций позволяет прийти к выводу, что общая оценка болезни врачом подразумевает знание клинических особенностей и неоднородности ГКА [16, 49]. В частности, в 2002 г. S.M. Levine и –соавт. отнесли к классическим симптомам ГКА головную боль, перемежающуюся боль в челюсти, РПМ и расстройства зрения, указав на большую (40 %) частоту встречаемости широкого спектра иных симптомов, в т.ч. обусловленных поражением крупных сосудов [16]. Тогда же G.W. Smetana и соавт. предложили различать два варианта ГКА: 1) классический, или краниальный, с вовлечением ветвей наружной сонной артерии, с преобладанием воспалительного типа (> 90 % случаев) и возможностью ишемического типа (4 %); 2) генерализованный, или «такаясу-подобный» (табл. 4) [51]. С тех пор категория «ГКА крупных сосудов» утвердилась в литературе, но предложенная классификация васкулита не стала общепризнанной. К примеру, M. Koster и соавт. (2018) отмечают широту клинического спектра ГКА (изолированный краниальный, изолированный крупнососудистый, сочетанный) и указывают на поражение крупных сосудов в большинстве случаев болезни (80–83 %), ссылаясь на результаты гистологических и визуализирующих тестов и подчеркивая, что крупнососудистый ГКА является прежде всего аортитом или артериитом первичных ветвей аорты, подтвержденным визуализирующими методами [15].

Говоря о краниальных симптомах ГКА, отметим, что их выявление у лиц старше 50 лет является главным основанием для клинического подозрения этого диагноза. Так, эксперты BSR/BHPR (2010) призывают врачей обращать внимание на внезапно развившуюся головную боль (особенно одностороннюю в височной области), чувствительность черепа, перемежающуюся боль в челюсти и языке, зрительные нарушения (включая диплопию), а также конституциональные симптомы, РПМ, перемежающуюся хромоту [9]. В рекомендациях EULAR (2018) краниальными симптомами ГКА названы головная боль, зрительные симптомы, перемежающаяся боль в челюсти, отек и/или чувствительность височных артерий [3].

Анализ публикаций, посвященных клиническим особенностям ГКА в разных этнических группах, не позволяет исключить влияние на результат систематических ошибок отбора. К примеру, именно краниальные симптомы преобладают в современном описании ГКА у африканцев: головную боль имеют 91,7 % пациентов, аномалии височных артерий — 85,4 %, тяжелые проявления ишемии — 80,2 %; частота встречаемости конституциональных симптомов составляет 75 %, РПМ — 56,3 %, признаки поражения крупных сосудов не описаны [27]. В то же время при выявлении крупнососудистого субтипа ГКА у европеоидов в клинической картине доминируют проявления ишемии верхних конечностей, а симптомы краниальной ишемии и РПМ либо отсутствуют, либо встречаются не реже, чем при классическом ГКА [49, 50].

Как видно из табл. 4, соотношение встречаемости краниального и экстракраниального (крупнососудистого) субтипов ГКА точно не определено. Результаты проведенного нами анализа литературы позволяют связать это с гетерогенностью изученных когорт и первичных исследований, в т.ч. с применением разных визуализирующих методов диагностики аномалий сосудов, комбинаций и сроков их выполнения, сравнением с результатами БВА-теста и т.д.

Важный аспект диагностики ГКА — определение дистракторов его основных вариантов. Частота встречаемости при них некоторых симптомов представлена в табл. 5.

По данным F. Muratore и соавт. (2015), при крупнососудистом ГКА значительно чаще, чем при классическом, имеются различия артериального давления (АД) и пульса на правой и левой верхней конечности [50]. И хотя ранее дистрактором субтипов ГКА считали краниальные симптомы [49], частота встречаемости болезненности височной области и преходящих нарушений зрения при ГКА крупных сосудов оказалась не меньшей, чем при классической болезни Хортона, не выявлено и различий уровня СОЭ. По сравнению с краниальным ГКА крупных сосудов характеризовался более ранним дебютом (68,2 и 75,4 года), более частым сочетанием с РПМ (26 и 15 %), бóльшей частотой рецидивов и бóльшей кумулятивной дозой ГК, но меньшей частотой потери зрения [50]. В 2018 г., ссылаясь на ряд исследований [10, 49, 50], M. Koster и соавт. предположили, что «крупнососудистый ГКА чаще, чем краниальный, развивается у женщин, начинается в более молодом возрасте и характеризуется более длительным периодом времени до установления диагноза, а также более низким уровнем маркеров воспаления» [15].

Распределение пораженных крупнососудистым ГКА артерий изучено F. Muratore и соавт. (2015) с помощью рентгенологических методов: чаще всего (в 93 % случаев) наблюдали аномалии левой подключичной артерии. Частота вовлечения прочих сосудов такова: правая подключичная артерия — 72 %, левая подмышечная — 66 %, правая подмышечная — 54 %, брюшная аорта — 48 %, нисходящая аорта — 44 %, плечеголовной ствол — 43 %, левая общая сонная артерия — 42 %, дуга аорты — 41 % [50].

Наиболее частое вовлечение подключичных артерий было подтверждено и с помощью УЗИ — у больных ГКА без краниальных симптомов, обычно у женщин более молодого возраста. В половине этих случаев (52 %) результаты БВА-теста оказались отрицательными [49, 55].

Представления о роли БВА в диагностике ГКА за последние годы изменились. В 2002 г., говоря о раннем выявлении васкулита, S.M. Levine и соавт. отмечали, что визуализирующие методы (цветовая допплерография, КТ- и МРТ-ангиография, ПЭТ) не заменяют БВА как золотой стандарт верификации этого диагноза [16]. В дальнейшем, с учетом частоты ложноотрицательных результатов БВА [56], внимание к альтернативным диагностическим тестам возросло, что нашло отражение в рекомендациях EULAR 2018 г. [2]. Однако в ряде стран, к примеру в Великобритании (BSR/BHPR, 2010) и Франции (GEFA, 2015), проведение БВА предусмотрено во всех случаях подозрения на ГКА [9, 10].

Специфические гистологические находки в био–птатах височных артерий, взятых у лиц с классическим ГКА, представлены в табл. 3. Как известно, фибриноидный некроз при этом васкулите отсутствует, характерным является гранулематозное воспаление с наличием гигантских клеток на границе интима-медиа либо (чаще) панартериит с наличием мононуклеарных и лимфоцитарных инфильтратов. При обнаружении таких изменений БВА-тест считают позитивным, но и у пациентов с клиническими признаками височного ангиита он позитивен лишь в 85 % случаев. При ГКА крупных сосудов чувствительность БВА-теста не превышает 60 % [50, 55, 57, 58].

На сегодня при ГКА установлен ряд важных клинико-гистологических ассоциаций. A. Cavazza и соавт. (2014), исследовав 888 биоптатов, взятых у больных ГКА, подтвердили большую частоту ложноотрицательных результатов БВА-теста: лишь 39,9 % образцов были положительными. По результатам изучения биоптатов был описан гистологический спектр темпорального ангиита при ГКА и выделены 4 категории заболевания: 1) васкулит мелких сосудов (SVV, 9 % биоптатов); 2) васкулит vasae vasorum (VVV, 6,5 %); 3) воспаление, ограниченное адвентицией (ILA, 7 %); 4) трансмуральное воспаление (TMI, 77,5 %). В случае TMI инфильтраты обнаруживаются между медией и адвентицией, состоят из Т-лимфоцитов и макрофагов (иногда — плазмоцитов), в 75 % случаев содержат гигантские клетки, в 15–20 % — ламинарные некрозы и кальцификаты. По сравнению с SVV и VVV категория «трансмуральное воспаление» сопряжена с более выраженными краниальными симптомами, острофазовыми показателями и клиническими признаками системного воспаления, бóльшей частотой выявления симптома halo по данным допплерографии височных артерий и меньшей частотой применения ГК к моменту проведения биопсии. При бóльшем сходстве с TMI-ГКА у пациентов категории ILA реже встречается головная боль, аномалии височных артерий и ультразвуковой симптом halo [57].

Согласно рекомендациям BSR/BHPR (2010) и GEFA (2015), БВА для диагностики ГКА должна быть выполнена опытным хирургом, достаточно односторонней биопсии, размер участка артерии для исследования многочисленных серий срезов должен быть не менее 1 см [9, 10].

Практически важным является вопрос влияния ГК-терапии на результаты БВА и других диагностических тестов. По данным клиники Мейо (E.L. Matteson, 2017), исчезновение гигантских клеток происходит в течение 1-й недели ГК-терапии, однако другие гистологические признаки артериита сохраняются несколько недель, месяцев и даже лет. Кроме того, у пациентов, получающих ГК, описаны такие атипичные результаты БВА, как скудное воспаление, леченый артериит и др. [38]. Британские эксперты отмечают возможность выявления гистологических признаков ГКА в течение 2–6 недель ГК-терапии [9].

Рецидивы. Симптомы ГКА, требующие лечения, у большинства пациентов возникают повторно — в течение первых 2 лет заболевания при лечении поддерживающими дозами ГК (преднизолон < 10 мг/сут).
При этом у 47–51 % больных в клинической картине преобладает РПМ, у 31–42 % — краниальные симптомы, но почти у каждого 5-го (18 %) на первый план выходят конституциональные признаки. Так характеризуют рецидивы ГКА в когортах пациентов испанских и итальянских медицинских центров M.A. Alba (2014) и G. Restuccia (2016–2017) с соавт. Основными ФР развития рецидивов ГКА ими определены необходимая кумулятивная доза ГК и длительность периода перехода на поддерживающую дозу [59–61].

G. Restuccia и соавт. установили наибольшую вероятность рецидивов ГКА при наличии в дебюте лихорадки > 38 °С и сильной воспалительной инфильтрации стенок сосудов по данным БВА; анемия также отнесена к ФР [60]. M.A. Alba и соавт. отмечают бóльшую частоту рецидивов ГКА при наличии остеопороза, чем без него (65 и 32 %) [59].

По данным L. Martinez-Lado и соавт. (2011), в испанской когорте больных ГКА частота рецидивов на 1-м году болезни составляет 40,8 %, причем самыми частыми симптомами являются головная боль (52 %) и РПМ (30 %), а наилучшим предиктором рецидивов — анемия в дебюте [62].

В чилийском медицинском центре наблюдали рецидивы ГКА на 1-м году болезни у 50 % пациентов, в течение 2 лет — у 68 %, в течение 5 лет — у 79 %. По данным С. Labarca и соавт. (2016), ФР развития рецидивов ГКА являются женский пол, наличие артериальной гипертензии и СД [63].

Определены и ФР благоприятного прогноза: по данным G. Restuccia и соавт. (2017), достижение длительной ремиссии (т.е. полной клинической ремиссии без повышения лабораторных маркеров воспаления в течение года) и снижение риска рецидивов ГКА более вероятно при отсутствии в дебюте болезни РПМ и анемии [61].

Таким образом, прогностически важными представляются характеристики дебюта ГКА и профиль коморбидности. Актуальным аспектом прогнозирования исходов ГКА (риска смерти, развития осложнений, рецидивов, вероятности длительной ремиссии) является оценка влияния иммуносупрессивной и таргетной биологической терапии. Перспективным выглядит изучение эффектов и использование тоцилизумаба, устекинумаба и абатацепта [15].

Отметим, что именно крупнососудистый субтип ГКА вызывал и вызывает и терминологические, и диагностические трудности. В отсутствие явных/доминирующих краниальных симптомов круг дифференциальной диагностики ГКА включает такие болезни: 1) ревматические: первичные СВ (болезнь Такаясу, болезнь Бехчета, узелковый полиартериит, АНЦА-ассоциированные) и вторичные васкулиты (при спондилоартритах, ревматоидном артрите, системной красной волчанке), IgG4-заболевание, ретроперитонеальный фиброз, идиопатический аортит; 2) инфекционные: инфекционный эндокардит, сифилис, герпетические инфекции (Herper zoster, вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус); 3) гематологические: амилоидоз, множественная миелома, болезнь Эрдгейма — Честера; 4) атеросклероз [15].

Признание крупнососудистого субтипа ГКА и его распространенности индуцировало выдвижение гипотезы о преемственности болезни Такаясу и болезни Хортона, т.е. единого васкулита крупных сосудов. Однако по итогам изучения генетических, иммунологических и клинических аспектов АТ и ГКА эта гипотеза не подтвердилась [50, 54, 55, 64–66].

В частности, K. Maksimovicz-McKinnon и соавт. (2009) предположили роль систематических ошибок при отборе клинических данных и применении визуализирующих тестов у больных указанными васкулитами. Они провели ретроспективный анализ данных 144 пациентов с ГКА и АТ, среди которых преобладали женщины (82 и 91 % соответственно) европеоидной расы (95 и 88 %). В итоге при ГКА подтвердилась бóльшая частота встречаемости классических краниальных симптомов и значительно более редкое применение методов визуализации крупных сосудов (62 и 100 %), но и при этом поражение хотя бы одного артериального сегмента выявляли в 3/4 случаев [54].

Гипотезу единого васкулита опровергли и результаты детального фенотипирования 45 больных ГКА и АТ, проведенного S. Futura и соавт. (2015). При ГКА чаще встречались головная боль и протяженные стенозирующие изменения подключичных и сонных артерий, отмечались более высокие уровни СОЭ и СРБ и меньшая частота рецидивов (60 и 22 %). Дискриминатором васкулитов было предложено считать тип поражений подключичных и сонных артерий [67].

В том же году несколько иные данные получили T.A. Kermani и соавт., а именно: преобладание аневризматических изменений грудной аорты при ГКА (100 и 19 % при АТ) и стенозирующих — при АТ (81 и 0 % при ГКА). В опровержение гипотезы единого васкулита было отмечено присущее АТ более частое поражение грудной и брюшной аорты, плечеголовного ствола, сонных, мезентериальных, левой почечной артерий и различие показателей АД на верхних конечностях [64].

Итоги изучения клинико-лабораторных особенностей и результатов применения визуализирующих методов диагностики аномалий сосудов при ГКА и АТ обобщены в табл. 6. Отметим, что АТ встречается очень редко (заболеваемость 0,5–3 на 1 млн населения), и при преобладающем его развитии в Азии распределение вовлеченных сосудов неоднородно даже в регионе: у пациентов из Японии и Кореи чаще поражена дуга аорты, из Индии и Таиланда (а также Европы и Туниса) — брюшная аорта [27, 28].

Как видно из табл. 6, применение визуализирующих методов позволило установить большую частоту встречаемости аортита при ГКА — до 65 % [54]. Признавая аортит характерным проявлением ГКА, эксперты отмечают различную частоту его выявления с помощью разных тестов: до 40 % — по данным гистологических исследований (клинические симптомы аортита имеются при этом в 2 раза реже), 20–65 % — по данным КТ (при проведении исследования в течение 4 нед. от даты предположения диагноза ГКА выявляют утолщение стенки аорты разной протяженности; позже выявляют такие структурные изменения аорты и ее ветвей, как эктазия, дилатация, аневризма, стеноз, окклюзия), 83 % — по данным ПЭТ [48, 68–72]. Эти результаты, полученные в 1995–2014 гг., подтвердили целесообразность применения визуализирующих методов для диагностики ГКА крупных сосудов [73–75].

Признаки воспаления аорты или ее основных ветвей, диагностируемые с помощью различных визуализирующих методов, приведены в табл. 7: при использовании КТ- или МРТ-ангиографии таковыми являются циркулярное утолщение стенки сосуда, контрастное усиление, стеноз/окклюзия и/или дилатация/аневризма (последний признак выявляет и –обычная ангиография); с помощью ПЭТ с применением –¹⁸F-фтордезоксиглюкозы (ФДГ-ПЭТ) выявляют гомогенный гиперметаболизм стенки; с помощью цветовой допплерографии — гипоэхогенное утолщение стенки (halo-симптом) [15].

Опыт клиники Мейо, описанный в 2013–2016 гг. T.A. Kermani, E.L. Matteson и др. [37, 38], подтвердил необходимость проведения КТ- или МРТ-ангиографии для выявления поражения грудной аорты и ее ветвей у пациентов с сильным клиническим подозрением на ГКА и отрицательными результатами БВА-теста, поскольку применение этих визуализирующих методов позволяет выявить признаки васкулита в 1/3 таких случаев. Авторами предложен алгоритм мониторинга аневризмы аорты при ГКА. Исходный скрининг предполагает выполнение рентгенографии органов грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости; эхокардио–графию следует проводить каждые 1–3 года; КТ- или МРТ-ангиография названы методами выбора при экстракраниальном ГКА. Если результат скрининга положителен (т.е. выявлена дилатация или аневризма аорты), придерживаются имеющихся рекомендаций по ведению пациентов с аневризмой аорты, выполняя контрольные обследования каждые 6–12 мес. При отрицательном результате скрининга визуализирующие тесты повторяют каждые 5 лет [27, 28].

Отметим, что КТ- или МРТ-скрининги осложнений ГКА-аортита также рекомендованы и французской группой GEFA (2015) — с интервалами от 2 до 5 лет и только при отсутствии противопоказаний к возможному оперативному вмешательству на аорте [10] и EULAR (2018) — наряду с УЗИ и индивидуальным подходом к выбору скрининговых тестов и определению межскрининговых интервалов [2].

Новый предложенный в клинике Мейо диагностический алгоритм оценивания пациентов с подозрением на ГКА представлен на рис. 1 [15].

Актуальность изучения диагностического потенциала ПЭТ при ГКА определяется существенным вкладом этого васкулита в структуру причин лихорадки неясного генеза у пожилых и частой ассоциацией ГКА/РПМ с опухолями [32, 39]. В последние годы для выявления аортоартериита при ГКА все чаще используют метод ПЭТ/КТ, т.е. ФДГ-ПЭТ в сочетании с низкодозовой КТ без контрастного усиления — с целью получения анатомических корреляций и коррекции данных ПЭТ [26, 76]. Необходимость применения ПЭТ/КТ у пожилых пациентов с неспецифическими жалобами и значительно повышенной СОЭ отмечают K.D. Lensen и соавт. (2013): «В частности, это позволяет выявить васкулит крупных сосудов. При негативном результате ПЭТ/КТ можно считать безопасной тактику выжидания и наблюдения» [32].

Практикуемый в клинике Мейо подход к применению ПЭТ/КТ согласуется с мнением S. Prieto-Gonzalez и соавт. (2014) отдавать предпочтение ПЭТ/КТ перед КТ- и МРТ-ангиографией лишь в определенных случаях: при подозрении на наличие злокачественной опухоли и неясном диагнозе. У пациентов с предполагаемым диагнозом «ГКА крупных сосудов» тест ПЭТ/КТ имеет следующие первичные аналитические параметры: чувствительность 80 %, специфичность 79 % [27, 28, 71].

Чувствительность и специфичность ПЭТ для диагностики поражения сосудов при ГКА, по данным M.D. Stellingwerff и соавт. (2015), составляют 89,5 и 97,7 % соответственно [26]. Доказательная база точности ПЭТ-теста представлена в табл. 8. Изучение указанных в ней вторичных доказательств [76–78] позволило установить, что их основу составили контролируемые исследования, найденные в трех компьютерных базах данных доказательной медицины (Medline, EMBASE, Cochrane Library) и содержащие в качестве референт–ного теста не БВА, а классификационные критерии ACR.

В частности, F.L. Besson и соавт. (2011) выполнили систематический обзор 14 и метаанализ 6 первичных исследований точности ПЭТ как диагностического теста при ГКА с РПМ и без таковой. Результатом обзора явилось установление маркера васкулита (бóльшее поглощение ФДГ сосудами, чем печенью) и характерного для ГКА паттерна поглощения ФДГ аортой (гладкого линейного или протяженного сегментированного). Итоги метаанализа (101 пациент с ГКА) подтвердили эффективность применения ПЭТ для диагностики ГКА: отношение правдоподобия положительного результата теста составило 6,73 (3,55–12,77), отношение правдоподобия отрицательного результата — 0,25 (0,13–0,46), точность — 0,84 (0,76–0,90). Таким образом, в структуре позитивных результатов ПЭТ у лиц с подозрением на ГКА доля истинных составляет 84 %, ложных — 16 % [77].

Большой диагностический потенциал ПЭТ при подозрении на васкулит крупных сосудов подтвержден M. Soussan и соавт. (2015) — по результатам систематического обзора (21 исследование, 413 пациентов с ГКА и АТ) и двух метаанализов (ГКА: 4 исследования, 57 пациентов; АТ: 7 исследований, 191 пациент). Доказана даже бóльшая точность ПЭТ для выявления аортоартериита при ГКА, чем при АТ. Считая достаточным критерий «сосудистое поглощение ФДГ ≥ печеночного», эксперты отметили необходимость усиления доказательной базы, определения пороговых значений ПЭТ-теста и их клинической значимости [78]. Такие же выводы в отношении ПЭТ или ПЭТ/КТ сделаны Y.H. Lee и соавт. (2016) по итогам метаанализа 8 исследований (170 пациентов с ГКА и АТ) [76].

Заслуживают внимания результаты двух моноцентровых исследований, завершенных недавно в Германии и Франции.

M.D. Stellingwerff и соавт. (2015) в когорте 18 пациентов с ГКА изучили аналитические параметры ПЭТ/КТ. Итоги:

1) подтверждена наибольшая диагностическая точность теста при выявлении преобладания сосудистого поглощения ФДГ над печеночным (чувствительность 83 %, специфичность 91 %) и бóльшая чувствительность ПЭТ/КТ (92 %) в отсутствие ГК-терапии;

2) при сравнении 4 полуколичественных показателей standardized uptake value (SUV) — максимального стандартизированного поглощения ФДГ (SUV_max aorta, SUV_max aorta-to-liver ratio, SUV_max aorta-to-superior-caval-vein ratio, SUV_max aorta-to-inferior-caval-vein ratio) наилучшие параметры (специфичность 92 %, чувствительность 69 %, а в отсутствие ГК-терапии — 90 %) имеет показатель SUV_max aorta-to-liver ratio;

3) наибольшее количество сосудистых сегментов с диффузным паттерном поглощения ФДГ выявлено у больных, не получавших ГК;

4) информативность уровня СРБ в отношении результата теста ПЭТ/КТ при ГКА оказалась низкой [26].

Во втором исследовании D. Laviriere и соавт. (2016) определены аналитические параметры ПЭТ и КТ-ангиографии как тестов для выявления пораженных ГКА сосудов — первичные (чувствительность, специфичность) и вторичные (позитивная и негативная прогностическая ценность — ППЦ и НПЦ). В нем приняли участие 24 пациента с подозрением на ГКА; на основании клинического суждения, БВА и критериев ACR диагноз был установлен у 15 (62,5 %). В случае отрицательного БВА-теста клинический диагноз ГКА «сохраняли, если в течение 6 мес. не было установлено иное». В итоге частота ложноотрицательных результатов тестов при ГКА оказалась следующей: БВА — 60,0 %, ПЭТ — 30,0 %, КТ — 26,7 %. Результаты исследования приведены в табл. 9. Они подтвердили ценность и ПЭТ, и КТ для диагностики ГКА. С учетом бóльшей ППЦ был сделан вывод о возможности «позиционирования ПЭТ лучшим неинвазивным методом… и оценки стратегии «без биопсии» у пациентов с клиническим подозрением на ГКА и сильным поглощением ФДГ крупными сосудами» [39].

Отмечая небольшую мощность и моноцентровый характер данного исследования, следует обратить внимание на ряд выявленных в нем важных аспектов применения ПЭТ при ГКА:

— даже недлительная (1–5 дней) ГК-терапия снижает чувствительность ПЭТ (т.к. при угнетении воспаления уменьшается поглощение ФДГ) и повышает вероятность ложноотрицательных результатов теста;

— содержание СРБ является информативным показателем в отношении результатов ПЭТ (выявлена тенденция к корреляции уровня СРБ и поглощения ФДГ (SUV_max) всеми артериальными сегментами), что согласуется с одними ранее полученными данными [71] и отличается от других [26];

— главным вызовом для специфичности ПЭТ у пожилых пациентов является дифференциальная диагностика истинного аортита и атеромы аорты (отличительный признак: в зоне атеромы поглощение ФДГ выглядит более фокусным);

— выдвинута гипотеза о пользе применения ПЭТ для диагностики рецидивов ГКА, его рефрактерности к ГК-терапии и прогнозирования риска развития дилатации аорты [39].

Информативность УЗИ сосудов при ГКА изучали многие авторы [7, 14, 20, 23, 52, 55, 65, 73–75, 79, 80]. По данным W. Schmidt и соавт. (2008), ультразвуковые признаки поражения височных артерий (halo-симптом, стеноз, окклюзия) имеют 84 % больных ГКА: 95 % пациентов без признаков вовлечения проксимальных артерий верхних конечностей и 58 % пациентов с признаками васкулита крупных сосудов [55]. Систематический обзор S.L. Mackie и соавт. (2014) показал, что частота вовлечения сонных артерий, установленная с помощью цветовой допплерографии, составляет 29–54 % [35].

Сопоставляя имеющиеся рекомендации в части «диагностические тесты 1-й линии» при подозрении на ГКА, отметим различия: по мнению французских экспертов (GEFA, 2015), УЗИ височных артерий не заменяет БВА [10], в британских разработках (BSR/BHPR, 2010) ультразвуковые тесты не упомянуты [9], а по мнению EULAR (2018), УЗИ височных артерий является визуализирующим тестом 1-й линии при подозрении на преимущественно краниальный ГКА (речь идет об изолированном УЗИ этих сосудов или в сочетании с УЗИ подмышечных артерий) [2]. Альтернативой УЗИ височных артерий EULAR называет МРТ, в то время как GEFA не рекомендует этот метод. И GEFA, и EULAR отмечают невысокую ценность УЗИ для диагностики аортита [2, 10].

Одновременное или последовательное УЗИ нескольких сосудов — один из способов повышения точности диагностики ГКА (а именно выявления пораженных артерий, их распределения, описания типа аномалий). В 2014 г. в результате изучения серии случаев БВА-позитивного ГКА A.P. Diamantopulos и соавт. установили аналитические параметры комбинированной цветовой допплерографии височной, подмышечной и общей сонной артерий (чувствительность 100 %, специфичность 91 %) и пришли к выводу о возможности использования данного теста вместо БВА в обычной клинической практике [80]. Тогда же W. Schmidt и соавт. обосновали целесо–образность УЗИ-мониторинга при ГКА с применением цветовой допплерографии сосудов верхних и нижних конечностей, считая двустороннее снижение эхо-сигнала (halo-симптом) высокоспецифичным признаком васкулита. Они отметили необходимость: 1) раннего проведения УЗИ после начала ГК-терапии (поскольку редукция воспаления снижает чувствительность теста); 2) учета маскирующего влияния ГКА артерий верхних конечностей на результаты измерения АД на руках для диагностики артериальной гипертензии [65].

В завершение отметим, что проблема доказательной диагностики ГКА на сегодня решена на уровне разработки международных клинических рекомендаций. В табл. 10 приведены соответствующие 5 из 9 положений рекомендаций BSR/BHPR (2010) [9].

Из 15 положений французских рекомендаций по ведению больных ГКА (GEFA, 2015) вопросам терминологии, номенклатуры, классификации и диагностики посвящены 8 (табл. 11), и уровень согласия 80 % достигнут для всех положений [10]. В табл. 12 приведены все 12 положений рекомендаций EULAR (2018) по визуализации васкулита крупных сосудов в клинической практике [2]; ГКА не касаются лишь положений 7, 8, посвященных АТ.

Как видно из табл. 12, важнейшим аспектом ведения пациентов с предполагаемым СВ крупных сосудов признано раннее применение доступного и качественно выполненного визуализирующего диагностического теста (при подозрении на ГКА — биопсии или УЗИ височных артерий, возможно, в сочетании с УЗИ подмышечных артерий; при подозрении на АТ — МРТ-ангиография), что не должно отсрочить начало лечения. EULAR не рекомендованы: 1) обычная ангиография как метод диагностики СВ крупных сосудов; 2) специальные ангиографические методы (КТ и ПЭТ) для оценки воспаления краниальных артерий; 3) рутинное применение визуализирующих тестов в отсутствие подозрения на рецидив васкулита.

Информационный анализ прогнозирования рецидивов ГКА показал перспективность определения сывороточной концентрации такого биомаркера, как остеопонтин (sOPN), — гликопротеина, участвующего в процессах дифференциации Тh₁- и Th₂-лимфоцитов, тканевого воспаления и ремоделирования. На сегодня именно sOPN признают маркером активности ГКА и предиктором развития обострений этого заболевания [81].

Остаются предметом научных исследований и дискуссий патогенетические механизмы сосудистых осложнений ГКА, прежде всего раннего развития дилатации аорты. Кроме персистенции субклинического воспаления сосудистой стенки, важную роль при этом отводят раннему повреждению эластических волокон и мышечного слоя вследствие воспаления, недостаточной репарации, ремоделированию, сосудистому старению и/или гемодинамическим факторам [82].

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.