Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 9, №3, 2019

Вступ

На сьогодні, без сумніву, залишається той факт, що вітамін D відіграє фундаментальну роль у регуляції гомеостазу кальцію та фосфору й процесах, пов’язаних із мінералізацією кісток і накопиченням кісткової маси. Окрім історичних скелетних функцій, останнім часом було продемонстровано, що вітамін D безпосередньо або опосередковано регулює функціонування близько 1250 генів, проявляючи в такий спосіб позаскелетні функції [1]. Таким чином, дефіцит вітаміну D може впливати не тільки на здоров’я опорно-рухового апарату, але й на потенційно широкий спектр гострих і хронічних захворювань, зокрема в дитячому віці. Так, науково обґрунтовані взаємозв’язки дефіциту вітаміну D та розвитку інфекційних хвороб, бронхіальної астми, атопічного дерматиту, алергічних захворювань, цукрового діабету 1-го типу, запальних захворювань кишечника, целіакії, метаболічного синдрому та ожиріння, аутизму, депресії та багато інших захворювань [2–7].

Більшість учених погоджується з тим, що додаткове споживання вітаміну D має позитивний вплив на здоров’я людини. Однак переконливих доказів того, що дефіцит спричинює виникнення порушень, не існує, а тому на перший план виходить гіпотеза, обґрунтована системним метааналізом і рандомізованими конт–рольованими дослідженнями щодо реверсивної каузації [8, 9]. Дослідження, які проводяться сьогодні, вказують на потенційну користь і мінімальний ризик додаткового споживання вітаміну, що дозволяє підтримувати оптимальну й безпечну концентрацію 25-гідроксивітаміну D у популяціях, які нездатні синтезувати достатньо вітаміну D у шкірі [10].

Попри велику доказову базу з вивчення ролі недостатності та дефіциту вітаміну D у генезі численних захворювань у дітей, багато аспектів таких взаємодій залишається маловивченим та дискутабельним. Упродовж останнього часу з’являється все більше й більше повідомлень щодо ролі дефіциту вітаміну D у патогенезі синкопальних станів у дітей [11–13]. У 2018 році Європейська асоціація кардіології опублікувала клінічну настанову щодо діагностики та менеджменту синкопе, де усі транзиторні втрати свідомості нетравматичного генезу були класифіковані на чотири основні групи: синкопе (рефлекторні, внаслідок ортостатичної гіпотензії, кардіогенні), епілептичні судоми, психогенні (психогенні псевдосинкопе, психогенні неепілептичні судоми) та деякі рідкісні захворювання [14]. Метою даного дослідження було здійснити аналіз новітніх наукових досягнень із вивчення проблематики вітамін-D-статусу в пацієнтів із різними етіопатогенетичними варіантами транзиторних втрат свідомості нетравматичного генезу.

Рефлекторні вазовагальні синкопе

Дисфункція вегетативної нервової системи впливає на експресію генів, що беруть участь у метаболізмі кальцію як до, так і після диференціювання нервових клітин, які дають початок нейронам симпатичної та парасимпатичної нервових систем. Вегетативна дисфункція в дітей та підлітків проявляється гетерогенними клінічними ознаками внаслідок дисбалансу регуляції симпатичної та парасимпатичної нервових систем. Вона має численні симптоми, включаючи головні болі, запаморочення з ортостатичною непереносимістю, серцебиття, шлунково-кишкові дисфункції, генералізовані м’язові болі й низьку толерантність до фізичного навантаження [15].

Вітамін D відіграє важливу роль у підтримці вегетативного гомеостазу й може діяти як центральна нейроактивна речовина. Активований 1,25-дигідроксивітамін D має властивість координувати додаткові молекулярні механізми, включаючи інформування про запалення та біосинтез нейромедіаторів у тих ділянках центральної нервової системи, які регулюють серцево-судинну діяльність. Цікаво, що кальцитріол має здатність проникати через гематоенцефалічний бар’єр і зв’язуватися з рецепторами вітаміну D, розташованими в центральній нервовій системі. Зокрема, середній мозок і стовбур мозку, в яких розташований ряд нейронів автономної нервової системи, мають надзвичайно високу концентрацію рецепторів вітаміну D, що доводить некальцій-опосередковану роль цього вітаміну в регуляції діяльності автономної нервової системи [16].

Дослідження, проведені Santillan та співавт. [17], продемонстрували, що b-адренергічна сигнальна транс–дукція в клітинах міокарда курей підвищується, якщо клітини помістити в середовище з 1,25-дигідроксихолекальциферолом. Отримані дані свідчать про те, що основна функція серцево-судинної системи може бути частково обумовлена вітаміном D шляхом сприйняття сигналів аритмії не тільки в межах вищої центральної нервової системи, але і на рівні серця [17].

Синдром постуральної ортостатичної тахікардії є поширеною формою вегетативної дисрегуляції, що характеризується надмірною тахікардією після раптового підйому тіла в положення стоячи та може супроводжуватися симптомами надмірної втоми, головного болю, серцебиття, порушення сну, нудоти, запаморочення й втрати свідомості. В одному з досліджень було показано, що в пацієнтів із синдромом постуральної ортостатичної тахікардії дефіцит 25-гідроксивітаміну D спостерігається в 51 % випадків, тоді як недостатність — у 56 % [18].

У клінічному випадку дорослого пацієнта з діагнозом синдрому постуральної ортостатичної тахікардії за результатами тілт-тесту було виявлено зниження показника 1,25-дигідроксихолекальциферолу. Подальша терапія кальцитріолом впродовж 5 місяців супроводжувалася поліпшенням ортостатичної непереносимості та нормалізацією серцебиття [19]. Дослідження взаємозв’язку вітаміну D у сироватці крові та функції міокарда у 84 здорових осіб показало слабку систолічну та діастолічну дисфункцію міокарда в підлітків Саудівської Аравії з низьким вмістом вітаміну D [20].

Синкопе внаслідок ортостатичної гіпотензії

Низький рівень вітаміну D асоціюється з підвищеним ризиком розвитку ортостатичної гіпотензії. Взаємозв’язок дефіциту вітаміну D та ортостатичної гіпотензії був підтверджений у метааналізі п’яти перехресних досліджень із залученням 3646 учасників (1270 — з гіповітамінозом та 2376 — з нормальним рівнем вітаміну D у сироватці крові). У групі пацієнтів із гіповітамінозом D поширеність ортостатичної гіпотензії була значно вищою, ніж у здоровій популяції. Окрім того, у пацієнтів із ортостатичною гіпотензією відмічали вірогідно нижчий рівень вітаміну D у сироватці крові [21].

У ще одному дослідженні в групі з 329 жінок старечого віку дефіцит 25-гідроксивітаміну D асоціювався з ортостатичною гіпотензією за рахунок зниження діастолічного кров’яного тиску при різкому підйомі тіла з горизонтального у вертикальне положення [22]. Разом із цим у рандомізованому контрольованому дослідженні було доведено, що безперервний прийом вітаміну D₃ упродовж дванадцяти місяців у високих дозах не впливає на ортостатичну гіпотензію в літніх пацієнтів з ізольованою систолічною гіпертензією [23].

У світовій науковій медичній літературі спостерігаються лише поодинокі повідомлення щодо вивчення поширеності дефіциту 25-гідроксивітаміну D серед дітей та підлітків із синкопе й ортостатичною гіпотензією. В одному з таких досліджень у групі підлітків з орто–статичною непереносимістю й непритомністю відмічали погіршення автономної функції з надмірним вивільненням катехоламінів і вазопресину при виконанні тілт-тесту. У них також реєстрували низький рівень вітаміну D, що корелював із тяжкістю симптомів нахилу. У цьому експериментальному дослідженні було припущено, що прийом вітаміну D може покращити серцево-судинну реакцію під час нахилу та зменшити вивільнення катехоламінів і вазопресину [24].

До сьогодні не встановлені потенційні механізми розвитку синкопе при ортостатичній недостатності. Ймовірно, вітамін D відіграє опосередковану роль у генезі ортостатичної гіпотензії. Дану гіпотезу підтверджує те, що вітамін D впливає на рівні систолічного та діастолічного артеріального тиску [25, 26]. До того ж рецептори вітаміну D знаходяться в гладких м’язах судин, ендотеліальних і серцевих клітинах, а це свідчить про те, що вітамін D може впливати на вазомоторну й серцеву відповідь під час ортостазу [27].

Кардіогенні причини синкопальних станів

Ґрунтуючись на останніх експериментальних і клінічних даних, на сучасному етапі розвитку науки вивчені та виокремлені деякі механізми, що пояснюють можливу асоціацію дефіциту вітаміну D і серцево-судинних захворювань. Так, на моделях мишей, у яких відсутній рецептор вітаміну D, були продемонстровані підвищена маса шлуночків, вищі показники передсердного натрій–уретичного пептиду, порушення гомеостазу металопротеїназ і фібробластів, що призводило до дилатації шлуночків і порушення електромеханічного зв’язку в кардіоміоцитах [28]. O’Connell та співавт. продемонстрували, що кальцитріол збільшує рівень білка кардіоміоцитів та розмір клітин і, таким чином, зробили припущення, що він індукує їх гіпертрофію. Блокування S-фази клітинного циклу є механізмом, за допомогою якого 1,25-дигідроксихолекальциферол регулює проліферацію кардіоміоцитів [29].

Одним із кардіопротекторних ефектів вітаміну D є знижена експресія медіаторів гіпертрофії міокарда, включаючи передсердний натрійуретичний пептид і фактори росту, які сприяють проліферації клітин [30]. Вірогідну різницю між рівнем вітаміну D, товщиною міжшлуночкової перегородки й індексом маси лівого шлуночка було виявлено після корекції терапії вітаміном D згідно з віком, величиною артеріального тиску та рівнем сироваткового 25-гідроксивітаміну D у великому ретроспективному дослідженні, що свідчить про роль вітаміну D у ремоделюванні шлуночків [31]. Кальцій також бере участь у проліферації клітин і активує протеїнкіназу, що індукує розвиток гіпертрофії міокарда. Рівень кальцію зростає після прийому вітаміну D і, зі свого боку, викликає гіпертрофію міокарда, апоптоз кардіоміоцитів та серцеві аритмії [32]. Результати досліджень, що повідомляють про вплив вітаміну D на гіпертрофію лівого шлуночка, не є переконливими, характеризуючи його роль від сприятливих до негативних ефектів [33].

Про наявність зв’язку між дефіцитом вітаміну D та фібриляцією передсердь повідомляється лише в декількох дослідженнях [34, 35]. Рівень сироваткового 25-гідроксивітаміну D корелював із діаметром лівого передсердя, C-реактивним білком та легеневим систолічним тиском і суттєво асоціювався з фібриляцією передсердь у пацієнтів із невальвулярною персистуючою фібриляцією передсердь [35].

Прямі електромеханічні ефекти вітаміну D на ліве передсердя були виявлені Hanafy та співавт., що давало змогу профілактувати та лікувати фібриляцію передсердь [36]. Однак Rienstra та співавт., обстеживши 2930 учасників дослідження Framingham Heart у період із загальною тривалістю 9,9 року, зв’язку між статусом вітаміну D та фібриляцією передсердь не виявили. Таким чином, на думку останніх, дефіцит вітаміну D не сприяє розвитку фібриляції передсердь [37]. У нещодавньому дослідженні 328 дорослих пацієнтів було показано, що призначення вітаміну D профілактує розвиток післяопераційної фібриляції передсердь лише у хворих із дефіцитом та не впливає на розвиток післяопераційної фібриляції передсердь у хворих із недостатністю вітаміну D [38].

Nalbant та співавт. у своєму дослідженні показали, що варіабельність серцевого ритму за даними добового моніторування електричної активності серця в групі пацієнтів із низьким рівнем серцево-судинного ризику та дефіцитом вітаміну D не була істотно змінена [39]. Існують лише поодинокі повідомлення про роль дефіциту вітаміну D та гіпокальціємії в генезі синдрому подовженого інтервалу Q-T та суправентрикулярної тахікардії в дітей [40, 41]. На жаль, до сьогодні немає досліджень щодо вивчення ролі вітаміну D у розвитку таких кардіо–генних синкопальних станів, як біфасцикулярна блокада, порушення внутрішньошлуночкової провідності з тривалістю QRS ≥ 0,12 с, атріовентрикулярна блокада ІІ та ІІІ ступеня, неадекватна синусова брадикардія, шлуночкова тахікардія, рання реполяризація шлуночків, синдроми преекзитації шлуночків, паттерн Бругада.

До сьогодні залишається незрозумілим, чи є зв’язок між низьким рівнем вітаміну D та аритміями причинним чи опосередкованим. Цілком імовірно, що невідомі фактори та зв’язки з іншими ендокринними механізмами впливають на метаболізм вітаміну D [42]. Таке припущення підтверджує необхідність подальших досліджень у цій галузі.

Епілептичні судоми

У дітей із епілепсією зниження рівня вітаміну D у крові супроводжується тенденцію до збільшення частоти та тривалості судом. Великі епідеміологічні дослідження свідчать про значні сезонні коливання частоти судом, причому найнижча кількість таких епізодів спостерігається влітку, а найбільша — взимку, що пояснювалося низьким рівнем 25-гідроксивітаміну D саме в цей період [43].

Існують різні дослідження, які мають на меті знайти можливі ефекти впливу дефіциту вітаміну D на етіопатогенез епілепсії [44]. Одним із таких можливих проявів є прямий вплив вітаміну D на мозок, що призводить до зниження збудливості нейронів і частоти судом. Вітамін D може впливати на судоми, підтримуючи експресію генів нейромедіаторів, які беруть участь у нейротрансмісії. Крім того, вітамін D як нейростероїд може безпосередньо взаємодіяти з ГАМКА-рецепторами головного мозку [45].

Починаючи із 60-х років минулого століття численні докази свідчать про те, що протиепілептичні препарати негативно впливають на метаболізм кісткової маси та призводять до підвищеного ризику переломів кісток. Це спостереження призвело до великої кількості досліджень із вивчення взаємодії між ефектами протиепілептичних препаратів і метаболізму вітаміну D. Когортні дослідження дозволили підсумувати, що ферментативний індуктор протиепілептичних препаратів знижує рівень 25-гідроксивітаміну D порівняно з безензимними індукторами, сприяючи розвитку дефіциту вітаміну D у пацієнтів з епілепсією [46–48]. Хоча існують невідповідності щодо здатності протиепілептичних препаратів викликати дефіцит вітаміну D, вони можуть бути пов’язані з відмінностями в дизайні дослідження, географічним розташуванням або харчовими звичками між досліджуваними групами [49].

Вивчення ефективності лікування вітаміном D у дорослих з епілепсією та дефіцитом цього вітаміну проводили у 2 пілотних дослідженнях. На тлі такої терапії спостерігали зниження частоти судом на 30 % в основній групі порівняно з контрольною [50, 51]. До сьогодні тільки одне рандомізоване контрольоване дослідження вивчало вплив різних доз вітаміну D на перебіг епілепсії в дітей. Воно охопило 78 дітей віком від 10 до 18 років, які перебували на довготривалій терапії протиепілептичними препаратами. Пацієнти отримували вітамін D₃ у низьких (400 МО/д) або високих дозах (2000 МО/д) впродовж одного року. За результатами дослідження вчені повідомили про покращання мінеральної щільності кісткової тканини незалежно від початкового рівня вітаміну D та його середньої річної терапевтичної дози. Проте вони не повідомляли про вплив такої терапії на частоту судом [52].

Незважаючи на нечисленні результати досліджень, в яких рекомендують глобальний скринінг та терапію вітаміном D пацієнтам із його недостатністю або дефіцитом, у літературі накопичено достатньо даних, що підтверджують значущість добавок вітаміну D у дітей з епілепсією [53]. За результатами деяких із них були обґрунтовані й запропоновані добавки вітаміну D і кальцію кожній дитині з епілепсією, яка отримує протиепілептичні препарати протягом 2 та більше років [54, 55].

У світовій науковій медичній літературі немає досліджень щодо вивчення вітамін-D-статусу в пацієнтів із психогенними псевдосинкопе та психогенними неепілептичними судомами. З огляду на нещодавні дослідження взаємозв’язків між дефіцитом вітаміну D та психічними захворюваннями [56] даний напрямок розвитку науки є перспективним й таким, що, без сумніву, дозволить виявити нові потенційні механізми впливу цього вітаміну на організм людини.

Таким чином, результати останніх наукових досліджень дають змогу припустити, що вітамін D може відігравати опосередковану, а в деяких випадках і пряму дію в патогенезі транзиторних втрат свідомості нетравматичного походження. Дані щодо причинно-наслідкового зв’язку між низьким статусом вітаміну D і синкопальними станами є змішаними, суперечливими й неоднозначними, що великою мірою пов’язано з використанням різних доз вітаміну, його вихідною концентрацією, тривалістю терапії, генетичними відмінностями рецептора вітаміну D, різним віком, фізичними параметрами обстежуваних, прийомом ліків, особливостями харчування з використанням спеціальних добавок, відмінностями у фізичній активності, особливостями клімату й пір року тощо. До сьогодні немає переконливих даних про користь застосування вітаміну D у лікуванні та профілактиці синкопе. Більшість досліджень має спостережливий характер та стосується в основному дорослої популяції, а тому перспективними напрямками розвитку науки в цій галузі є проведення рандомізованих контрольованих досліджень з акцентуацією на дитяче населення.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють, що дана робота проводилася без будь-якої комерційної або фінансової участі, що можна було б розглядати як потенційний конфлікт інтересів.