С возрастом у человека происходят физиологические изменения органов и систем организма, повышается риск заболеваний. Пожилой и старческий возраст — критические периоды для развития остеопороза и возникновения низкоэнергетических остеопоротических переломов (при падениях с высоты роста), наиболее тяжелыми из которых являются переломы проксимального отдела бедренной кости. Также качество жизни человека нарушается из-за вертебральных остеопоротических переломов, приводящих к боли в спине и снижению мобильности, а зачастую и к тяжелой инвалидности. В качестве единого фактора риска, влияющего и на состояние костной ткани, и на риск падений как основные предикторы возникновения переломов, рассматривают дефицит витамина D, обладающего плейотропным действием со скелетными и внескелетными проявлениями [1].
Витамин D является уникальным гормоном, необходимым для поддержания различных систем организма, в том числе и скелетно-мышечного здоровья. Его дефицит связан со многими состояниями, включая ожирение, артериальную гипертензию и другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и деменцию [2]. На фоне общей слабости мышц развивается саркопения, прогрессируют когнитивные нарушения, что способствует повышению частоты падений.
Среди различных факторов риска падений в обзоре будут рассмотрены дефицит витамина D у людей пожилого возраста и его влияние на частоту падений.
Поиск проведен по литературным источникам кокрановских обзоров, PubMed, Google и Web of Science, с включением рандомизированных контролируемых исследований и данных проспективных исследований, клинических рекомендаций, используя ключевые слова «падения», «витамин D», «дефицит», «поддерживающие дозы», «мышцы», «саркопения», «когнитивные нарушения».
Витамин D
Основную порцию витамина D — 90 % — человек получает вследствие солнечной инсоляции и только 10 % — с пищей [1]. Биосинтез витамина D в коже регулируется таким образом, что даже длительное пребывание человека на солнце не приводит к чрезмерному его повышению.
Метаболизм витамина D проходит несколько этапов. В дермальном слое кожи под действием солнечного ультрафиолетового излучения формируется провитамин D3 — 7-дегидрохолестерол. В кровяном русле он связывается с белком, этот комплекс поступает в печень, где метаболизируется 25-гидроксилазой в 25-гидроксивитамин D (25(OH)D, кальцидиол) — биологически неактивную форму. Последующий метаболизм происходит в почках под влиянием фермента 25-гидроксивитамин D-1-гидроксилазы (CYP27B1) или 1-альфа-гидроксилазы с образованием активной формы 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D, кальцитриола) [3]. Контроль уровня кальцитриола в крови осуществляют преимущественно паратиреоидный гормон (ПТГ) и фактор роста фибробластов 23 (FGF-23), синтезируемый остеоцитами. При повышенной концентрации кальцитриола в крови по механизму обратной связи снижается концентрация ПТГ и увеличивается FGF-23, который, в свою очередь, приводит к снижению содержания CYP27B1, а значит, уменьшению синтеза кальцитриола и повышению уровня фермента CYP24A1 (24-гидроксилазы), приводящего к превращению кальцитриола в неактивную, водорастворимую форму кальцитроевой кислоты, которая затем выводится из организма с желчью. Другие гормоны (глюкокортикоиды, эстрогены, кальцитонин и соматотропин) могут опосредованно регулировать уровень кальцитриола, оказывая влияние на биосинтез ПТГ [4, 5]. На метаболизм витамина D влияет также уровень фосфора и кальция в сыворотке крови. Биологическая активность витамина D проявляется после его связи с рецептором (VDR), который присутствует во многих органах и тканях.
Дефицит витамина D в организме человека может быть вызван многими причинами. Уменьшение времени инсоляции вследствие, в частности, малоподвижного образа жизни снижает синтез витамина D в коже. Недостаточное содержание витамина D в рационе, заболевания желудочно-кишечного тракта снижают поступление витамина D с пищей. Хронические заболевания печени, почек, ожирение, прием стероидов приводят к нарушению метаболизма витамина D.
Падения и витамин D
Типичный синдром, связанный со старением, — синдром частых падений, возникающих на фоне болезней, приема лекарственных препаратов, слабости мышц, когнитивных нарушений и др.
В проведенных исследованиях установлена достоверная связь между низким уровнем витамина D и падениями у лиц пожилого возраста [6–8]. Также подтверждено достоверное увеличение последующих повторных падений и снижение физической работоспособности при дефиците витамина D (уровень ниже 25 нмоль/л) [9].
Дискуссионным остается вопрос о возможности снижения риска падений при лечении пациентов витамином D.
На основе проведенного метаанализа рандомизированных клинических исследований (26 исследований, 45 782 участника, большинство из которых были пожилыми женщинами) авторами было сделано заключение, что витамин D статистически значимо снижает риск падений (отношение шансов (ОШ) одного падения 0,86; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77–0,96), но этот эффект не зависел от его дозы [10]. Тем не менее снижение риска падений было наибольшим при исходном дефиците витамина D и параллельном приеме совместно с витамином D от 500 до 1200 мг в сутки элементарного кальция. Значение такого сочетания можно объяснить тем, что без витамина D усваивается только от 10 до 15 % кальция и около 60 % фосфора, а при его наличии эффективность кишечной абсорбции кальция повышается до 30–40 %, а фосфора — до 80 % [11].
В рандомизированном контролируемом слепом мультицентровом исследовании 625 участников (средний возраст — 83,4 года) с ограниченными возможностями, проживающих в специализированных учреждениях (уровень витамина D — 25–90 нмоль/л), получали в течение 2 лет препараты кальция (600 мг/сут)
и витамина D (изначально 10 000 МЕ в неделю, затем — 1000 МЕ/сут) [12]. Контрольная группа получала только карбонат кальция. В группе, получавшей кальций и витамин D, частота падений была более низкой, даже если у пациентов изначально не было дефицита витамина D.
В другом исследовании было подтверждено, что потребление кальция (1200 мг/сут) и витамина D (800 МЕ/сут) в течение 12-недельного периода лечения приводит к снижению частоты падений в два раза по сравнению с приемом только препаратов кальция [13].
Было проведено двойное слепое исследование, в котором приняли участие 242 человека (средний возраст 77 ± 4 года) с низким уровнем 25(OH)D в сыворотке крови (78 нмоль/л) [14]. Участники получали в течение 12 мес. 1000 мг кальция или 1000 мг кальция в сочетании с 800 МЕ витамина D в день. В последующие 8 мес. лечение не проводили, но исследование оставалось слепым. По сравнению с монотерапией кальцием через 12 мес. количество лиц с падениями на фоне комбинированной терапии было снижено на 27 % (относительный риск (ОР) 0,73; 95% ДИ 0,54–0,96), а через 20 мес. — на 39 % (ОР 0,61; 95% ДИ 0,34–0,76). При этом авторы выявили увеличение силы четырехглавой мышцы на 8 %.
Результаты другого рандомизированного популяционного открытого исследования (OSTPRE-FPS) продолжительностью 3 года, в котором участники (n = 1566) получали 800 МЕ витамина D3 + 1000 мг карбоната кальция ежедневно, а контрольная группа (n = 1573) не получала препаратов или плацебо, не показали различий в частоте падений, однако в основной группе была снижена частота множественных падений, требующих медицинской помощи (ОШ 0,72; 95% ДИ 0,53–0,97; p = 0,03) [15]. В продолжение анализа в подгруппе случайно выбранных участников (593 человека), получавших препараты, с дополнительной оценкой 25(ОН)D частота падений снизилась на 30 % (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,50–0,97; р = 0,03). Исследование показало, что добавление витамина D снижает риск падения, особенно у пациентов с его дефицитом.
В проспективном когортном исследовании, включающем женщин (средний возраст 83,7 года), установлено снижение риска падений на 20 % при увеличении уровня витамина D в два раза в сыворотке крови по сравнению с исходным показателем (< 25 нмоль/л) в течение 5 мес. терапии [6]. Авторы рассматривают низкий уровень витамина D как независимый предиктор падения.
В 2012 году был опубликован кокрановский обзор, в котором на основе анализа 14 клинических исследований с включением 28 135 участников, проживающих в семьях, снижения частоты и риска падений на фоне потребления витамина D не было отмечено, однако в группе пациентов (260 человек, 2 исследования) с низким уровнем витамина D частота и риск падения после дополнительного приема витамина D были снижены (ОШ 0,57; 95% ДИ 0,37–0,89) [16]. Аналогичный результат представлен и после анализа 4 исследований, включающих 804 участника (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,56–0,87).
В 2018 году в кокрановском обзоре были проанализированы данные пациентов, проживающих в домах престарелых или находящихся в стационаре [17]. На основе анализа 4 исследований (4512 пациентов) на фоне восполнения дефицита витамина D было выявлено снижение частоты падений (ОШ 0,72; 95% ДИ 0,55–0,95) без влияния на риск падения (ОШ 0,92; 95% ДИ 0,76–1,12). Был сделан вывод, что дополнительный прием витамина D наиболее эффективен у ослабленных лиц, а также пациентов с низким уровнем витамина D [7].
Мнения относительно целесообразности монотерапии витамином D разнятся. Проведенный анализ результатов исследования длительностью 5 мес. показал, что доля лиц с падениями составила 44 % в группе плацебо, 58 % в группе пациентов, получавших 200 МЕ/сут витамина D, 60 % — в группах пациентов, получавших 400 или 600 МЕ/сут, и 20 % — в группе получавших 800 МЕ/сут [18]. При сравнении с плацебо только в группе лиц, получавших 800 МЕ/сут, было выявлено снижение показателей падений на 72 % (ОШ 0,28; 95% ДИ 0,11–0,75).
На основе анализа рандомизированных контролируемых исследований дополнительного приема витамина D и оценки частоты падений было показано, что витамин D в сочетании с кальцием по сравнению только с кальцием или плацебо снижал риск падений у лиц, находящихся в специализированных учреждениях [19].
Существуют также исследования, результаты которых не подтвердили положительного влияния терапии витамином D на частоту падений. Прием витамина D лицами старше 70 лет в течение 26–62 мес. не приводил к снижению частоты падений [20]. Однако в этом исследовании пациенты недавно перенесли низкоэнергетический перелом, что уже указывало на исходно более высокий риск падений и нарушение их мобильности.
Одно из наиболее крупных исследований (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое, ViDA) по оценке влияния витамина D на падения и переломы было проведено в Новой Зеландии на здоровых добровольцах (5108 человек) в возрасте 50–84 лет [21]. Участники ежемесячно в течение 2,5–5,2 года получали начальную пероральную дозу холекальциферола 200 000 МЕ (5,0 мг) с последующим ежемесячным введением 100 000 МЕ (2,5 мг) холекальциферола или плацебо. Средняя сывороточная концентрация 25(OH)D
у участников в начале исследования составляла 63 нмоль/л, но у 30 % содержание 25(OH)D было ниже 50 нмоль/л. Во время наблюдения падения были зафиксированы у 52 % лиц из группы принимавших витамин D и у 53 % получавших плацебо, то есть высокие дозы витамина D не предотвращали падений или переломов у здоровых взрослых людей. Авторы считают, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить эффекты ежедневного приема витамина D в сочетании с кальцием.
Существует множество возможных путей влияния витамина D на риск падений.
Влияние витамина D на мышечную ткань
Функциональные возможности мышц являются значимым фактором мобильности человека, и их снижение вследствие возрастных нарушений является одной из причин повышения частоты падений.
Значение витамина D доказано и для адекватного функционирования мышц. Установлено, что мышечные волокна имеют VDR, который присутствует в миобластах и скелетных мышцах взрослого человека. Рецепторы витамина D экспрессируют и стромальные клетки мышечной ткани, что позволяет предположить, что витамин D способен контролировать рост мышц и, возможно, их регенерацию [22]. Биологическая активность витамина D после связи с VDR проявляется в увеличении размера мышечных волокон, снижении потери мышечной массы и повышении функциональной активности мышц [23–25]. Кроме того, выявлены генотипические вариации VDR, которые влияют на функцию мышц и их силу [26].
Роль витамина D в регуляции метаболизма и функции мышц была подтверждена при исследовании 116 волонтеров (79 женщин и 37 мужчин, средний возраст которых составил 20–74 года) на основе выявления 24 генов (из исследованных 92), экспрессирующих под его влиянием иРНК. Однако активность только 4 из них коррелировала с сывороточной концентрацией активной формы 1α,25(OH)2D3, у остальных положительно коррелировала с концентрацией 25(OH)D3 [27]. Спектр эффектов, на которые влиял 25(OH)D3, широкий: передача сигналов, управление биосинтезом белков, влияние на функциональную активность митохондрий, сокращение мышц и др. Однако, интерпретируя результаты исследования, авторы считают, что 25(OH)D3 может влиять на функцию мышц косвенно, путем воздействия на жировую ткань.
В другом исследовании скелетных мышц пожилых людей были получены противоположные результаты, то есть было показано, что дополнительный прием витамина D не влияет на экспрессию генов скелетных мышц, на основе чего авторы предположили, что скелетные мышцы не могут быть прямой мишенью для витамина D [28]. По мнению авторов, это может быть связано с тем, что в процессе старения, а также в зависимости от пола и наличия сопутствующей патологии количество VDR в мышечных клетках постепенно снижается, но восприимчивость к кальцитриолу сохраняется, что приводит к уменьшению массы мышечных волокон и отражается на функции мышц [22].
Кроме прямого действия на мышцы (через рецепторы к витамину D) кальцитриол модулирует функцию мышц опосредованно — влияет на гомеостаз кальция и увеличивает его внутриклеточное содержание путем регуляции генов и сигнальных путей [29]. В связи с тем, что способность мышц к сокращению зависит от присутствия ионов кальция, в условиях дефицита кальцитриола функция мышц снижается.
В целом клинические проявления дефицита витамина D (< 25 нмоль/л) связаны с миопатией, слабостью, преимущественно в проксимальных группах мышц, и болью, что проявляется нарушением походки, поддержания равновесия и является фактором риска падения, что, в свою очередь, повышает риск перелома [11, 26, 30–35]. Другие исследователи установили, что у лиц с уровнем витамина D ниже 10 нг/мл физическая работоспособность мышц была низкой [36].
Ключевым регулятором мышечной силы является баланс между витамином D и ПТГ. Вторичный гиперпаратиреоз (выше 4,0 пмоль/л) как проявление длительного дефицита витамина D ассоциируют с саркопенией [37]. Инволютивные изменения мышечной ткани также приводят к развитию саркопении. Саркопения — это состояние, характеризующееся прогрессирующей и генерализованной потерей мышечной силы, массы и ее функции. В настоящее время саркопения включена в перечень болезней МКБ-10 [38]. Возрастное снижение мышечной массы с развитием саркопении вызвано не только изменением количества мышечных волокон — как медленных (красных, I типа), так и быстрых (белых, II типа), но и преимущественной потерей быстрых волокон. В оставшихся прослеживается атрофия, нарушение поперечной исчерченности, прогрессирующая денервация [39]. Также регистрируют разрастание между мышечными волокнами жировой и соединительной ткани, что считается решающим фактором в развитии саркопении [40].
Несмотря на позитивное влияние витамина D на структуру и функцию мышц, результаты клинических исследований неоднозначны. На основе последних метаанализов рандомизированных контролируемых исследований после приема витамина D показано небольшое, но статистически значимое улучшение мышечной силы, функции и снижение числа падений у пожилых пациентов с низкой концентрацией в сыворотке крови 25(ОН)D (ниже 30 или 50 нмоль/л) [10, 41, 42]. Восполнение дефицита витамина D, как показали авторы, более эффективно для лиц в возрасте 65 лет и старше по сравнению с лицами молодого возраста [41].
В перекрестном исследовании Korean National Health and Nutrition Examination Survey (2009–2010) изучалась связь развития саркопении и статуса витамина D в зависимости от пола [43]. Обследовано 2258 мужчин и 3005 женщин в возрасте старше 50 лет. Наличие саркопении подтверждали при показателе индекса аппендикулярной обезжиренной массы менее 2 стандартных отклонений. В результате исследования установлена связь между саркопенией и уровнем витамина D только у женщин, у мужчин такой ассоциации не было выявлено. При этом у женщин риск развития саркопении увеличивался в 1,46 раза при уровне витамина D ниже 10 нг/мл.
Добавление кальцидиола (20 мкг в течение 6 месяцев) улучшило аппендикулярную мышечную массу, физическую работоспособность, скорость походки (по данным 4-метрового теста) и привело к снижению среднего числа падений у женщин в постменопаузе, которым был диагностирован остеопороз или дефицит/недостаточность (25(OH)D < 75 нмоль/л) витамина D [44]. Также было показано, что прием витамина D в дозе от 700 до 800 МЕ/сут повышает силу мышц и снижает риск падений, однако, по мнению авторов, оптимальная доза витамина D все еще остается неопределенной [45].
Было изучено влияние приема кальция и витамина D на состояние скелетной мышечной ткани и частоту падений у лиц старше 70 лет. На момент включения в исследование уровень витамина D у пациентов был ниже 78 нмоль/л. В результате 12 месяцев лечения было выявлено достоверное увеличение мышечной силы и ее функции в основной группе по сравнению с плацебо, а также снижение риска падений на 27 % через 12 месяцев терапии, на 39 % — через 20 месяцев [46].
В исследовании, опубликованном в 2014 году, терапия витамином D в дозе 800 МЕ/сут у постменопаузальных женщин с остеопорозом и/или дефицитом витамина D также приводила к достоверному улучшению мышечной силы, ее функции и снижению риска падений [47].
Кроме того, в недавнем мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании у лиц пожилого возраста с саркопенией прием пероральных пищевых добавок, содержащих белок и витамин D, приводил к достоверному увеличению аппендикулярной мышечной массы и физической работоспособности [31].
В целом авторы, анализируя обзоры проспективных исследований, отметили, что имеется большой разброс участников по возрасту, не у всех из них представлена исходная концентрация витамина D в сыворотке крови, не указаны показатели, используемые для оценки мышечной силы, однако роль витамина D в здоровье мышечной ткани и снижении риска падений у пациентов не отрицается [5, 25]. Особенно это сочетание эффективно у больных с остеопорозом и саркопенией, так как на фоне снижения кальция в сыворотке крови, кроме вторичного гиперпаратиреоза, начинающаяся гипокальциемия приводит к мышечным спазмам, повышению риска падений.
Однако, оценивая прямые и косвенные эффекты 1α,25(OH)2D3 и 25(OH)D3 на мышечную функцию и экспрессию генов, предполагают, что в оценке влияния на падения дефицита или увеличения в рационе витамина D необходимо учитывать множество других факторов. Кроме того, авторы обращают внимание на направление будущих исследований, в рамках которых необходим полный анализ метаболитов витамина D, составляющих метаболон, влияющий на показатели мышечной ткани [27].
Таким образом, структурные и функциональные нарушения мышц повышают риск падения, а введение в схему лечения препаратов кальция и витамина D способствует его снижению, однако результаты исследований неоднозначны [48].
Еще один возможный путь влияния витамина D на риск падений — через нервную систему.
Витамин D и нервная ткань
Исследования XXI века значительно увеличили совокупность знаний о витамине D и его ранее неизвестной роли в развитии и функционировании мозга. Основанием для начала исследований, посвященных связи витамина D и заболеваний нервной системы, стало обнаружение VDR в нейронах и глиальных клетках многих участков мозга человека [49]. Рецепторы к витамину D присутствуют в клетках коры теменной, височной долей, поясной извилины, а также в таламусе и других областях мозга, участвующих в когнитивных процессах [3]. Активные метаболиты витамина D находят и в ликворе. Особенностью функции головного мозга является способность локально регулировать концентрацию 1,25(OH)2D3, синтезировать активный метаболит витамина D и превращать его в неактивную форму [50]. Кроме того, гены, кодирующие ферменты, участвующие в метаболизме 1,25(OH)2D3 гормона, также присутствуют в клетках головного мозга.
На сегодня выявлено нейротрофическое, нейропротекторное, иммуномодулирующее и дезинтоксикационное действие витамина D на клетки мозга, последнее осуществляется путем ингибирования синтеза индуцибельной синтазы оксида азота и повышения уровня глутатиона. Дефицит витамина D может способствовать дисфункции нейротрансмиссии, накоплению β-амилоида и тау-протеина, развитию окислительного стресса, тем самым приводя к снижению когнитивных функций [51].
Связь между витамином D и когнитивными функциями сегодня является одной из наиболее изучаемых тем. На основе всесторонних исследований роли витамина D в поддержании нормальных функций головного мозга было доказано, что его дефицит приводит к когнитивным расстройствам [51], а во многих исследованиях показано, что частота дефицита витамина D у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями намного выше, чем в популяции в целом, и составляет 70–90 % [51]. Положительная связь обнаружена между уровнем витамина D и когнитивной дисфункцией у лиц с болезнью Альцгеймера и деменцией неуточненного генеза.
С другой стороны, когнитивные нарушения являются установленным фактором риска падений. Согласно метаанализу результатов 27 исследований, наличие когнитивного дефицита ассоциировалось с большей частотой падений (OР 2,13; 95% ДИ 1,56–2,90) [52].
Однако данные о терапевтической эффективности дополнительного приема витамина D не так однозначны. Дефицит витамина D связан с когнитивными нарушениями у лиц пожилого возраста, но повышение его уровня до оптимальных цифр не сопровождается существенным улучшением когнитивных показателей [53]. Оптимальный уровень витамина D способствует сохранности когнитивных функций в период старения [54]. Поэтому коррекцию дефицита витамина D с целью профилактики когнитивных нарушений необходимо проводить начиная со среднего возраста, до развития клинически значимых нарушений.
Порог и дозы витамина D
В настоящее время уровень витамина D в сыворотке крови определяют по содержанию 25(OH)D, который является метаболитом витамина D с самой высокой концентрацией в крови, что облегчает его измерение. Кроме того, период полураспада 25(OH)D в крови измеряется неделями, в то время как 1,25(OH)2D — часами [47].
В рекомендациях представлены различные данные относительно порога витамина D и эффективных доз его назначения. В соответствии с европейскими рекомендациями статус витамина D в организме человека определяют по концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови. Уровень 25(ОН)D до 50 нмоль/л (20 нг/мл) рассматривают как дефицит витамина D, от 50 до 75 нмоль/л (20–30 нг/мл) — как недостаточность или субоптимальный уровень, от 75 до 125 нмоль/л (30–50 нг/мл) — как адекватный уровень, от 125 до 250 нмоль/л (50–100 нг/мл) — как повышенный, выше 250 нмоль/л (100 нг/мл) — как высокий, представляющий риск для здоровья, выше 500 нмоль/л (200 нг/мл) — как токсичный [56]. Большинство рекомендаций, в том числе и Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартроза и скелетно-мышечным заболеваниям (ESCEO), оценивают адекватное назначение витамина D в дозе 800–1000 МЕ/сут для поддержания в сыворотке крови уровня 25(ОН)D > 30 нг/мл (50 нмоль/л) [57]. Однако в рекомендациях Института медицины США (IOM, 2011) не поддерживается точка зрения о необходимости концентрации 25(OH)D > 50 нмоль/л. В соответствии с определением Научного консультативного комитета по вопросам питания (SACN, 2016), порог 25(OH)D в сыворотке крови может составлять и 25 нмоль/л. Существуют в литературе также противоречия относительно порогового значения витамина D в сыворотке крови, при котором риск падений является минимальным. Большинство авторов поддерживают мнение, что уровень витамина D в сыворотке крови должен составлять как минимум 50 нмоль/л в общей популяции и 75 нмоль/л у ослабленных пациентов старческого возраста [47].
Дискутабельным является вопрос о дозах назначения витамина D. Имеются данные, что суточная доза витамина D от 400 до 800 МЕ может быть достаточна для устранения его дефицита [58]. В метаанализе H.A. Bischoff-Ferrari и соавт. установлено, что в снижении риска падений пороговой дозой витамина D является доза не менее 700 МЕ/сут [30]. В большинстве клинических рекомендаций оптимальной ежедневной дозой для поддержания здоровья человека считают 800 МЕ витамина D. Дискутируется вопрос о назначении высоких доз витамина D в схемах лечения пациентов. Так, NOS установил верхнюю границу для длительного приема витамина D в дозе 4000 МЕ (100 мкг) в сутки, которая была поддержана и в рекомендациях Европейского органа по безопасности питания (ЕFSN), и научно-консультативным комитетом Великобритании по вопросам питания (SACN). Эту дозу как безопасную рекомендуют взрослым и детям старше 11 лет, за исключением беременных и кормящих женщин.
Имеются и предостережения против назначения высоких концентраций витамина D2 и D3. Согласно исследованиям, опубликованным в журнале JAMA, высокие дозы витамина D оказывают негативное влияние на организм [59]. В более раннем исследовании также было показано, что введение витамина D в дозе 300 000 МЕ ослабленным пациентам старческого возраста не приводило к достоверному улучшению функциональной активности и снижению риска падений [60].
Ежегодная пероральная доза витамина D 500 000 или 60 000 МЕ даже в условиях прерывистой дозировки приводит к возникновению и увеличению частоты падений, особенно в течение 3 месяцев после ее введения и достижения сывороточной концентрации около 90–120 нмоль/л [61].
В другом исследовании было установлено, что у лиц старше 85 лет на фоне приема высоких доз витамина D развивались когнитивные нарушения, ухудшалось внимание и была зафиксирована повышенная смертность [25]. Аналогичные данные в отношении неэффективного назначения высоких доз витамина D представлены на основе результатов клинического исследования, в котором пациенты в течение 12 мес. ежемесячно разово получали 24 000 МЕ витамина D3 (как аналог рекомендуемой дозы 800 МЕ/сут) в сравнении с 60 000 МЕ витамина D3 ежемесячно и комбинации 24 000 МЕ витамина D3 с 300 мкг кальцифедиола (25(OH)D) ежемесячно [62]. Авторы не установили положительного влияния терапии на функциональную активность пациентов, при этом у лиц, получавших большую дозу витамина D, риск падений был выше (в сравнении с дозой 24 000 МЕ). Кроме того, у пациентов с достаточным содержанием витамина D, получавших дозу 60 000 МЕ в месяц, риск падений повышался.
Заключение
Среди лиц пожилого и старческого возраста падения являются серьезной проблемой, связанной с ухудшением качества жизни, переломами и повышенной смертностью. На сегодняшний день на основе данных научной литературы четко прослеживается связь между дефицитом витамина D в сыворотке крови и слабостью мышц, когнитивными нарушениями, что приводит к ухудшению равновесия и повышает риск падений. Хотя механизмы, с помощью которых витамин D влияет на предотвращение риска падений, находятся в стадии активного изучения, четко доказано, что при его адекватном уровне повышается прочность скелетных мышц и улучшается постуральная стабильность. В связи с этим профилактика дефицита витамина D является необходимым звеном в повышении силы и функции мышц у лиц пожилого возраста. Дополнительный прием витамина D оказывает положительное влияние на мышечную силу и функцию, однако на сегодняшний день имеется целый ряд спорных вопросов. До конца не установлены оптимальные значения содержания витамина D в сыворотке крови, необходимы дополнительные исследования для определения эффективных методов лечения, включая дозу витамина D и продолжительность терапии. Наиболее дискуссионным вопросом является выбор доз витамина D. Большинство исследователей на основе анализа влияния высоких доз витамина D на частоту и риск падений и в целом на здоровье человека пришли к заключению о нецелесообразности их назначения. Исключение могут составлять лица с низким сывороточным содержанием витамина D, остеопорозом и саркопенией, когнитивными нарушениями, однако в большинстве клинических рекомендаций и исследований в качестве эффективных рассматривают дозы до 800 МЕ/сут для предотвращения риска падений. Наиболее эффективно использовать витамин D в сочетании с кальцием.
Несмотря на растущее количество научных исследований связи витамина D с падениями, роль и значение витамина D в этом процессе окончательно не установлены.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Wacker M., Holick M.F. Vitamin D — Effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation. Nutrients. 2013. 5. 111-148. doi: 10.3390/nu5010111.
2. Chen H., Liu Y., Huang G., Zhu J., Feng W., He J. Association between vitamin D status and cognitive impairment in acute ischemic stroke patients: a prospective cohort study. Clin. Inter. Aging. 2018. 13. 2503-2509. doi: 10.2147/CIA.S187142.
3. DeLuca G.C., Kimball S.M., Kolasinski J., Ramagopalan S.V., Ebers G.C. Review: the role of vitamin D in nervous systems health and disease. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2013 Aug. 39(5). 458-84. doi: 10.1111/nan.12020.
4. DeLuca H.F. History of the discovery of vitamin D and its active metabolites. Bonekey Rep. 2014. 3. 479. doi: 10.1038/bonkey.2013.213.
5. Remelli F., Vitali A., Zurlo A., Volpato S. Vitamin D Deficiency and Sarcopenia in Older Persons. Nutrients. 2019. 11(12). 2861. doi: 10.3390/nu11122861.
6. Flicker L., Mead K., Macinnis R.J. et al. Serum vitamin D and falls in older women in residential care in Australia. J. Am. Geriatr. Soc. 2003. 51. 1533-1538. doi: 10.1046/j.1532-5415.2003.51510.x.
7. Flicker L. Vitamin D and the endocrinology of ageing. Current Opinion in Endocrine and Metabolic Research. Ed. by Bu B. Yeap, Rong Yuan. 2019. 5. 7-10. doi: 10.1016/j.coemr.2018.12.001.
8. Gunton J.E. Girgis Vitamin D and muscle. CM Bone Rep. 2018 Apr 18. 8. 163-167. doi: 10.1016/j.bonr.2018.04.004.
9. Wicherts I.S., van Schoor N.M., Boeke A.J. et al. Vitamin D status predicts physical performance and its decline in older persons. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. 92(6). 2058-2065. doi: 10.1210/jc.2006-1525.
10. Murad M.H., Elamin K.B., Abu Elnour N.O. et al. The effect of vitamin D on falls: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. 96(10). 2997-3006. doi: 10.1210/jc.2011-1193.
11. Holick M.F. Vitamin D deficiency. N. Engl. J. Med. 2007. 357(3). 266-281. doi: 10.1056/NEJMra070553.
12. Flicker L., Macinnis R.J., Stein M.S. et al. Should older people in residential care receive vitamin D to prevent falls? Results of a randomized trial. J. Am. Geriatr. 2005. 53. 1881-1888. doi: 10.1111/j.1532-5415.2005.00468.x.
13. Bischoff H.A., Stahelin H.B., Dick W. et al. Effects of vitamin D and calcium supplementation on falls: a randomized controlled trial. J. Bone Miner. Res. 2003. 18. 343-351. doi: 10.1359/jbmr.2003.18.2.343.
14. Pfeifer M., Begerow B., Minne H.W., Suppan K., Fahrleitner-Pammer A., Dobnig H. Effects of a long-term vitamin D and calcium supplementation on falls and parameters of muscle function in community-dwelling older individuals. Osteoporos Int. 2009. 20(2). 315-322. doi: 10.1007/s00198-008-0662-7.
15. Kärkkäinen M.K., Tuppurainen M., Salovaara K. et al. Does daily vitamin D 800 IU and calcium 1000 mg supplementation decrease the risk of falling in ambulatory women aged 65–71 years? A 3-year randomized population-based trial (OSTPRE-FPS). Maturitas. 2010. 65(4). 359-365. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.12.018.
16. Gillespie L.D., Robertson M.C., Gillespie W.J. et al. Interventions for preventing falls in older people living in the community. Cochrane Database. Syst. Rev. 2012. (9). CD007146. doi: 10.1002/14651858.CD007146.pub3.
17. Cameron I.D., Dyer S.M., Panagoda C.E. et al. Interventions for preventing falls in older people in care facilities and hospitals. Cochrane Database. Syst. Rev. 2018. CD005465. doi: 10.1002/14651858.CD005465.pub4.
18. Broe K.E., Chen T.C., Weinberg J. et al. A higher dose of vitamin D reduces the risk of falls in nursing home residents: a randomized, multiple-dose study. J. Am. Geriatr. Soc. 2007. 55(2). 234-239. doi: 10.1111/j.1532-5415.2007.01048.x.
19. Chakhtoura M., Chamoun N., Rahme M., Fuleihan G.E. Impact of vitamin D supplementation on falls and fractures-A critical appraisal of the quality of the evidence and an overview of the available guidelines. Bone. 2020. 131. 115112. doi: 10.1016/j.bone.2019.115112.
20. Grant A.M., Avenell A., Campbell M.K. et al. Oral vitamin D3 and calcium for secondary prevention of low-trauma fractures in elderly people (randomised evaluation of calcium or vitamin D, RECORD): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005. 365. 1621-1628. doi: 10.1016/S0140-6736(05)63013-9.
21. Khaw K.T., Stewart A.W., Waayer D. et al. Effect of monthly high-dose vitamin D supplementation on falls and non-vertebral fractures: secondary and post-hoc outcomes from the randomised, double-blind, placebo-controlled ViDA trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. 5(6). 438-447. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30103-1.
22. Pike J.W. Closing in on vitamin D action in skeletal muscle: Early activity in muscle stem cells? Endocrinology. 2016. 157. 48-51. doi: 10.1210/en.2015-2009.
23. Campbell W.W., Johnson C.A., McCabe G.P., Carnell N.S. Dietary protein requirements of younger and older adults. Am. J. Clin. Nutr. 2008. 88(5). 1322-1329. doi: 10.3945/ajcn.2008.26072.
24. Endo I., Inoue D., Mitsui T., Umaki Y., Akaike M., Yoshizawa T., Kato S., Matsumoto T. Deletion of vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeletal muscle development with deregulated expression of myoregulatory transcription factors. Endocrinology. 2003. 144. 5138-5144. doi: 10.1210/en.2003-0502.
25. Granic A., Hill T.R., Davies K. et al. Vitamin D status, Muscle Strenght and Physical Performance Decline in Very Old Adults: A Prospective study. Nutrients. 2017. 9. 379. doi: 10.3390/nu9040379.
26. Wintermeyer E., Ihle C., Ehnert S. et al. Crucial Role of Vitamin D in the Musculoskeletal System. Nutrients. 2016. 8. 319. doi: 10.3390/nu8060319.
27. Hassan-Smith Z.K., Jenkinson C., Smith D.J. et al. 25-hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 exert distinct effects on human skeletal muscle function and gene expression. PLoS ONE. 2017. 12(2). e0170665. doi: 10.1371/journal.pone.0170665.
28. Hangelbroek R., Vaes A.M.M., Boekschoten M.V. No effect of 25-hydroxyvitamin D supplementation on the skeletal muscle transcriptome in vitamin D deficient frail older adults. BMC Geriatrics. 2019. 19(1). doi: 10.1186/s12877-019-1156-5.
29. Girgis C.M., Clifton-Bligh R.J., Hamrick M.W., Holick M.F., Gunton J.E. The roles of vitamin D in skeletal muscle: form, function, and metabolism. Endocr. Rev. 2013. 34. 33-83. doi: 10.1210/er.2012-1012.
30. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Staehelin H.B. et al. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009 Oct 1. 339. b3692. doi: 10.1136/bmj.b3692.
31. Cummings S.R., Kiel D.P., Black D.M. Vitamin D supplementation and increased risk of falling: A cautionary tale of vitamin supplements retold. JAMA Intern. Med. 2016. 176. 171-172. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.7568.
32. Huo Y.R., Suriyaarachchi P., Gomez F. et al. Phenotype of osteosarcopenia in older individuals with a history of falling. J. Am. Med. Dir. Assoc. 2015. 16. 290-295. doi: 10.1016/j.jamda.2014.10.018.
33. Kim M.K., Baek K.H., Song K.H. et al. Vitamin D deficiency is associated with sarcopenia in older Koreans, regardless of obesity: The fourth Korea national health and nutrition examination surveys (KNHANES IV) 2009. J. Clin. Endocr. Metab. 2011. 96. 3250-3256. doi: 10.1210/jc.2011-1602.
34. Pérez-López F.R. Vitamin D and its implications for musculoskeletal health in women: an update. Maturitas. 2007. 58(2). 117-137. doi: 10.1016/j.maturitas.2007.05.002.
35. Suresh E., Wimalaratna S. Proximal myopathy: diagnostic approach and initial management. Postgrad. Med. J. 2013 Aug. 89(1054). 470-477. doi: 10.1136/postgradmedj-2013-131752.
36. Houston D.K., Cesari M., Ferrucci L. et al. Association between vitamin D status and physical performance: The InCHIANTI study. J. Gerontol. Ser. A Biol. Sci. Med. Sci. 2007. 62(4). 440-446. doi: 10.1093/gerona/62.4.440.
37. Visser M., Deeg D.J., Lips P. Low vitamin D and high parathyroid hormone levels as determinants of loss of muscle strength and muscle mass (sarcopenia): the Longitudinal Aging Study Amsterdam. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. 88(12). 5766-5772. doi: 10.1210/jc.2003-030604.
38. Anker S.D., Morley J.E., von Haehling S. Welcome to the ICD-10 code for sarcopenia. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2016. 7(5). 512-514. doi: 10.1002/jcsm.12147.
39. Budui S.L., Rossi A.P., Zamboni M. The pathogenetic bases of sarcopenia. Clin. Cases. Miner. Bone Metab. 2015. 12. 22-26. doi: 10.11138/ccmbm/2015.12.1.022.
40. Faje A., Klibanski A. Body composition and skeletal health: too heavy? Too thin? Curr. Osteoporos. Rep. 2012. 10(3). 208-216. doi: 10.1007/s11914-012-0106-3.
41. Beaudart C., Buckinx F., Rabenda V. et al. The effects of vitamin D on skeletal muscle strength, muscle mass, and muscle power: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014. 99(11). 4336-4345. doi: 10.1210/jc.2014-1742.
42. Rejnmark L. Effects of vitamin d on muscle function and performance: A review of evidence from randomized controlled trials. Ther. Adv. Chronic Dis. 2011. 2. 25-37.
43. Park S., Ham J.O., Lee B.K. A positive association of vitamin D deficiency and sarcopenia in 50 year old women, but not men. Clin. Nutr. 2014 Oct. 33(5). 900-905. doi: 10.1016/j.clnu.2013.09.016.
44. Iolascon G., Moretti A., de Sire A., Calafiore D., Gimigliano F. Effectiveness of calcifediol in improving muscle function in post-menopausal women: A prospective cohort study. Adv. Ther. 2017. 34(3). 744-752. doi: 10.1007/s12325-017-0492-0.
45. Mokrysheva N.G., Krupinova J.A., Volodicheva V.L., Mirnaya S.S., Melnichenko G.A. A view at sarcopenia by endocrinologist. Obesity and metabolism. 2018. 15(3). 21-27. doi: 10.14341/OMET9792 [Article in Russion].
46. Brouwer-Brolsma E.M., Bischoff-Ferrari H.A., Bouillon R. et al. Vitamin D: do we get enough? A discussion between vitamin D experts in order to make a step towards the harmonisation of dietary reference intakes for vitamin D across Europe. Osteoporos Int. 2013. 24(5). 1567-1577. doi: 10.1007/s00198-012-2231-3.
47. Bischoff-Ferrari H.A. Optimal serum 25-hydroxyvitamin D levels for multiple health outcomes. Adv. Exp. Med. Biol. 2014. 810. 500-525. doi: 10.1007/978-1-4939-0437-2_28.
48. Clinical and biochemical phenotype of osteosarcopenia. WCO-IOF-ESCEO World Congress on Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases; 2017 March 23–26. Florence, Italy. Springer. 2017. 106.
49. Garcion E., Wion-Barbot N., Montero-Menei C.N., Berger F., Wion D. New clues about vitamin D functions in the nervous system. Trends Endocrinol. Metab. 2002. 13(3). 100-105. doi: 10.1016/s1043-2760(01)00547-1.
50. Harms L.R., Burne T.H., Eyles D.W., McGrath J.J. Vitamin D and the brain. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011 Aug. 25(4). 657-69. doi: 10.1016/j.beem.2011.05.009.
51. Gold J., Shoaib A., Gorthy G., Grossberg G.T. The role of vitamin d in cognitive disorders in older adults. US Neurology. 2018. 14(1). 41-46. doi: 10.17925/USN.2018.14.1.41.
52. Muir S.W., Gopaul K., Montero Odasso M.M. The role of cognitive impairment in fall risk among older adults: a systematic review and meta-analysi. Age Ageing. 2012 May. 41(3). 299-308. doi: 10.1093/ageing/afs012.
53. Ates Bulut E., Soysal P., Yavuz I., Kocyigit S.E., Isik A.T. Effect of Vitamin D on Cognitive Functions in Older Adults: 24-Week Follow-Up Study. Am. J. Alzheimers. Dis. Other. Demen. 2019 Jan 1. 1533317518822274. doi: 10.1177/1533317518822274.
54. Anjum I., Jaffery S.S., Fayyaz M., Samoo Z., Anjum S. The Role of Vitamin D in Brain Health: A Mini Literature Review. Cureus. 2018 Jul 10. 10(7). e2960. doi: 10.7759/cureus.2960.
55. Bikle D.D. Vitamin D: Newer Concepts of Its Metabolism and Function at the Basic and Clinical Level. J. Endocr. Soc. 2020. 4(2). bvz038. doi: 10.1210/jendso/bvz038.
56. Pludowski P., Holick M.F., Grant W.B. et al. Vitamin D supplementation guidelines. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2018 Jan. 175. 125-135. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.01.021.
57. Rizzoli R., Boonen S., Brandi M.L. et al. Vitamin D supplementation in elderly or postmenopausal women: a 2013 update of the 2008 recommendations from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Curr. Med. Res. Opin. 2013 Apr. 29(4). 305-13. doi: 10.1185/03007995.2013.766162.
58. Reid I.R. Vitamin D Effect on Bone Mineral Density and Fractures. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2017 Dec. 46(4). 935-945. doi: 10.1016/j.ecl.2017.07.005.
59. Burt L.A., Billington E.O., Rose M.S. et al. Effect of High-Dose Vitamin D Supplementation on Volumetric Bone Density and Bone Strength: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019 Aug 27. 322(8). 736-745. doi: 10.1001/jama.2019.11889.
60. Latham N.K., Anderson C.S., Lee А., Bennet D.A., Moseley A. A randomized, controlled trial of quadriceps resistance exercise and vitamin D in frail older people: The Frailty Interventions Trial in Elderly Subjects (FITNESS). J. Am. Geriatr. Soc. 2003. 51(3). 291-299. doi: 10.1046/j.1532-5415.2003.51101.x.
61. Sanders K.M., Stuart A.L., Williamson E.J. et al. Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women: a randomized controlled trial. J. Am. Med. Assoc. 2010. 303(18). 1815-1822. doi: 10.1001/jama.2010.594.
62. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Orav E.J. et al. Monthly High-Dose Vitamin D Treatment for the Prevention of Functional Decline: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern. Med. 2016. 176(2). 175-183. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.7148.
