Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Emergency medicine" Том 17, №2, 2021

Back to issue

Effect of additional neuroprotection with Gliatilin on the course of the septic process and the severity of encephalopathy in the structure of multiple organ dysfunction syndrome

Authors: Мальцева Л.О.(1), Ліснича В.М.(2), Кобеляцький Ю.Ю.(1), Казімірова Н.А.(2)
(1) — ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», м. Дніпро, Україна
(2) — КП «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечнікова» ДОР, м. Дніпро, Україна

Categories: Medicine of emergency

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Актуальність. Сепсис, як реакція організму на інфекцію, включає такий етап розвитку, як синдром поліорганної недостатності (СПОН). Мозкова дисфункція в 70 % випадків є одним з перших симптомів сепсис-асоційованого СПОН, ще до клінічних проявів в інших системах життєзабезпечення. Сепсис-асоційована енцефалопатія — мультифокальне порушення функцій головного мозку за умови наявності інфекції, що супроводжується проявами системного запалення, але без клінічних і лабораторних доказів прямої причетності інфекції до пошкодження головного мозку. Залежно від критеріїв, покладених в основу діагностики, церебральна дисфункція-недостатність може бути виявлена в усіх хворих із сепсисом. Ступінь її вираженості корелює зі зростанням тяжкості септичного процесу. Сепсис-асоційована дисфункція-недостатність може бути незалежним предиктором летального кінця. Тяжкість церебральної дисфункції-недостатності коливається від летаргії і/або дезорієнтації до коми. Мета: вивчення впливу терапії відповідно до головних положень «Міжнародного керівництва з інтенсивної терапії сепсису та септичного шоку: 2016» із додатковою нейропротекцією Гліатиліном на перебіг септичного процесу й вираженість енцефалопатії в структурі синдрому поліорганної недостатності. Матеріали та методи. За період 2010–2015 рр. нами проведено контрольоване проспективне рандомізоване когортне дослідження на клінічній базі кафедри анестезіології та інтенсивної терапії ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» і на базі відділення інтенсивної терапії сепсису КП «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова» ДОР». У дослідження було включено 22 пацієнти. У всіх хворих було проведено рутинні лабораторні дослідження для визначення рівня клінічних і біохімічних маркерів системного запалення й органних дисфункцій за шкалами SOFA і LIFE. Для оцінки стану свідомості використовували шкалу коми Глазго. Концентрацію цитокінів (фактор некрозу пухлини α, інтерлейкін-1, інтерлейкін-4, інтерферон α) у сироватці крові вивчали імуноферментним методом. Базисна інтенсивна терапія здійснювалася відповідно до основних положень «Міжнародного керівництва з інтенсивної терапії сепсису та септичного шоку: 2016» з додатковим використанням нейропротекторного препарату Гліатиліну (холіну альфосцерат) 1000–3000 мг на добу внутрішньовенно, розчиненого в 0,9% розчині натрію хлориду, протягом 5–10 днів. Дослідження показників проводилося в чотири етапи: на 1-шу, 3-тю, 5-ту, 7-му добу. Результати. Узагальнюючи результати дослідження, можливо сказати, що на п’яту й сьому добу були відсутні клінічні прояви синдрому системної запальної відповіді в понад 75 % хворих; зменшилася тяжкість стану за APACHE II на 72,5 і 74,5 % (p < 0,001) і ступінь вираженості синдрому поліорганної недостатності за SOFA в 9 разів (p < 0,001) відповідно до етапів дослідження. Церебральна недостатність, оцінена за шкалою коми Глазго, становила 15 балів на п’яту й сьому добу дослідження, що відповідало стану ясної свідомості в понад 75 % хворих. Зазначене спостерігалося на тлі тенденції до збалансованості активності прозапальних і протизапальних ланок цитокінової системи, про що свідчили максимальні значення фактора некрозу пухлини α та інтерферону α на п’яту добу спостереження при зниженні концентрації інтерлейкіну-1 на 55,8 % щодо фону. Прогнозована летальність у пацієнтів другої групи становила 51 %, фактична летальність — 7,5 %. Отже, шляхом проведення даного варіанта інтенсивної терапії вдалося знизити передбачувану летальність на 43,5 %.

Background. Sepsis as the response to an infection includes such a developmental stage as multiple organ dysfunction syndrome. In 70 % of cases, cerebral dysfunction is one of the first symptoms of sepsis-associated multiple organ dysfunction syndrome before clinical manifestations in other life support systems. Sepsis-associated encephalopathy is a multifocal dysfunction of the brain in the presence of an infection, accompanied by manifestations of systemic inflammation, but without clinical and laboratory evidence of a direct involvement of the infection in brain damage. Depending on the criteria on which the diagnosis is based, cerebral dysfunction-insufficiency can be detected in all patients with sepsis. The degree of its severity correlates with an increase in the severity of the septic process. Sepsis-associated dysfunction-failure may be an independent predictor of morta­lity. The severity of cerebral dysfunction-failure ranges from lethargy and/or disorientation to coma. The purpose was to study the effect of the main provisions of the International Guidelines for Ma­nagement of Sepsis and Septic Shock: 2016 with additional neuroprotection with Gliatilin on the course of the septic process and the severity of encephalopathy in the structure of multiple organ dysfunction syndrome. Materials and methods. In 2010–2015, we conducted a controlled prospective randomized cohort study at the clinical base of the Department of Anesthesiology and Intensive Care of the State Institution “Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine” and the Department of Intensive Care of Sepsis at Mechnikov Dnipropetrovsk Regional Clinical Hospital. The study included 22 patients. All of them underwent routine laboratory tests to determine the level of clinical and biochemical markers of systemic inflammation and organ dysfunction according to the Sequential Organ Failure Assessment score and Lausanne Intestinal Failure Estimation. The Glasgow Coma Scale was used to assess the level of consciousness. The concentration of cytokines (tumor necrosis factor α, interleukins 1, 4, interferon α) in the blood serum was studied by the enzyme immunoassay. Basic intensive care was carried out using the main provisions of the International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016 with the additional use of the neuroprotective drug Gliatilin (choline alfoscerate) — 1,000–3,000 mg/day, which is dissolved in 0.9% sodium chloride solution, for 5–10 days. The study of indicators was carried out in four stages, on days 1, 3, 5, 7. Results. Summarizing the results of the study, we can say that on the fifth and seventh days, there were no clinical manifestations of the systemic inflammatory response syndrome in more than 75 % of patients; the severity of the condition according to Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II system decreased by 72.5 and 74.5 % (p < 0.001) and the severity of the syndrome of multiple organ failure according to Sequential Organ Failure Assessment score decreased 9 times (p < 0.001), according to the stages of the study. Cerebral insufficiency assessed by the Glasgow Coma Scale was 15 points on the fifth and seventh days of the study, which corresponded to the level of clear consciousness in more than 75 % of patients. The above was observed against the background of a trend towards balanced activity of pro-inflammatory and anti-inflammatory links of the cytokine system, as evidenced by the maximum levels of tumor necrosis factor α and interferon α on the fifth day of observation with a decrease in the concentration of interleukin 1 by 55.8 % compared to baseline. The predicted mortality in patients of the second group was 51 %, the actual mortality was 7.5 %. So, carrying out this intensive care helped reduce the estimated mortality by 43.5 %.


Keywords

сепсис; сепсис-асоційована енцефалопатія; інтерлейкіни; Гліатилін

sepsis; sepsis-associated encephalopathy; interleukins; Gliatilin

Вступ

Сепсис-асоційована енцефалопатія (Sepsis-associated encephalopathy — SAE) — мультифокальне порушення функцій головного мозку за умови наявності інфекції, що супроводжується проявами системного запалення, але без клінічних і лабораторних доказів прямої причетності інфекції до пошкодження головного мозку. Гостре порушення психічного статусу, що проявляється порушенням здатності до концентрації уваги, дезорієнтації мислення, зниженням пам’яті або порушенням рівня свідомості, у тяжких випадках — навіть до коми, — це перші визначальні симптоми SAE. Найбільш часто SAE як прояв церебральної недостатності спостерігається до розвитку органних порушень в інших системах [1]. SAE раніше мало вивчалася, тому епідеміологічні дані значно варіюють залежно від сенсу, вкладеного в це поняття. У хворих із сепсисом SAE зустрічається у 9–70 % випадків. В основному когнітивні порушення й порушення рівня свідомості швидко регресують при ефективному лікуванні основного захворювання. Однак пацієнти, які перенесли тяжкий сепсис, часто мають когнітивні порушення, порушення у сфері поведінки, що зберігаються протягом багатьох років і можуть бути необоротними. Смертність у пацієнтів із SAE залишається високою, а тяжкість проявів корелює з тяжкістю септичного процесу. SAE може бути незалежним предиктором летальності [2–4]. 
Мета дослідження: вивчення впливу терапії відповідно до головних положень «Міжнародного керівництва з інтенсивної терапії сепсису та септичного шоку: 2016» із додатковою нейропротекцією Гліатиліном на перебіг септичного процесу й вираженість енцефалопатії в структурі синдрому поліорганної недостатності. 

Матеріали та методи

Для досягнення поставленої мети в клініці анестезіології та інтенсивної терапії ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» (директор клініки — д.м.н., професор Ю.Ю. Кобеляцький) на базі КП «Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова (головний лікар — д.м.н., професор С.А. Риженко) у відділені інтенсивної терапії для хворих із гнійно-септичною патологією (завідуючий відділенням — В.М. Ліснича) за період 2010–2015 роки проведене дане клінічне дослідження. Тип дослідження: контрольоване проспективне рандомізоване когортне дослідження, проведене для виявлення критеріїв діагностики й оптимізації інтенсивної терапії сепсис-асоційованої енцефалопатії. Робота відповідає ІІ фазі клінічних випробувань лікувальних методів відповідно до рекомендацій Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації для проведення біомедичних досліджень за участю людини як об’єкта дослідження. Протокол дослідження затверджений регіональним комітетом з етики (протокол засідання комітету з питань біомедичної етики ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України» № 5 від 01.04.2013). Критерії включення в дослідження: чоловіки й жінки віком від 18 до 60 років з тяжким сепсисом і септичним шоком; наявність проявів синдрому системної запальної відповіді (ССЗВ), обумовленого інфекцією, за визначенням погоджувальної комісії із сепсису й міжнародної конференції з визначення сепсису 2001 року SCCM/ESISM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definition Conference; наявність вогнища інфекції, виявленого за допомогою клінічних, лабораторних та інструментальних методів діагностики; наявність церебральної дисфункції або недостатності; наявність інформованої згоди пацієнта або його законного представника. 
Критерії виключення з дослідження: наявність клінічних, лабораторних або інструментальних доказів причетності інфекційного агента до пошкодження головного мозку; наявність клінічних, лабораторних або інструментальних доказів іншої природи когнітивних порушень; оцінка тяжкості стану пацієнта за шкалою APACHE II понад 30 балів; наявність хронічних захворювань у стадії декомпенсації; наявність ВІЛ-інфекції; наявність психічних захворювань; вагітні жінки та жінки, які дотримуються грудного вигодовування; відома або підозрювана чутливість до препаратів і їх складників, що можуть бути використані; порушення протоколу дослідження.
Демографічні й основні клінічні характеристики пацієнтів (n = 22) можна подати таким чином: стать (чоловіки/жінки) — 11/11; вік — 42,3 ± 7,2 року; середня маса тіла: чоловіки — 66,0 ± 12,4 кг, жінки — 67,4 ± 11,7 кг; локалізація септичного вогнища: черевна порожнина — 11; грудна порожнина — 2; органи сечовидільної системи — 0; м’які тканини скелета — 5; серце, великі судини — 1; множинні вогнища — 3; хірургічні втручання проводились у 86,4 % пацієнтів. Супутні захворювання: цукровий діабет — 5; ожиріння — 4; аліментарне виснаження — 1; гіпертонічна хвороба — 5; ішемічна хвороба серця — 8; онкологічні захворювання — 1; хвороби нирок — 2. Інвазивні процедури: інтубація трахеї — 18; МВЛ — 18; дренування вогнищ інфекції — 19; бронхоскопія — 4; фіброгастродуоденоскопія — 1; назогастральний зонд — 11; люмбальна пункція — 2.
Оцінка ступеня тяжкості пацієнта й прогнозування летальності проводилися за шкалою SOFA (Sequential Organ Failure Assessment), що прийнята Європейським товариством з інтенсивної терапії (European Society of Intensive Care Medicine — ESICM) за погодженням з робочою групою з проблем сепсису, з інтерпретацією результатів за J. Vincet et al., 1998. Додатково використовувалась шкала гастроінтестинальної недостатності LIFE (Lausanne Intestinal Failure Estimation). Для оцінки порушення свідомості використовувалась шкала Глазго (Glasgo Comа Scale — GCS). Концентрацію цитокінів: фактора некрозу пухлини альфа (TNF-α), інтерлейкінів 1, 4 (IL-1, IL-4), інтерферону альфа (IFN-α) у сироватці крові вивчали імуноферментним методом (ELISA) в роботизованій лабораторії Biomek-2000 фірми Beckman (США) з реактивами Immunotech (Австралія).
Базисна інтенсивна терапія здійснювалася відповідно до основних положень «Міжнародного керівництва з інтенсивної терапії сепсису та септичного шоку: 2016» з додатковим використанням нейропротекторного препарату Гліатиліну (холіну альфосцерат) 1000–3000 мг на добу внутрішньовенно, розчиненого в 0,9% розчині натрію хлориду, протягом 5–10 днів. Дослідження показників проводилося в чотири етапи: на 1-шу, 3-тю, 5-ту, 7-му добу. 
Найважливішою особливістю Гліатиліну є легке проникнення через гематоенцефалічний бар’єр як при парентеральному, так і при пероральному шляху введення. При надходженні в мозок він розщеплюється на дві молекули — холін і гліцерофосфат, що визначають фармакологічні властивості Гліатиліну [5, 6]. Холін, як відомо, є безпосереднім попередником ацетилхоліну в процесі його біосинтезу. Тому введення Гліатиліну чинить пряму стимулюючу дію на холинергічну передачу в центральній нервовій системі за рахунок збільшення утворення ацетилхоліну, а також його везикулярний транспорт у пресинаптичних терміналях і вивільнення в синаптичну щілину. Отже, Гліатилін активує всі ланки пресинаптичного етапу холінергічної нейромедіації, причому більш виражено, ніж інші препарати холінергічного типу дії — лецитин або цитиколін. Під впливом Гліатиліну везикулярний транспорт активувався в значно більшій кількості регіонів головного мозку (фронтальна кора, стріатум, мозочок), ніж при введенні цитиколіну (тільки в стріатумі) [6]. У підсумку поєднання селективності й комплексності впливу Гліатиліну на холінергічні процеси є найважливішою стороною дії даного препарату як нейропротектора й активатора когнітивних функцій.

Результати та обговорення

Аналіз показників оцінки тяжкості септичного процесу й вираженості поліорганної недостатності за шкалами GCS, APACHE II і SOFA в динаміці спостереження дозволив встановити такі закономірності (табл. 1). Вихідна оцінка неврологічного статусу пацієнтів за шкалою GCS у середньому становила 13,0 [12,0; 15,0] бала, що при інтерпретації відповідало критеріям проміжку «глибоке оглушення — ясна свідомість». Починаючи вже з третьої доби інтенсивної терапії відмічалось вірогідне збільшення кількості балів за GCS до 15,0 [13,0; 15,0], тобто на 15,4 % порівняно з першою добою (p < 0,05). На цей період неврологічний статус більшості хворих (72,7 %) характеризувався ясною свідомістю. До п’ятої доби кількість таких пацієнтів зросла до 77,3 % (17 з 22), 4 (18,2 %) перебували в стані коми, один — у стані глибокого оглушення. На сьому добу вищезазначені тенденції збереглися — 13 із 16 пацієнтів (81,3 %) мали оцінку GCS у 15 балів, 2 (12,5 %) перебували в стані коми, один — у стані помірного оглушення. 
Середня кількість балів за системою APACHE II початково становила 25,5 [20,0; 29,0], а передбачувана летальність за сумою балів — 51 %. На третю добу APACHE II характеризувалася суттєвим зменшенням кількості балів до 11,0 [7,0; 17,0], тобто на 56,9 % (p < 0,001), зі зниженням передбачуваної летальності до 11 %. На п’яту добу тенденція до зниження кількості балів, що намітилася на третю добу, тривала, у результаті їх величини становили 63,6 % від третьої доби (p < 0,05) і 27,5 % від фону (p < 0,001). На сьому добу кількість балів APACHE II мала мінімальне значення за весь час проведення дослідження — 6,5 [5,0; 7,0] і становила 25,5 % від початкового рівня (p < 0,001).
Об’єктивна оцінка органної недостатності за SOFA на першу добу госпіталізації становила 9,0 [7,0; 11,0] бала, що вказувало на виражені порушення основних систем життєзабезпечення, що передбачало летальний кінець у 69 % випадків. На тлі інтенсивної терапії відбувалось суттєве зменшення бальної оцінки — до 2,5 [2,0; 4,0] бала, тобто на 72,2 % на третю добу (p < 0,001) і до 1,0 [0,0; 5,0] бала — на п’яту й сьому добу спостереження (p < 0,001). Тобто прогнозований ризик летального кінця зменшився до 22 % на третю добу і до 9 % у наступні дні.
При надходженні до стаціонару системна запальна реакція характеризувалася наявністю наступних п’яти клінічних ознак: температура тіла понад 38 °С або нижче за 36 °С — у 20 (90,9 %) пацієнтів, частота серцевих скорочень (ЧСС) понад 90 ударів за хвилину — у 20 (90,9 %), частота дихальних рухів (ЧДР) понад 20 за хвилину — у 16 (72,7 %), кількість лейкоцитів понад 12 × 109/л або менше за 4 × 109/л — у 15 (68,2 %), кількість незрілих форм лейкоцитів понад 10 % — у 12 (57,1 %) хворих. На третю добу дослідження відмічалось вірогідне зменшення середніх показників ЧСС (на 8,1 %; p < 0,05), ЧДР (на 23,7 %; p < 0,001), кількості лейкоцитів (на 25,1 %; p < 0,05) і юних форм (на 58,8 %; p < 0,05) порівняно з початком дослідження. Водночас підвищення ЧСС і кількості лейкоцитів у понад 40 % хворих продовжувало свідчити про наявність системного запалення. На п’яту добу дослідження середні показники знизилися порівняно з першою добою: температура — на 1,1 % (p > 0,05), ЧСС — на 14,4 % (p < 0,01), ЧДР — на 33,6 % (p < 0,001), лейкоцити — на 42,5 % (p < 0,001), юні форми — на 64,7 % (p < 0,05) і в більшості випадків досягли рівня нормальних значень. Значення показників сьомої доби несуттєво відрізнялися від показників п’ятої доби (p > 0,05), тобто на п’яту й сьому добу були відсутні прояви синдрому системної запальної відповіді в понад 75 % хворих (табл. 2). Аналіз динаміки концентрації цитокінів у пацієнтів ІІ групи, поданий ​​у табл. 3, показав їх високу варіабельність на всіх етапах дослідження. Уміст TNF-α у крові пацієнтів коливався в межах від 0,4 пг/мл до 141,1 пг/мл, а медіана дорівнювала 39,8 пг/мл на початку інтенсивної терапії з поступовим збільшенням до 44,9 пг/мл на п’яту й сьому добу дослідження (p > 0,05).
Динаміка рівня IL-1, навпаки, була зворотною — середній показник на третю добу зменшився на 10,9 % щодо фону (p > 0,05), на п’яту добу — на 55,8 % (p > 0,05), на сьому добу вміст IL-1 становив 53,9 % від початкового рівня (p > 0,05). Відсутність статистично значимих відмінностей у динаміці середніх показників пов’язана з великою варіабельністю даних. Аналогічні тенденції були простежені в динаміці щодо протизапального цитокіну IL-4: на третю добу середній показник знизився порівняно з фоном на 44,1 %, на п’яту добу — на 48,1 %, на сьому — на 38,5 % (p > 0,05). 
Максимальний рівень IFN-α у крові пацієнтів ІІ групи зафіксований на п’яту добу інтенсивної терапії — 17,10 [10,90; 25,40] пг/мл, він перевищував початкове значення на 26,7 % (p > 0,05). 
Аналіз концентрацій імуноглобулінів класу А, М і G у крові пацієнтів ІІ клінічної групи на початку лікування показав підвищені порівняно з нормою рівні IgА у 4 з 20 пацієнтів (20 %), IgМ — у 9 (45 %), IgG — у 4 (20 %) хворих. Середній рівень IgА становив 2,75 [1,83; 3,49] г/мл, IgМ — 2,04 [1,73; 6,90] г/мл, IgG — 12,95 [9,65; 15,45] г/мл (табл. 4).
У динаміці дослідження відзначена тенденція (p > 0,05) до поступового зростання концентрації IgA відносно початкового рівня: до третьої доби — на 28,4 %, до п’ятої — на 50,9 %, до сьомої — на 41,8 %. Середня концентрація IgM у крові пацієнтів ІІ групи зросла щодо фону в 2,9 раза на третю добу (p > 0,05) і в 1,8 раза — на п’яту добу (p > 0,05) з коливаннями показника в широких межах — від 0,97 г/мл до 18,10 г/мл. Для IgG було характерне зниження його рівня щодо фону на 12,0 і 20,1 % на третю і п’яту добу відповідно (p > 0,05). 

Висновки 

Узагальнюючи результати дослідження, можливо сказати, що на п’яту й сьому добу були відсутні клінічні прояви синдрому системної запальної відповіді в понад 75 % хворих; зменшилася тяжкість стану за APACHE II на 72,5 і 74,5 % (p < 0,001) і ступеня вираженості синдрому поліорганної недостатності за SOFA в 9 разів (p < 0,001) відповідно до етапів дослідження. Церебральна недостатність, оцінена за GCS, становила 15 [15,0; 15,0] балів до п’ятої і сьомої доби дослідження, що відповідало стану ясної свідомості в понад 75 % хворих. Зазначене спостерігалося на тлі тенденції до збалансованості активності прозапальних і протизапальних ланок цитокінової системи, про що свідчили максимальні значення TNF-α і IFN-α на п’яту добу спостереження при зниженні концентрації IL-1 на 55,8 % щодо фону.
Прогнозована летальність у пацієнтів другої групи становила 51 %, фактична летальність — 7,5 %. Отже, проведенням даного варіанта інтенсивної терапії вдалося знизити передбачувану летальність на 43,5 %.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 14.01.2021
Рецензовано/Revised 02.02.2021
Прийнято до друку/Accepted 05.02.2021

Bibliography

1. Coopersmith C.M., De Backer D., Deutschman C.S., Ferrer R. et al. Surviving Sepsis Campaign: Research Priorities for Sepsis and Septic Shock. Critical Care Medicine. 2018. Vol. 46. P. 1334-1356.
2. Мальцева Л.А., Кобеляцкий Ю.Ю., Мосенцев Н.Ф. и др. Сепсис-ассоциированная энцефалопатия: Монография. Днепропетровск: Лизунов пресс, 2016. 199 с.
3. Szatmari S., Vegh T., Csomos A. et al. Impaired cerebrovascular reactivity in sepsis-associated encephalopathy studied by acetazolamide test. Crit. Care. 2010. № 14. P. 50-56.
4. Wilson J.X., Young G.B. Sepsis-associated encephalopathy: evolving concept. Can. J. Neurol. Sci. 2003. № 30. P. 98-105.
5. Афанасьев В.В., Румянцева С.А., Ступин В.А. и др. Комплексная нейроцитопротекция в аспекте фармакодинамики. Журн. неврол. им. Н.Б. Маньковского. 2017. Т. 5. № 3–4. С. 13-27.
6. Tayebati S.K., Tomassoni D., Di Stefano A. et al. Effect of choline-containing phospholipids on brain cholinergic transporters in the rat. J. Neurol. Sci. 2011. Vol. 302. P. 49-57.

Back to issue