Мобильная версия

Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 11, №4, 2021

Вітамін D і COVID-19: наскільки тісний зв’язок? (Аналітичний огляд літератури)

Авторы: Григор’єва Н.В.
ДУ «Інститут геронтології імені Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Ревматология, Травматология и ортопедия

Разделы: Справочник специалиста

Аналітичний огляд містить аналіз сучасних літературних джерел щодо можливого впливу вітаміну D на функціонування імунної системи (ланок вродженого й набутого імунітету), а також його впливу на ризик інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів (ІВДШ) і COVID-19. Проаналізовано доступні дані клінічних досліджень, оцінені в сучасних метааналізах, щодо впливу вітаміну D на ризик і перебіг COVID-19 і пов’язані з ним показники госпіталізації, смертності й темпів одужання від недуги. Незважаючи на суперечливі дані щодо позитивних впливів вітаміну D на ризик ІВДШ загалом і COVID-19 зокрема, більшість проведених клінічних досліджень і метааналізів констатують наявність цього позитивного ефекту, вказуючи на певні обмеження, пов’язані з неоднорідністю досліджуваних популяцій, доз і форм введення вітаміну D тощо. Сучасні дослідження демонструють однакову біоеквівалентність різних форм вітаміну D (капсули, краплі, таблетки) за умови їх якісного виробництва й необхідність корекції дефіциту й недостатності вітаміну D з метою запобігання ІВДШ загалом і COVID-19 зокрема.

The analytical review includes an analysis of current literature on the possible effects of vitamin D on the immune system functioning (innate and acquired immunity), as well as its impact on the risk of infectious diseases of the upper respiratory tract (IDURT) and COVID-19. Available clinical trial data evaluated in current meta-analyzes on the effects of vitamin D on the risk and course of COVID-19 and related hospitalization, mortality, and disease recovery rates were analyzed. Despite conflicting data on the positive effects of vitamin D on the IDURT risk in general and COVID-19 particularly, most clinical studies and meta-analyzes demonstrated this positive effect, pointing to certain limitations associated with heterogeneity of study populations, doses and forms of vitamin D etc. Current researches show the same bioequivalence of different forms of vitamin D (capsules, drops, tablets) in terms of their quality production and the need to correct vitamin D deficiency and deficiency in order to prevent IDURT in general and COVID-19 disease in particular.

Ключевые слова

вітамін D; імунна система; COVID-19; гострі респіраторні інфекції; пневмонії; клінічні дослідження; метааналізи; огляд

vitamin D; immune system; COVID-19; acute respiratory infections; pneumonia; clinical trials; meta-analyzes; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-1507.11.4.2021.248245

Вступ

На сьогодні коронавірусна хвороба 2019 року (COVID-19) залишається важливим інфекційним захворюванням з катастрофічними медико-соціальними наслідками для всього населення планети, причиною якого став коронавірус SARS-CoV-2, про циркуляцію якого в людській популяції до 2019 року нічого не було відомо. Уперше виявлений у людини в грудні 2019 року в місті Ухань (Центральний Китай), COVID-19 уже в березні 2020 року досяг характеру пандемії. На даний час захворювання пов’язане з високим ризиком смерті й ускладнень, високим рівнем потреби в госпіталізації та інтенсивній терапії. На кінець листопада 2021 року у світі налічується понад 253 млн осіб, які захворіли на COVID-19, більше ніж 5 млн з них померли [1]. Згідно з даними Центру громадського здоров’я МОЗ України, на 20.11.2021 в Україні зафіксовано майже 3,5 млн осіб, які захворіли на COVID-19 (підтверджені випадки), і понад 80 тис. українців померли від цієї недуги [2].

На даний час не існує ефективних методів лікування COVID-19, у зв’язку з чим тривають численні дослідження щодо вивчення профілактичних і терапевтичних можливостей лікарських засобів різних груп. Особлива дискусія триває і навколо вивчення можливостей вітаміну D з огляду на його багатогранний вплив на різні системи організму. З одного боку, існують численні експериментальні й клінічні дослідження, проведені протягом останніх років, які демонструють вірогідний вплив вітаміну D на функціонування імунної системи [3–6] і зниження ризику респіраторних інфекцій [7, 8], з іншого боку, не всі метааналізи [9] підтверджують даний ефект.

Доказами потенційної можливості впливу вітаміну D на ризик захворювання на COVID-19 було те, що спалах хвороби стався взимку, коли концентрація вітаміну D у крові людини є найнижчою, і на початку пандемії частота захворювання була значно нижчою в Південній півкулі, особливо наприкінці літа. Проте слід відзначити, що часто фактори ризику розвитку тяжкого перебігу COVID-19 такі ж, як і фактори розвитку дефіциту вітаміну D, тому складно оцінити, чи є дефіцит вітаміну D самостійним фактором ризику COVID-19, зокрема тяжкого його перебігу.

На даний час загальновідомо, що вітамін D — це низка біологічно активних жиророзчинних речовин (понад 6 вітамерів і 50 метаболітів), що утворюються в шкірі під дією ультрафіолетових променів діапазону B, а також надходять в організм з їжею, серед яких найбільш значущими є вітамін D2 (ергокальциферол) і D3 (холекальциферол) [10]. Згідно з визначенням Міжнародного інституту медицини й Комітету ендокринологів зі створення настанов із клінічної практики, дефіцит вітаміну D у дітей і дорослих — клінічний синдром, що зумовлений низьким рівнем основного метаболіту вітаміну D — 25-гідроксивітаміну вітаміну D (25(OH)D) у сироватці крові. Межові значення 25(OH)D у сироватці крові визначені як дефіцит (< 50 нмоль/л або < 20 нг/мг), недостатність (50–75 нмоль/л або 20–30 нг/мг) і норма (75–125 нмоль/л або 30–50 нг/мг).

На сьогодні ефекти вітаміну D поділяють на класичні (вплив на кальцій-фосфорний обмін) і некласичні (плейотропні, вплив на інші органи й системи організму). Класичні ефекти полягають у збільшенні абсорбції кальцію і фосфатів у шлунково-кишковому тракті (ШКТ), впливі на синтез паратиреоїдного гормону, сприянні мобілізації кальцію з кістки, реабсорбції кальцію і фосфатів у нирках, впливі на диференціювання й функціонування клітин кісткової тканини (остеобластів і остеокластів). Позаскелетні ефекти вітаміну D реалізуються через рецептори в інших органах і системах, які на даний час виявлено майже в 40 органах і тканинах. Реалізація механізмів дії вітаміну D забезпечується на рівні як ядер клітин (впливає на транскрипцію близько 3 % усього людського генома), так і клітинних мембран (модулює експресію генів і інтенсивність різних біохімічних процесів), він надає як імуномодулюючий, антибактеріальний, антицитокіновий (протизапальний), так і антипроліферативний, антидепресивний, анаболічний, ліполітичний, нормоглікемічний, гіпотензивний, аналгетичний та інші ефекти.

Мета дослідження — оцінити існуючі дані літературних джерел щодо можливих механізмів дії вітаміну D на стан імунної системи і його потенційний вплив на ризик і перебіг інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів і COVID-19.

Аналітичний огляд літературних джерел проведено з використанням системного підходу, зокрема методів інформаційного аналізу. Досліджено бази даних Medline (за допомогою інтерфейсу Pubmed), Web of Science і Scopus, Embase, Google Scholar та Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) за 2011–2021 рр. за ключовими словами «вітамін D», «імунна система», «COVID-19», «гострі респіраторні інфекції», «пневмонії», «клінічні дослідження», «метааналізи».

Вітамін D та імунна система

На сьогодні численними дослідженнями доведено вплив вітаміну D на імунну систему на рівні як вродженої, так і набутої ланки імунітету [3–6]. Так, рецептори до вітаміну D (VDR) виявлено практично на всіх імунокомпетентних клітинах, зокрема антигенпрезентуючих клітинах (АПК), макрофагах і дендритних клітинах (ДК), нейтрофілах, незрілих лімфоцитах тимуса, активованих Т-лімфоцитах, зрілих CD8-клітинах, В-лімфоцитах. Рівень VDR змінюється різноспрямовано при дозріванні клітин імунної системи (як лімфоцитів, так і моноцитів, макрофагів і дендритних клітин), а експресія VDR при активації CD4-лімфоцитів може збільшуватися до 5 разів.

На даний час встановлено, що синтез активної форми вітаміну D (1,25-дигідроксивітаміну D, 1,25(OH)2D3), крім нирок, відбувається в макрофагах, дендритних клітинах, Т- і В-лімфоцитах завдяки експресії CYP27B1-1α-гідроксилази, активність якої регулюється не паратгормоном (як при синтезі в нирках), а цитокінами, зокрема інтерфероном γ (IFN-γ). Також встановлено, що рівень 1,25(OH)2D3 у клітинах, які знаходяться у вогнищі запалення, вірогідно вищий порівняно зі здоровими клітинами того ж органа [3]. Імуномодулюючі ефекти 1,25(OH)2D3 забезпечуються шляхом підвищення хемотаксису й фагоцитозу моноцитів і макрофагів, збільшення синтезу антимікробних пептидів (кателіцидин, дефензин), пригнічення експресії молекул TLR-2 і TLR-4, МНС II (HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ) на АПК і костимулюючих молекул і білків, що індукують їх дозрівання. Крім того, 1,25(OH)2D3 гальмує диференціацію моноцитів у дендритні клітини і їх дозрівання, стимулює синтез інтерлейкіну (IL)-10 і CCL22 (формування Th2 і Treg, толерогенний фенотип) і пригнічує вивільнення IL-12, IL-23 із ДК. Важливим впливом, що дозволяє реалізувати протизапальний ефект в організмі людини, є пригнічення 1,25(OH)2D3 синтезу прозапальних цитокінів (IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ) в АПК і пригнічення активації циклооксигенази-2.

Позитивний вплив на основні ланки специфічного (набутого) імунітету полягає у впливі як на Т-, так і на В-лімфоцити. Ефекти 1,25(OH)2D3 полягають у зменшенні Т-хелперами 1-го типу (Th1) синтезу деяких цитокінів, відповідальних, зокрема, за формування клітинної імунної відповіді (IL-2, IFN-γ), і збільшенні синтезу Т-хелперами 2-го типу (Th2) низки цитокінів (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13), зменшенні синтезу Т-хелперами 17-го типу (Th17) IL-17, таким чином зменшується вираженість як запалення загалом, так і автоімунних реакцій зокрема [3, 5, 6]. Крім того, на сьогодні доведено вплив 1,25(OH)2D3 на сповільнення диференціювання попередників В-клітин у плазматичні клітини й зменшення синтезу імуноглобулінів (Ig) G і M.

Вітамін D та інфекції дихальних шляхів

На сьогодні накопичено достатньо даних щодо впливу вітаміну D на ризик і перебіг інфекційних захворювань системи дихання як в одномоментних, так і в проспективних дослідженнях, які проаналізовані в декількох метааналізах, опублікованих останніми роками [7–9].

Результати метааналізу [11] 5 рандомізованих контрольованих клінічних досліджень (РКД) підтвердили зменшення інфекції дихальних шляхів (ІДШ) в осіб, які додатково приймали вітамін D, порівняно з групою контролю (співвідношення шансів (СШ) = 0,582; 95% довірчий інтервал (ДІ): 0,417–0,812; p = 0,001). Позитивний вплив прийому добавок вітаміну D на зниження ризику ІДШ спостерігали як у дитячій (СШ = 0,579; 95% ДІ: 0,416–0,805; р = 0,001), так і в дорослій популяції (СШ = 0,65; 95% ДІ: 0,47–0,90; р = 0,01) при використанні фіксованої моделі для аналізу, хоча цей вплив ставав невірогідним при використанні випадкової моделі в групі дорослих (СШ = 0,54; 95% ДІ: 0,28–1,06; р = 0,075) при збереженні ефекту в дітей (СШ = 0,579; 95% ДІ: 0,416–0,8051; р = 0,001). Ці відмінності автори пояснюють можливістю упередженості публікацій, малою кількістю досліджень, різними дозами вітаміну D і неоднорідністю учасників, а також невеликою кількістю проаналізованих досліджень.

Ще один метааналіз [12], який включав результати 11 РКД за участю понад 5,5 тис. осіб (середній вік 16 років, від 6 міс. до 75 років), також продемонстрував, що прийом вітаміну D вірогідно зменшував ризик ІДШ (СШ = 0,64; 95% ДІ: 0,49–0,84; p = 0,001), при цьому позитивний ефект вітаміну D був більшим у дослідженнях із застосуванням щоденних одноразових доз (300–2000 МО/д) (СШ = 0,51; 95% ДІ: 0,39–0,67) порівняно з більш рідким його використанням із застосуванням великих доз (100 000 або 200 000 МО/міс. або кожні 3 міс.) (СШ = 0,86; 95% ДІ: 0,62–1,20).

Результати метааналізу 25 РКД за участю понад 11 тис. осіб віком від 0 до 95 років з 14 різних країн світу [7] виявили зниження ризику принаймні однієї гострої ІДШ загалом на 12 % (відносний ризик (ВР) = 0,88; 95% ДІ: 0,81–0,96; р < 0,001) при додатковому прийомі вітаміну D, при цьому підтверджено даний позитивний вплив у групі осіб, які отримували вітамін D щодня або щотижня (без болюсних доз): СШ = 0,81; 95% ДІ: 0,72–0,91), але не в тих, хто отримував одну чи кілька болюсних доз (≥ 30 000 МО): СШ = 0,97; 95% ДІ: 0,86–1,10; р = 0,05. В осіб, які отримували вітамін D щодня або щотижня, ефекти були сильнішими при вихідному низькому рівні 25(ОН)D (< 25 нмоль/л: СШ = 0,30; 95% ДІ: 0,17–0,53), ніж у тих, у кого сироватковий рівень 25(ОН)D був вищим від 25 нмоль/л (СШ = 0,75; 95% ДІ: 0,60–0,95; р = 0,006). Проте позитивний ефект додаткового прийому вітаміну D мав і свої вікові особливості: був вірогідним у дітей віком 1–16 років (СШ = 0,60; 95% ДІ: 0,46–0,77; р < 0,001), проте не в осіб віком 16–65 років і людей, старших за 65 років [7], при цьому автори відмітили значну неоднорідність ефекту при аналізі даних, включених у метааналіз.

У цьому році опубліковані результати ще одного метааналізу, який включав результати 46 РКД, 43 з яких увійшли в остаточний аналіз авторів [13] (понад 48 тис. учасників віком 0–95 років). Авторами продемонстровано вірогідно менший ризик одного чи більше епізоду гострих респіраторних захворювань (ГРЗ) у групі осіб, які приймали вітамін D, порівняно з групою плацебо (СШ = 0,92; 95% ДІ: 0,86–0,99; р = 0,02). Не було встановлено вірогідного позитивного впливу додаткового прийому вітаміну D на ризик одного чи більше ГРЗ у підгрупах, визначених за вихідною концентрацією 25(OH)D, проте захисні ефекти прийому вітаміну D спостерігали в дослідженнях, у яких вітамін D вводили в щоденному режимі (СШ = 0,78; 95% ДІ: 0,65–0,94; 19 досліджень), при еквівалентах добової дози 400–1000 МО (СШ = 0,70; 95% ДІ: 0,55–0,89; 10 досліджень), протягом 12 міс. або менше (СШ = 0,82; 95% ДІ: 0,72–0,93; 29 досліджень), а також в осіб віком 1,0–15,9 року на момент включення в дослідження (СШ = 0,71; 95% ДІ: 0,57–0,90; 15 досліджень).

Авторами було зроблено висновок, що, незважаючи на докази значної гетерогенності в дослідженнях, прийом вітаміну D був безпечним і в цілому знижував ризик ГРЗ порівняно з плацебо, хоча зниження ризику було невеликим. Захист був пов’язаний з уведенням добових доз 400–1000 МО до 12 місяців і віком при включенні в дослідження 1,0–15,9 року. Чи стосуються ці висновки COVID-19, невідомо, питання потребує подальшого дослідження.

У зв’язку з великою частотою розвитку пневмоній при COVID-19 на окрему увагу заслуговує питання про можливу роль додаткового прийому вітаміну D у зниженні ризику пневмоній. У метааналізі 8 обсерваційних досліджень [14] за участю понад 20 тис. осіб встановлено підвищення ризику негоспітальної пневмонії у хворих з дефіцитом вітаміну D (< 20 нг/мл: ВР = 1,64; 95% ДІ: 1,00–2,67) і вірогідно більш низький рівень вітаміну D у сироватці крові (на 5,63 нг/мл) у хворих з негоспітальною пневмонією (95% ДІ: 9,11–2,14). Для пацієнтів з недостатністю вітаміну D ефект був невірогідним (ВР = 1,37; 95% ДІ: 0,81–2,32), проте в осіб з тяжким дефіцитом вітаміну D він був найбільш вираженим (ВР = 6,65; 95% ДІ: 2,58–17,96).

Отже, на сьогодні більшість існуючих досліджень і метааналізів підтверджують позитивний вплив додаткового споживання вітаміну D щодо зниження ризику ІДШ, зокрема ГРЗ і пневмоній.

Вітамін D і COVID-19: дані клінічних досліджень

На сьогодні в літературних джерелах накопичується все більше даних щодо можливого впливу вітаміну D на ризик і перебіг COVID-19 і пов’язану з ним госпіталізацію, смертність і темпи одужання від недуги [14–23].

Так, у метааналізі, опублікованому N. Liu і співавт. [14], у якому проаналізовано результати 10 досліджень з результатами понад 36 тис. осіб, продемонстровано, що дефіцит або недостатність вітаміну D пов’язані з підвищеним ризиком захворювання на COVID-19 (СШ = 1,43; 95% ДІ: 1,00–2,05; модель з фіксованим ефектом). Крім того, у хворих на COVID-19 рівень 25(ОН)D у сироватці крові був вірогідно нижчим, ніж в осіб з негативним тестом на SARS-CoV-2 (середня різниця (mean differences, MD) = –0,37; 95% ДІ: –0,52— –0,21), хоча автори відзначили значну неоднорідність вибірок при аналізі результатів.

У недавно опублікованому метааналізі [15] 318 публікацій з аналізом 14 досліджень за участю понад 91 тис. пацієнтів оцінено вплив рівня вітаміну D на ризик захворювання на COVID-19. Результати аналізу продемонстрували, що особи з дефіцитом вітаміну D були на 80 % більш схильними до інфікування –SARS-CoV-2 порівняно з тими, хто мав достатній рівень вітаміну D (ВР = 1,80; 95% ДІ: 1,72–1,88). Аналіз у групах залежно від дизайну дослідження показав, що відповідний показник у когортних дослідженнях становив 1,54 (95% ДІ: 1,24–1,92), у дослідженнях «випадок — контроль» — 1,81 (95% ДІ: 1,73–1,90), в одномоментних дослідженнях — 1,72 (95% ДІ: 1,27–2,32). Згідно з висновками авторів, які використовували тест Begg, не виявлено значної упередженості публікацій у проаналізованих дослідженнях (р = 0,76).

Ще один недавно опублікований систематичний огляд і метааналіз [16] 30 досліджень проаналізував вплив рівнів 25(ОН)D на ризик інфікування –SARS-CoV-2 і тяжкість COVID-19. Авторами встановлено, що сироваткові рівні 25(OH)D були вірогідно нижчими в пацієнтів з інфекцією SARS-CoV-2, ніж у здорових осіб (MD = –3,99; 95% ДІ: –5,34— –2,64; p < 0,00001). Крім того, вони були вірогідно нижчими у хворих з тяжким перебігом захворювання (MD = –6,88; 95% ДІ: –9,74—–4,03; p < 0,00001) і тих, хто помер від COVID-19 (MD = –8,01; 95% ДІ: –12,50— –3,51; p = 0,0005). Пацієнти з дефіцитом вітаміну D мали підвищений ризик розвитку тяжкого перебігу захворювання (СШ = 4,58; 95% ДІ: 2,24–9,35; p < 0,0001), але не вищий ризик летального результату (СШ = 4,92; 95% ДІ: 0,83–29,31; p = 0,08). На жаль, автори, як і в більшості попередніх аналізів щодо впливу вітаміну D на ризик ІДШ, підтверджують велику гетерогенність включених у аналіз досліджень, пов’язану з різними критеріями включення пацієнтів у дослідження (вік, індекс маси тіла, етнічна приналежність, супутні захворювання, країна, де живуть обстежені, інші фактори, які впливають на сироватковий рівень 25(OH)D, і критерії, що використовувались для підтвердження тяжкості СOVID-19). Також вони зазначають, що, на жаль, на сьогодні неможливо встановити причинно-наслідковий зв’язок між рівнем 25(OH)D і СOVID-19, навіть зважаючи на те, що 25(OH)D є маркером гострого запалення, тому використання вітаміну D може бути розглянуте в первинній профілактиці захворювання і його комплексному лікуванні.

На сьогодні особливий інтерес становлять дослідження й метааналізи, що стосуються зв’язку між ризиком смерті від COVID-19 і статусом вітаміну D. Так, у метааналізі 24 обсерваційних досліджень за участю понад 3,5 тис. осіб [17] підтверджено вірогідний зв’язок між рівнем 25(ОН)D і ризиком смерті від COVID-19. Низький рівень вітаміну D у сироватці крові був статистично пов’язаний з більш високим ризиком смерті (ВР = 1,60; 95% ДІ: 1,10–2,32), більш високим ризиком розвитку тяжкої пневмонії COVID-19 (ВР = 1,50; 95% ДІ: 1,10–2,05). Інший метааналіз [18] на основі даних одного популяційного й семи клінічних досліджень підтвердив зв’язок рівня 25(ОН)D у крові напередо–дні COVID-19 або в день госпіталізації з ризиком смерті (r = –0,415; p = 0,077). Для об’єднаних даних медіана (IQR) рівнів 25(ОН)D становила 23,2 нг/мл (17,4–26,8) за умови вірогідної кореляції (r = –0,40; p = 0,02), при цьому теоретичний нульовий рівень смертності для рівня 25(ОН)D становив 50 нг/мл. Автори зробили висновок, що низький рівень D3 є предиктором, а не просто побічним ефектом COVID-19, і рекомендують, незважаючи на вакцинацію, підвищити рівень 25(OH)D у сироватці крові до рівня вище від 50 нг/мл для зменшення можливості повторного захворювання, пов’язаної з новими мутаціями вірусу або зниженням активності специфічних антитіл.

Перше пілотне рандомізоване дослідження [19] щодо ефективності кальцифедіолу (25(ОН)D3) у лікуванні пацієнтів з COVID-19 було проведене в Іспанії у 2020 році. 76 госпіталізованих хворих з COVID-19, підтвердженою рентгенологічно вірусною пневмонією і позитивною полімеразною ланцюговою реакцією на SARS-CoV-2 отримували стандартне комплексне лікування (у рамках лікарняного протоколу) комбінацією гідроксихлорохіну (400 мг кожні 12 год протягом першої доби і 200 мг кожні 12 год протягом наступних 5 діб) з азитроміцином (500 мг перорально протягом 5 діб) і були розподілені на 2 групи залежно від додаткового прийому перорального кальцифедіолу (0,532 мг у день рандомізації і 0,266 мг на 3-тю й 7-му добу. Потім вони приймали його щотижня до виписки або госпіталізації у відділення інтенсивної терапії (ВІТ)). Результати дослідження продемонстрували вірогідно меншу потребу в необхідності переведення у ВІТ (2 і 50 % відповідно в групі, що приймала кальцифедіол або плацебо, р < 0,001; СШ = 0,02; 95% ДІ: 0,002–0,17). Співвідношення шансів щодо госпіталізації у ВІТ (кориговане щодо супутньої гіпертензії і цукрового діабету 2-го типу) становило 0,03 (95% ДІ: 0,003–0,25). Серед пацієнтів, які отримували кальцифедіол, жоден не помер, усі були виписані без ускладнень. 50 % пацієнтів, які не отримували кальцифедіол і не були госпіталізовані в реанімацію, були виписані. Серед решти 50 %, які були госпіталізовані в реанімацію, 15,4 % померли, а решта були виписані, на підставі чого автори зробили висновок про позитивний вплив високої дози кальцифедіолу щодо зменшення потреби в лікуванні у ВІТ у хворих з COVID-19.

У нещодавно завершеному двоцентровому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні [20], проведеному в Бразилії I.H. Murai і співавт. за участю 240 хворих, госпіталізованих з приводу COVID-19 середнього й тяжкого ступеня тяжкості, вивчали вплив одноразової пероральної дози вітаміну D3 (200 000 МО) порівняно з плацебо. Середній вік пацієнтів (SD) становив 56,2 (14,4) року; 43,9 % з них були жінки; вихідний рівень 25(ОН)D становив 20,9 (9,2) нг/мл. Результати даного дослідження продемонстрували, що, незважаючи на вірогідне підвищення рівня 25(ОН)D

у сироватці крові після одноразового прийому вітаміну D3 порівняно з плацебо (44,4 проти 19,8 нг/мл; різниця 24,1 нг/мл; 95% ДІ: 19,5–28,7; р < 0,001), тривалість госпіталізації з приводу COVID-19 вірогідно не відрізнялася між групами: вітамін D3: 7,0 (95% ДІ: 4,0–10,0) діб; плацебо: 7,0 (95% ДІ: 5,0–13,0) діб, р = 0,59; некоригований коефіцієнт ризику для виписки з лікарні 1,07 (95% ДІ: 0,82–1,39; р = 0,62). Авторами не встановлено вірогідних відмінностей щодо показників госпітальної летальності (7,6 проти 5,1 % відповідно; р = 0,43), надходження до ВІТ (16,0 проти 21,2 %; р = 0,30) або потреби в штучній вентиляції легень (7,6 проти 14,4 %; р = 0 ,09). Лише в одного з 120 хворих групи активного лікування зареєстроване побічне явище у вигляді блювання, пов’язане з прийомом вітаміну D3. Авторами зроблено висновок щодо відсутності позитивного ефекту одноразового введення високої дози вітаміну D3 (200 000 МО одноразово) з метою покращання показників летальності й тривалості стаціонарного лікування у хворих із середнім і тяжким перебігом COVID-19 і відсутності доцільності використання високої дози вітаміну D3 у хворих даної категорії.

Один з останніх метааналізів щодо зв’язку між додатковим прийомом вітаміну D і COVID-19 з’явився в жовтні 2021 року [22] й проаналізував результати 11 когортних (за участю більше ніж 536 тис. осіб) і 2 РКД. Автори не підтвердили вірогідного впливу дефіциту (< 20 нг/мл) або недостатності (< 30 нг/мл) вітаміну D на зростання ризику інфікування COVID-19 (для < 20 нг/мл: ВР = 1,61; 95% ДІ: 0,92–2,80) або госпітальної летальності (для < 20 нг/мл: ВР = 2,18; 95% ДІ: 0,91–5,26; для < 30 нг/мл: 3,07; 95% ДІ: 0,64–14,78). Підвищення рівня вітаміну D у сироватці на кожні 10 нг/мл не було пов’язане з вірогідним зниженням ризику інфікування COVID-19 (СШ = 0,92; 95% ДІ: 0,79–1,08) або смерті (СШ = 0,65; 95% ДІ: 0,40–1,06). Додаткове вживання вітаміну D не знижувало показники летальності (СШ = 0,57) або лікування у ВІТ (СШ = 0,14) у пацієнтів з COVID-19. Проте автори відзначають, що загальна якість доказів (кваліфікована за системою GRADE) щодо ризику COVID-19 і пов’язаної з ним смерті залежно від додаткового прийому вітаміну D була дуже низькою, що вимагає подальшого вивчення цього питання в багатоцентрових проспективних добре організованих дослідженнях.

Цікавими на сьогодні видаються дослідження, що стосуються темпів одужання хворих після перенесеного COVID-19 на тлі додаткового прийому вітаміну D. Так, у дослідженні А. Caballero-García і співавт. [23] за участю 30 хворих старших вікових груп, які перехворіли на COVID-19, половина з яких додатково приймала 2000 МО/д холекальциферолу, проводили моніторинг біохімічних показників крові й оцінювали функціональні тести обстежених до лікування і через 6 тижнів прийому вітаміну D. У групі пацієнтів, яка додатково отримувала вітамін D, встановлено вірогідне зменшення сироваткових рівнів креатинкінази (на відміну від групи порівняння) і тенденцію до кращих результатів функціонального тестування на тлі відсутності відмінностей інших біохімічних показників крові (печінкові проби, креатинін, запальні маркери), що, на думку авторів, підтверджує той факт, що додатковий прийом вітаміну D зменшує показники пошкодження м’язів при COVID-19, що може сприяти покращенню стану здоров’я і якості життя пацієнтів під час процесу відновлення.

Вітамін D і COVID-19: рекомендації експертів міжнародних товариств

Протягом останніх 2 років інфекція COVID-19 спонукала різні міжнародні товариства до розробки алгоритмів, протоколів і рекомендацій щодо оптимального застосування вітаміну D у хворих на COVID-19 [24–26].

Один з перших протоколів щодо лікування критичних станів при COVID-19 було запропоновано Eastern Virginia Medical School [24] у квітні 2020 року, у ньому зазначалось, що окрім інших складових ефективної профілактики й лікування COVID-19 рекомендовано додаткове використання вітаміну D: у разі профілактики COVID-19 — 1000–3000 МО/д, амбулаторного лікування — 2000–4000 МО/д, стаціонарного лікування легких форм SARS-CoV-2-інфекції — 20 000–60 000 МО (разова доза) з подальшим призначенням щотижнево 20 000 МО до виписки із стаціонару. За останні 1,5 року даний протокол декілька раз переглядався, проте призначення вітаміну D незмінно залишалось.

У липні 2021 року експерти 6 міжнародних лікарських товариств (American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR), American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), Endocrine Society, European Calcified Tissue Society (ECTS), National Osteoporosis Foundation (NOF) та International Osteoporosis Foundation (IOF)) опублікували об’єднані рекомендації щодо використання вітаміну D у період пандемії COVID-19 [26]. Було зазначено, що на сьогодні клінічні випробування, які вивчають потенційний вплив вітаміну D у профілактиці й лікуванні COVID-19, не завершені. Сучасні дані не дають жодних доказів того, що добавки вітаміну D допоможуть запобігти інфікуванню або лікувати COVID-19, проте дані рекомендації не виключають необхідності подальшого вивчення потенційного впливу вітаміну D на ризик і перебіг COVID-19. Експерти рекомендують більшості осіб віком понад 19 років отримувати вітамін D з їжею і/або з добавками (споживання залежить від віку й статі) у дозі 400–1000 МО/д. Крім того, вони зазначають, що існуючі дослідження демонструють, що вітамін D може відігравати певну роль у посиленні імунної відповіді, тому подальші дослідження щодо можливого впливу додаткового вживання вітаміну D при COVID-19 є виправданими.

У травні 2021 року з’явилися висновки експертів Cochrane щодо вітаміну D і COVID-19 [27], у яких було зазначено, що на час проведеного аналізу недостатньо якісних доказів, щоб оцінити, чи є вітамін D ефективним і безпечним засобом у дорослих з COVID-19. Деякі дослідження демонструють, що особи, які перебувають у медичних закладах на стаціонарному лікуванні з тяжким COVID-19, також мають низький рівень вітаміну D (дефіцит), проте фактори ризику розвитку тяжкого COVID-19 такі ж, як і фактори розвитку дефіциту вітаміну D, тому складно оцінити, чи є дефіцит вітаміну D самостійно фактором ризику тяжкого COVID-19. Експерти зазначають, що на даний час триває 21 дослідження щодо цього питання, після отримання результатів яких висновки буде оновлено.

Вітамін D: що вибрати?

Група вітаміну D і його метаболітів/аналогів на сьогодні включає холекальциферол (D3), ергокальциферол (D2), кальцифедіол (25(ОН)D), кальцитріол (активна гормональна форма вітаміну D), альфакальцидол (1α-гідроксивітамін D3, вимагає 25-гідроксилювання для отримання активної гормональної форми вітаміну D3), доксеркальциферол (вітамін D2, трансформований в активну гормональну форму після 25-гідроксилювання з меншим кальціємічним ефектом, ніж кальцитріол), парикальцитол (аналог вітаміну D2, який не потребує активації, з обмеженим кальціємічним ефектом), 22-оксакальцитріол (аналог вітаміну D3 з обмеженим кальціємічним ефектом). Деякі з них наявні у вигляді лікарських засобів (кальцидіол, кальцитріол, альфакальцидол), інші — у вигляді дієтичних добавок, хоч і не всі доступні в Україні. Дієтичні добавки вітаміну D використовують для корекції його дефіциту й недостатності, тоді як метаболіти/аналоги вітаміну D (у вигляді лікарських препаратів) застосовують у пацієнтів з вираженими порушеннями функції нирок (хронічна ниркова недостатність 4–5-ї ст., гемодіаліз або стан після трансплантації нирок).

Часто виникають запитання, які ж форми випуску (жиро- або водорозчинні форми, капсули, таблетки, краплі) вітаміну D більш доцільні для використання в клінічній практиці?

Загальновідомо, що засвоєння жирів і жиророзчинних вітамінів, до яких, зокрема, відносять вітамін D, у ШКТ відбувається за участю жовчних кислот і ферментів (зокрема, ліпази). До 30 % жирів розщеплюється в шлунку механічно й шляхом емульгації за участю шлункової ліпази, близько 70 % — на рівні дванадцятипалої кишки завдяки створенню за допомогою ліпази підшлункової залози й жовчних кислот міцел. В осіб з фізіологічним травленням і нормальною секрецією жовчі міцелювання жирів і жиророзчинних вітамінів відбувається в достатньому об’ємі. При патології ШКТ (порушення функції печінки, жовчного міхура й підшлункової залози) необхідні інші стратегії для всмоктування жирів і жиророзчинних вітамінів, щодо яких останніми роками всі більше впроваджуються нанотехнології (додаткове міцелювання або додавання дезінтегрантів, зокрема кроскармелози) [28, 29].

Відомо, що різні пероральні лікарські форми (таблетки, капсули й розчини для перорального застосування) мають різну швидкість всмоктування, а рівень перорального всмоктування звичайного вітаміну D3 становить приблизно 50 % від дози, яка надходить в організм. Завдяки використанню нанотехнологій або дезінтегрантів на даний час можна значно підвищити показники біодоступності агентів, що вводяться, зокрема вітаміну D3.

Порівняльна оцінка біодоступності вітаміну D у капсулах і масляному розчині (краплі) проведена в перехресному відкритому рандомізованому дослідженні у 18 черниць віком 20–75 років (проживають у закритому колективі з низьким рівнем сонячної інсоляції). Концентрація 25(OH)D у сироватці крові визначалась перед процедурою рандомізації, через 4, 8, 12 і 24 год і через 90 діб після прийому капсул або крапель (доза вітаміну D3 становила 66 000 МО). Оцінювали показники максимальної концентрації (Cmax) вітаміну D у крові й площі під кривою (AUC). Автори продемонстрували, що загальні показники біоеквівалентності не відрізнялись при використанні обох форм, проте за умов використання капсульної форми вітаміну D показники Cmax і AUC (0–24 год) були на 5,78 і 0,76 % відповідно більшими, ніж при використанні масляного розчину в краплях [30].

У відкритому рандомізованому дослідженні, проведеному K.M. Nandgaye і співавт. [31] за участю 70 осіб, автори порівнювали відносну біодоступність вітаміну D3 для перорального прийому в розчині з використанням нанотехнологій, таблетках або капсулах при одноразовому введенні 60 000 МО за допомогою оцінки показників Cmax, AUC (доба 0–28) і Tmax. Авторами підтверджено біоеквівалентність усіх трьох форм вітаміну D3, хоча при застосуванні перорального розчину з використанням нанотехнологій показники Cmax, AUC були вищими порівняно з показниками при застосуванні таблеток або капсул, що доводить можливість і доцільність використання різних форм вітаміну D за умов дотримання технологічних стандартів виробництва. Крім того, надзвичайно важливими в цих умовах є питання комплаєнтності, що визначається зручністю прийому для пацієнтів/споживачів і більш рідким прийомом препарату (щоденно або щотижнево).

Висновки

Отже, на сьогодні дані сучасних літературних джерел демонструють позаскелетні впливи вітаміну D, зокрема, на функціонування вродженого й набутого імунітету (вплив на хемотаксис/фагоцитоз моноцитів і макрофагів, синтез антимікробних пептидів, експресію молекул TLR, МНС, синтез інтерлейкінів і циклооксигенази, диференціацію Т- і В-лімфоцитів тощо). Незважаючи на суперечливі дані щодо позитивних впливів вітаміну D на ризик ІВДШ загалом і COVID-19 зокрема, більшість проведених клінічних досліджень і метааналізів констатують наявність цього позитивного ефекту, незважаючи на неоднорідність досліджуваних популяцій, дози й форми введення вітаміну D. Сучасні дослідження демонструють однакову біоеквівалентність різних форм вітаміну D (капсули, краплі, таблетки) за умов їх якісного виробництва і необхідність корекції дефіциту й недостатності вітаміну D з метою запобігання ІВДШ загалом і COVID-19 зокрема.

Конфлікт інтересів і фінансова підтримка. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і будь-якої фінансової підтримки при написанні даного аналітичного огляду.

Отримано/Received 18.11.2021

Рецензовано/Revised 01.12.2021

Прийнято до друку/Accepted 08.12.2021

Список литературы

https://covid19.rnbo.gov.ua/?fbclid = IwAR1TXauFhOd3A9iOgaRCiZ27py5Ngz2hmDkaVuZj7U-Oe3ejIQn34wBT9I.
https://phc.org.ua/kontrol-zakhvoryuvan/inshi-infekciyni-zakhvoryuvannya/koronavirusna-infekciya-covid-19.
Baeke F., Takiishi T., Korf H. et al. Vitamin D: modulator of the immune system. Current Opinion in Pharmacology. 2010. 10(4). 482–496. doi:10.1016/j.coph.2010.04.001.
Aranow C. Vitamin D and the immune system. J. Investig. Med. 2011. 59(6). 881-886. doi: 10.231/JIM.0b013e31821b8755.
Džopalić T., Božić-Nedeljković B., Jurišić V. The role of vitamin A and vitamin D in modulation of the immune response with a focus on innate lymphoid cells. Cent. Eur. J. Immunol. 2021. 46(2). 264-269. doi: 10.5114/ceji.2021.103540.
Martens P.-J., Gysemans C., Verstuyf A. et al. Vitamin D’s effect on immune function. Nutrients. 2020. 12(5). 1248. doi: 10.3390/nu12051248.
Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R. et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ. 2017. i6583. doi: 10.1136/bmj.i6583.
Zhou Y.-F., Luo B.-A., Qin L.-L. The association between vitamin D deficiency and community-acquired pneumonia. Medicine. 2019. 98(38). e17252. doi: 10.1097/md.0000000000017252.
Ginde A.A., Blatchford P., Breese K. et al. High-dose monthly Vitamin D for prevention of acute respiratory infection in older long-term care residents: a randomized clinical trial. Journal of the American Geriatrics Society. 2016. 65(3). 496-503. doi: 10.1111/jgs.14679.
Дефіцит та недостатність вітаміну D: епідеміологія, діагностика, профілактика та лікування / Поворознюк В.В., Плудовські П., ред. Донецьк: Видавець Заславський O.Ю., 2014. 262 с.
Charan J., Goyal J., Saxena D. et al. Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2012. 3(4). 300. doi: 10.4103/0976-500x.103685.
Bergman P., Lindh Å.U., Björkhem-Bergman L., Lindh J.D. Vitamin D and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2013. 8(6). e65835.
Jolliffe D.A., Camargo C.A., Sluyter J.D. et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: a systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2021. 9(5). 276-292. doi: 10.1016/s2213-8587(21)00051-6.
Liu N., Sun J., Wang X. et al. Low vitamin D status is associated with coronavirus disease 2019 outcomes: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases. 2021. 104. 58-64. doi: 10.1016/j.ijid.2020.12.077.
Teshome A., Adane A., Girma B., Mekonnen Z.A. The Impact of Vitamin D Level on –COVID-19 Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Public. Health. 2021. 9. 624559. doi: 10.3389/fpubh.2021.624559.
Crafa A., Cannarella R., Condorelli R.A. et al. Influence of 25-hydroxycholecalciferol levels on SARS-CoV-2 infection and COVID-19 severity: A systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2021. 37. 100967. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.100967.
Ben-Eltriki M., Hopefl R., Wright J.M., Deb S. Association between Vitamin D Status and Risk of Developing Severe COVID-19 Infection: A Meta-Analysis of Observational Studies. J. Am. Coll. Nutr. 2021. 31. 1-11. doi: 10.1080/07315724.2021.1951891.
Borsche L., Glauner B., von Mendel J. COVID-19 mortality risk correlates inversely with vitamin D3 status, and a mortality rate close to zero could theoretically be achieved at 50 ng/mL 25(OH)D3: Results of a Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2021. 13(10). 3596. doi: 10.3390/nu13103596.
Entrenas Castillo M.E., Entrenas Costa L.M., Vaquero Barrios J.M. et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020. 203. 105751. doi: 10.1016/j.jsbmb.2020.105751.
Murai I.H., Fernandes A.L., Sales L.P. et al. Effect of a single high dose of vitamin D3 on hospital length of stay in patients with moderate to severe COVID-19. A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021. 325(11). 1-9. doi: 10.1001/jama.2020.26848.
Nikniaz L., Akbarzadeh М.А., Hosseinifard H., Hosseini M.-S. The impact of vitamin D supplementation on mortality rate and clinical outcomes of COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. Pharmaceutical Sciences. doi: 10.34172/ps.2021.13.
Chen J., Mei K., Xie L. et al. Low vitamin D levels do not aggravate COVID-19 risk or death, and vitamin D supplementation does not improve outcomes in hospitalized patients with COVID-19: a meta-analysis and GRADE assessment of cohort studies and RCTs. Nutr. J. 2021. 20. 89. doi: 10.1186/s12937-021-00744-y.
Caballero-García A., Pérez-Valdecantos D., Guallar P. et al. Effect of Vitamin D Supplementation on Muscle Status in Old Patients Recovering from COVID-19 Infection. Medicina (Kaunas). 2021. 57(10). 1079. doi: 10.3390/medicina57101079.
https://www.evms.edu/covid-19.
Griffin G., Hewison M., Hopkin J. et al. Vitamin D and COVID-19: evidence and recommendations for supplementation. Royal Society Open Science. 2020. 7(12). 201912. doi:10.1098/rsos.201912.
https://www.asbmr.org/about/statement-detail/joint-guidance-on-vitamin-d-in-the-era-of-covid-19.
https://www.cochrane.org/CD015043/HAEMATOL_vitamin-d-effective-and-safe-treatment-covid-19.
Marwaha R.K., Dabas A. Bioavailability of nanoemulsion formulations vs conventional fat soluble preparations of cholecalciferol (D3) — An overview. Journal of Clinical Orthopaedics and Trauma. 2019. 10(6). 1094-1096. doi:10.1016/j.jcot.2019.07.014.
Смехова И.Е., Вайнштейн В.А., Ладутько Ю.М., Дружининская О.В., Турецкова Н.Н. Дезинтегранты и их влияние на растворение субстанций разных классов по биофармацевтической классификационной системе. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018. (4). 62-72.
Coelho I.M.G., Andrade L.D., de Saldanha L. et al. Bioavailability of vitamin D3 in non-oily capsules: the role of formulated compounds and implications for intermittent replacement. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2010. 54(2). 239-243. doi: 10.1590/s0004-27302010000200022.
Nandgaye K.M., Samant R.S., Kadam S.B., Palkar P.J. Relative oral bioavailability of three formulations of vitamin D3: An open-label, three-treatment study. International Journal of Basic & Clinical Pharmacology. January 2019. 8. 138. doi: 10.18203/2319-2003.ijbcp20185172.