Международный эндокринологический журнал Том 18, №2, 2022

Вітамін D є стероїдним гормоном, який відіграє вирішальну роль у підтримці нормального стану кісток і гомеостазі кальцію. Останніми роками вітамін D став гарячою темою ендокринологічних досліджень, багато в чому через пандемію COVID-19 та ймовірну кореляцію між гіповітамінозом D та високим ризиком хронічних захворювань легень і пов’язаної з ними смертності. Останніми дослідженнями встановлено, що вітамін D демонструє складний багатоступеневий метаболізм і діє як гормон на багато позаскелетних мішеней. У поданому огляді розглянуто деякі нові інтригуючі і все ще не до кінця прояснені аспекти метаболізму вітаміну D, такі як нові концепції регуляції ферментів, нові плейотропні ефекти активації рецепторів вітаміну D (VDR) та епігенетичні ефекти. Детально розглянуто механізми синтезу вітаміну D у шкірі, його метаболізм у системі печінкового цитохрому Р450, катаболізм, метаболіти та транспорт, генний контроль та епігенетичну модуляцію. Окрім загальновідомої ролі вітаміну D у метаболізмі кальцію та кісток, йому властиві багато плейотропних позаскелетних ефектів, зокрема потужний вплив на імунну систему, серцево-судинну систему, жирову тканину та метаболізм глюкози/ліпідів, м’язи тощо. Останні дослідження показали зв’язок між низькими рівнями вітаміну D і майже всіма аспектами метаболічного синдрому, а саме із цукровим діабетом 2-го типу, порушенням глікемії натще, артеріальною гіпертензією, дисліпідемією, ожирінням та інсулінорезистентністю. Декілька досліджень були зосереджені на ролі вітаміну D в біології жирової тканини. Зокрема, показана негативна кореляція між вітаміном D і лептином або резистином, а також зворотна кореляція з адипонектином. Недавні дослідження на мишах з дефіцитом вітаміну D показали порушення секреції стимульованого глюкозою інсуліну острівцями підшлункової залози. В експериментальних дослідженнях показано, що VDR експресуються лініями ракових клітин. Передбачається, що вітамін D відіграє роль у патогенезі та прогресуванні раку, а аналоги вітаміну D здатні уповільнювати прогресування раку та розвиток метастазів. Зроблено висновок, що вітамін D є молекулою з кількома видами впливу (ендокринними, паракринними та автокринними) на безліч тканин і органів, крім підтримки гомеостазу скелета. Дослідження у цій галузі, що ставлять на меті прояснення плейотропності багатьох ефектів вітаміну D та його метаболітів, продовжуються.

Vitamin D is a steroid hormone that plays a crucial role in maintaining normal bone condition and calcium homeostasis. In recent years, vitamin D has become a hot topic of endocrinological research, largely Due to the COVID-19 pandemic and the likely correlation between hypovitaminosis D and a high risk of chronic lung disease and associated mortality. Recent studies have shown that vitamin D exhibits a complex multistage metabolism and acts as a hormone on many extracellular targets. This review examines some new intriguing and as yet unclear aspects of vitamin D metabolism, such as new concepts of enzyme regulation, new pleiotropic effects of vitamin D receptor activation (VDR), and epigenetic effects. The mechanisms of vitamin D synthesis in the skin, its metabolism in the hepatic cytochrome P450 system, catabolism, metabolites and transport, gene control and epigenetic modulation are considered in Detail. In addition to the well-known role of vitamin D in calcium and bone metabolism, it has many pleiotropic extraskeletal effects, including potent effects on the immune system, cardiovascular system, adipose tissue and glucose/lipid metabolism, muscle and more. Experimental studies have shown that VDRs are expressed by cancer cell lines. Recent studies have shown a link between low levels of vitamin D and almost all aspects of the metabolic syndrome, such as type 2 diabetes, fasting blood glucose, hypertension, dyslipidemia, obesity and insulin resistance. Several studies have focused on the role of vitamin D in adipose tissue biology. In particular, a negative correlation between vitamin D and leptin or resistin is shown, as well as an inverse correlation with adiponectin. Recent studies in vitamin D-deficient mice have shown impaired secretion of glucose-stimulated insulin by pancreatic islets. Vitamin D is thought to play a role in the pathogenesis and progression of cancer, and vitamin D analogues can slow cancer progression and metastasis. It is concluded that vitamin D is a molecule with several endocrine, paracrine and autocrine effects on many tissues and organs, in addition to maintaining skeletal homeostasis. Research in this area, which aims to clarify the pleiotropy of many effects of vitamin D and its metabolites, continues.

вітамін D; метаболізм; плейотропні позаскелетні ефекти; огляд

vitamin D metabolism; pleiotropic extraskeletal effects; review

1. Giustina A., Adler R.A., Binkley N., Bollerslev J., Bouillon R., Dawson-Hughes B., Ebeling P.R., et al. Consensus statement from 2nd International Conference on Controversies in Vitamin D. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020. 21(1). 89-116. Doi: 10.1007/s11154-019-09532-w. 
2. Teshome A., Adane A., Girma B., Mekonnen Z.A. The Impact of Vitamin D Level on COVID-19 Infection. Systematic Review and Meta-Analysis. Front Public Health. 2021. 9. 624559. Doi: 10.3389/fpubh.2021.624559. 
3. Bouillon R., Marcocci C., Carmeliet G., Bikle D., White J.H., Dawson-Hughes B., Lips P., et al. Skeletal and Extraskeletal Actions of Vitamin D: Current Evidence and Outstanding Questions. Endocr. Rev. 2019. 40(4). 1109-1151. Doi: 10.1210/er.2018-00126. 
4. Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An Update on Vitamin D Metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2020. 21(18). 6573. Doi: 10.3390/ijms21186573. 
5. Hanel A., Carlberg C. Vitamin D and evolution: Pharmacologic implications. Biochem. Pharmacol. 2020. 173. 113595. Doi: 10.1016/j.bcp.2019.07.024. 
6. Wacker M., Holick M.F. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health. Dermatoendocrinol. 2013. 5(1). 51-108. Doi: 10.4161/derm.24494. 
7. Mitsche M.A., McDonald J.G., Hobbs H.H., Cohen J.C. Flux analysis of cholesterol biosynthesis in vivo reveals multiple tissue and cell-type specific pathways. Elife. 2015. 4. e07999. DOI: 10.7554/eLife.07999.
8. Prabhu A.V., Luu W., Li D., Sharpe L.J., Brown A.J. DHCR7: A vital enzyme switch between cholesterol and vitamin D production. Prog. Lipid Res. 2016. 64. 138-151. Doi: 10.1016/j.plipres.2016.09.003. 
9. Movassaghi M., Bianconi S., Feinn R., Wassif C.A., Porter F.D. Vitamin D levels in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. A. 2017. 173(10). 2577-2583. Doi: 10.1002/ajmg.a.38361. 
10. Ahn J., Yu K., Stolzenberg-Solomon R., Simon K.C., McCullough M.L., Gallicchio L., Jacobs E.J., et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D levels. Hum. Mol. Genet. 2010. 19(13). 2739-45. Doi: 10.1093/hmg/ddq155. 
11. Prabhu A.V., Luu W., Sharpe L.J., Brown A.J. Cholesterol-mediated Degradation of 7-Dehydrocholesterol Reductase Switches the Balance from Cholesterol to Vitamin D Synthesis. J. Biol. Chem. 2016. 291(16). 8363-73. Doi: 10.1074/jbc.M115.699546. 
12. Passeron T., Bouillon R., Callender V., Cestari T., Diepgen T.L., Green A.C., van Der Pols J.C., et al. Sunscreen photoprotection and vitamin D status. Br. J. Dermatol. 2019. 181(5). 916-931. Doi: 10.1111/bjd.17992. 
13. Bikle D., Christakos S. New aspects of vitamin D metabolism and action — addressing the skin as source and target. Nat. Rev. Endocrinol. 2020. 16(4). 234-252. Doi: 10.1038/s41574-019-0312-5. 
14. Khammissa R.A.G., Fourie J., Motswaledi M.H., Ballyram R., Lemmer J., Feller L. The Biological Activities of Vitamin D and Its Receptor in Relation to Calcium and Bone Homeostasis, Cancer, Immune and Cardiovascular Systems, Skin Biology, and Oral Health. Biomed Res. Int. 2018. 2018. 9276380. Doi: 10.1155/2018/9276380. 
15. Bikle D.D., Jiang Y., Nguyen T., Oda Y., Tu C.L. Disruption of Vitamin D and Calcium Signaling in Keratinocytes Predisposes to Skin Cancer. Front Physiol. 2016. 7. 296. Doi: 10.3389/fphys.2016.00296. 
16. Strushkevich N., Usanov S.A., Plotnikov A.N., Jones G., Park H.W. Structural analysis of CYP2R1 in complex with vitamin D3. J. Mol. Biol. 2008 Jun 27. 380(1). 95-106. Doi: 10.1016/j.jmb.2008.03.065. 
17. Cheng J.B., Levine M.A., Bell N.H., Mangelsdorf D.J., Russell D.W. Genetic evidence that the human CYP2R1 enzyme is a key vitamin D 25-hydroxylase. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004 May 18. 101(20). 7711-5. Doi: 10.1073/pnas.0402490101. 
18. Duan L., Xue Z., Ji H., Zhang D., Wang Y. Effects of CYP2R1 gene variants on vitamin D levels and status: A systematic review and meta-analysis. Gene. 2018. 678. 361-369. Doi: 10.1016/j.gene.2018.08.056. 
19. Roizen J.D., Long C., Casella A., O’Lear L., Caplan I., Lai M., Sasson I., et al. Obesity Decreases Hepatic 25-Hydroxylase Activity Causing Low Serum 25-Hydroxyvitamin D. J. Bone Miner. Res. 2019. 34(6). 1068-1073. Doi: 10.1002/jbmr.3686. 
20. Roizen J.D., Long C., Casella A., O’Lear L., Caplan I., Lai M., Sasson I., Singh R., et al. Obesity Decreases Hepatic 25-Hydroxylase Activity Causing Low Serum 25-Hydroxyvitamin D. J. Bone Miner. Res. 2019. 34(6). 1068-1073. Doi: 10.1002/jbmr.3686. 
21. Aatsinki S.M., Elkhwanky M.S., Kummu O., Karpale M., Buler M., Viitala P., Rinne V., et al. Fasting-Induced Transcription Factors Repress Vitamin D Bioactivation, a Mechanism for Vitamin D Deficiency in Diabetes. Diabetes. 2019. 68(5). 918-931. Doi: 10.2337/db18-1050. 
22. Roizen J.D., Li D., O’Lear L., Javaid M.K., Shaw N.J., Ebeling P.R., Nguyen H.H., et al. CYP3A4 mutation causes vitamin D-dependent rickets type 3. J. Clin. Invest. 2018. 128(5). 1913-1918. Doi: 10.1172/JCI98680. 
23. Tsukasaki M., Takayanagi H. Osteoimmunology: Evolving concepts in bone-immune interactions in health and Disease. Nat. Rev. Immunol. 2019. 19. 626-642. https. //doi.org/10.1038/s41577-019-0178-8.
24. Jones G., Prosser D.E., Kaufmann M. Cytochrome P450-mediated metabolism of vitamin D. J. Lipid Res. 2014. 55(1). 13-31. Doi: 10.1194/jlr.R031534. 
25. Bikle D.D., Patzek S., Wang Y. Physiologic and pathophysiologic roles of extra renal CYP27b1: Case report and review. Bone Rep. 2018. 8. 255-267. Doi: 10.1016/j.bonr.2018.02.004. 
26. Bouillon R., Bikle D. Vitamin D Metabolism Revised: Fall of Dogmas. J. Bone Miner. Res. 2019 Nov. 34(11). 1985-1992. Doi: 10.1002/jbmr.3884. 
27. Makris K., Sempos C., Cavalier E. The measurement of vitamin D metabolites: part I - metabolism of vitamin D and the measurement of 25-hydroxyvitamin D. Hormones (Athens). 2020 Jun. 19(2). 81-96. Doi: 10.1007/s42000-019-00169-7. 
28. Volmer D.A., Mendes L.R., Stokes C.S. Analysis of vitamin D metabolic markers by mass spectrometry: current techniques, limitations of the "gold standard" method, and anticipated future Directions. Mass Spectrom Rev. 2015. 34(1). 2-23. Doi: 10.1002/mas.21408. 
29. Binkley N., Sempos C.T. Vitamin D Standardization Program (VDSP). Standardizing vitamin D assays: the way forward. J. Bone Miner Res. 2014. 29(8). 1709-14. Doi: 10.1002/jbmr.2252. 
30. Bouillon R., Schuit F., Antonio L., Rastinejad F. Vitamin D Binding Protein: A Historic Overview. Front Endocrinol. (Lausanne). 2020. 10. 910. Doi: 10.3389/fendo.2019.00910. 
31. Chun R.F., Peercy B.E., Orwoll E.S., Nielson C.M., Adams J.S., Hewison M. Vitamin D and DBP: the free hormone hypothesis revisited. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2014. 144 Pt A. 132-7. Doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.09.012. 
32. Caprio M., Infante M., Calanchini M., Mammi C., Fabbri A. Vitamin D: not just the bone. Evidence for beneficial pleiotropic extraskeletal effects. Eat Weight Disord. 2017. 22(1). 27-41. Doi: 10.1007/s40519-016-0312-6. 
33. Carlberg C., Molnár F. Vitamin D receptor signaling and its therapeutic implications: Genome-wide and structural view. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2015. 93(5). 311-8. Doi: 10.1139/cjpp-2014-0383. 
34. Carlberg C. Nutrigenomics of Vitamin D. Nutrients. 2019. 11(3). 676. Doi: 10.3390/nu11030676. 
35. Maestro M.A., Molnár F., Mouriño A., Carlberg C. Vitamin D receptor 2016: novel ligands and structural insights. Expert Opin. Ther. Pat. 2016 Nov. 26(11). 1291-1306. Doi: 10.1080/13543776.2016.1216547. 
36. Saccone D., Asani F., Bornman L. Regulation of the vitamin D receptor gene by environment, genetics and epigenetics. Gene. 2015. 561(2). 171-80. Doi: 10.1016/j.gene.2015.02.024. 
37. Pereira F., Barbáchano A., Silva J., Bonilla F., Campbell M.J., Muñoz A., Larriba M.J. KDM6B/JMJD3 histone Demethylase is induced by vitamin D and modulates its effects in colon cancer cells. Hum. Mol. Genet. 2011. 20(23). 4655-65. Doi: 10.1093/hmg/ddr399. 
38. Carlberg C. Molecular endocrinology of vitamin D on the epigenome level. Mol. Cell Endocrinol. 2017 Sep 15. 453. 14-21. Doi: 10.1016/j.mce.2017.03.016. 
39. Bikle D.D. Extraskeletal actions of vitamin D. Ann. NY Acad. Sci. 2016. 1376(1). 29-52. Doi: 10.1111/nyas.13219. 
40. Koivisto O., Hanel A., Carlberg C. Key Vitamin D Target Genes with Functions in the Immune System. Nutrients. 2020. 12(4). 1140. Doi: 10.3390/nu12041140. 
41. Martens P.J., Gysemans C., Verstuyf A., Mathieu A.C. Vitamin D’s Effect on Immune Function. Nutrients. 2020. 12(5). 1248. Doi: 10.3390/nu12051248. 
42. Colotta F., Jansson B., Bonelli F. Modulation of inflammatory and immune responses by vitamin D. J. Autoimmun. 2017. 85. 78-97. Doi: 10.1016/j.jaut.2017.07.007. 
43. Zhou Y.F., Luo B.A., Qin L.L. The association between vitamin D Deficiency and community-acquired pneumonia: A meta-analysis of observational studies. Medicine (Baltimore). 2019. 98(38). e17252. Doi: 10.1097/MD.0000000000017252. 
44. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L., Greenberg L., Aloia J.F., Bergman P., Dubnov-Raz G., et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant Data. BMJ. 2017. 356. i6583. Doi: 10.1136/bmj.i6583. 
45. Munger K.L., Levin L.I., Hollis B.W., Howard N.S., Ascherio A. Serum 25-hydroxyvitamin D levels and risk of multiple sclerosis. JAMA. 2006. 296(23). 2832-8. Doi: 10.1001/jama.296.23.2832. 
46. Soilu-Hänninen M., Aivo J., Lindström B.M., Elovaara I., Sumelahti M.L., Färkkilä M., Tienari P., et al. A randomised, Double blind, placebo controlled trial with vitamin D3 as an add on treatment to interferon β-1b in patients with multiple sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2012. 83(5). 565-71. Doi: 10.1136/jnnp-2011-301876. 
47. Danik J.S., Manson J.E. Vitamin D and cardiovascular Disease. Curr. Treat. Options Cardiovasc Med. 2012. 14(4). 414-24. Doi: 10.1007/s11936-012-0183-8. 
48. Pilz S., Verheyen N., Grübler M. Vitamin D and cardiovascular Disease prevention. Nat. Rev. Cardiol. 2016. 13. 404-417. https. //doi.org/10.1038/nrcardio.2016.73.
49. Lugg S.T., Howells P.A., Thickett D.R. Optimal Vitamin D Supplementation Levels for Cardiovascular Disease Protection. Dis. Markers. 2015. 2015. 864370. Doi: 10.1155/2015/864370. 
50. Muscogiuri G., Nuzzo V., Gatti A., Zuccoli A., Savastano S., Di Somma C., Pivonello R., Orio F., Colao A. Hypovitaminosis D: a novel risk factor for coronary heart Disease in type 2 Diabetes? Endocrine. 2016. 51(2). 268-73. Doi: 10.1007/s12020-015-0609-7. 
51. Pankiv V.I., Yuzvenko T.Yu., Pankiv I. Type 2 Diabetes mellitus and subclinical hypothyroidism: focusing on the role of cholecalciferol. Problems of Endocrine Pathology. 2019. 2. 46-51. Doi: 10.21856/j-PEP.2019.2.07.
52. Stokić E., Kupusinac A., Tomic-Naglic D., Smiljenic D., Kovacev-Zavisic B., Srdic-Galic B., Soskic S., Isenovic E.R. Vitamin D and Dysfunctional Adipose Tissue in Obesity. Angiology. 2015. 66(7). 613-8. Doi: 10.1177/0003319714543512. 
53. Mathieu C. Vitamin D and Diabetes: Where Do we stand? Diabetes Res. Clin. Pract. 2015 May. 108(2). 201-9. Doi: 10.1016/j.diabres.2015.01.036. 
54. Bischoff-Ferrari H.A. Relevance of vitamin D in muscle health. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012. 13. 71-77.
55. Colston K., Colston M.J., Feldman D. 1,25-dihydroxyvitamin D3 and malignant melanoma: the presence of receptors and inhibition of cell growth in culture. Endocrinology. 1981 Mar. 108(3). 1083-6. Doi: 10.1210/endo-108-3-1083. PMID: 6257495.
56. Duffy M.J., Murray A., Synnott N.C., O’Donovan N., Crown J. Vitamin D analogues: Potential use in cancer treatment. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2017. 112. 190-197. Doi: 10.1016/j.critrevonc.2017.02.015.