Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 13, №1, 2023

Актуальність. Мікро-РНК є фундаментальними агентами посттранскрипційного контролю експресії генів. Останніми роками з’являється все більше робіт щодо можливої ролі мікро-РНК при ревматоїдному артриті (РА). Дослідження ролі мікро-РНК та взаємозв’язку із синтезом фактора некрозу пухлини α (ФНП-α) є дуже перспективними для розуміння патогенезу та лікування РА й інших автоімунних захворювань. Мета дослідження: вивчити роль регуляторних мікро-РНК у процесах запалення та можливий зв’язок із продукцією ФНП-α у хворих на РА. Матеріали та методи. Обстежено 29 хворих на активний РА та 20 здорових осіб (контроль). Усім обстеженим основної групи проведено дослідження 16 мікро-РНК. Їх вибір було обґрунтовано попередніми дослідженнями й теоретичними висновками (за інформацією бази даних miRWalk). У крові хворих визначали ревматоїдний фактор (РФ), рівень антитіл до циклічних пептидів, які містять цитрулін (а-ЦЦП), С-реактивний білок (СРБ), рівні ФНП-α (сироваткового, спонтанного та стимульованого). Результати. Статистичний аналіз продемонстрував вірогідну гіперекспресію мікро-РНК miR-221, ­miR-203, miR-146b, miR-132, miR-21 і miR-17-3р та пригнічення синтезу miR-223 у хворих на РА. Показано активацію синтезу ФНП-α у спокої та готовність мононуклеарів до підвищеної продукції ФНП-α після стимуляції в осіб з РА. Виявлено відмінності рівнів відносної експресії деяких мікро-РНК у серопозитивних і серонегативних (за а-ЦЦП і РФ) груп пацієнтів, але високовірогідною була лише гіперекспресія у хворих на РА miR-155. Уперше виявлено можливий зв’язок між продукцією ФНП-α та мікро-РНК miR-29 і miR-155, а також кореляцію між ­miR-16, miR-99b і miR-203 та рівнями СРБ. Висновки. Отримані результати щодо профілю мікро-РНК при РА дозволяють виділити окремі «найцікавіші» мікро-РНК для подальшого вивчення патогенезу, їх ролі в запаленні, для з’ясування можливостей підбору біологічних лікарських засобів (а саме інгібіторів ФНП-α) та прогнозування ефективності лікування інгібіторами ФНП-α.

Background. Micro-RNAs are fundamental agents of post-transcriptional control of gene expression. In recent years many works have appeared on the possible role of micro-RNAs in rheumatoid arthritis (RA). Studies of the role of micro-RNA and the relationship with the synthesis of tumor necrosis factor-α (TNF-α) are very promising for understanding the pathogenesis and treatment of RA and other autoimmune diseases. The purpose of the research was to study the role of regulatory micro-RNAs in inflammatory processes and the possible connection with the production of TNF-α in patients with RA. Materials and methods. 29 patients with active RA and 20 healthy individuals (control) were examined. All subjects were examined for 16 micro-RNAs. The choice of micro-RNA was based on previous studies and theoretical conclusions (according to the ­miRWalk database). Rheumatoid factor, the level of antibodies to cyclic peptides containing citrulline, C-reactive protein (СRP), le­vels of TNF-α (serum, spontaneous, and stimulated) were determined in the blood of patients. Results. Statistical analysis de­monstrated significant overexpression of miR-221, miR-203, miR-146b, miR-132, ­miR-21 and miR-17-3p and inhibition of miR-223 synthesis in RA patients. The activation of TNF-α synthesis at rest and the increased production of TNF-α by mononuclear cells after stimulation in RA were shown. Differences in the levels of relative expression of some micro-RNAs between seropositive and seronegative groups of RA patients were found, but only hyperexpression of miR-155 was highly reliable. For the first time, a possible relationship between TNF-α production and miR-29 and miR-155 micro-RNAs, as well as a correlation between miR-16, miR-99b and miR-203 and CRP levels, was revealed. Conclusions. The obtained data on the profile of micro-RNAs in RA makes it possible to distinguish the most “interesting” micro-RNAs for further study of pathogenesis, their role in inflammation, to study the choice of TNF-α inhibitors, and predicting the effectiveness of that treatment.

ревматоїдний артрит; мікро-РНК; фактор некрозу пухлини α; мононуклеари крові

rheumatoid arthritis; micro-RNA; tumor necrosis factor-α; blood mononuclear cells

1. Dai Y., Sui W., Lan H., Yan Q., Huang H., Huang Y. Comprehensive analysis of microRNA expression patterns in renal biopsies of lupus nephritis patients. Rheumatol. Int. 2009 May. 29(7). 749-54. doi: 10.1007/s00296-008-0758-6. Epub 2008 Nov 8. PMID: 18998140.
2. Navarro-Quiroz E., Pacheco-Lugo L., Lorenzi H. High-Throughput Sequencing Reveals Circulating –miRNAs as Potential Biomarkers of Kidney Damage in Patients with Systemic Lupus Erythematosus PLоS ONE. 2016 November. 11. 1-12. doi: 10.1371/journal.pone.0166202.
3. Nakamachi Y., Kawano S., Takenokuchi M. et al. MicroRNA-124a is a key regulator of proliferation and monocyte chemoattractant protein 1 secretion in fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009. 60. 1294-1304. doi: 10.1002/art.24475. PMID: 19404929.
4. Kawano S., Nakamachi Y. MiR-124a as a key regulator of proliferation and MCP-1 secretion in synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011. 70(Suppl. 1). i88-i91. doi:10.1136/ard.2010.138669.
5. Nakasa T., Miyaki S., Okubo A. et al. Expression of microRNA-146 in rheumatoid arthritis synovial tissue. Arthritis Rheum. 2008. 58. 1284-1292. PMID: 18438844. doi: 10.1002/art.23429.
6. Xiaole P., Qing W., Wenming L. et al. Comprehensive overview of microRNA function in rheumatoid arthritis. Bone Research. 2023. 11. 8. doi: 10.1038/s41413-023-00244-1.
7. Ian K.Y.L., Jia X.Ch., Chak S.L., Vera S.F.Ch. MicroRNA-mediated immune regulation in rheumatic diseases. Cancer Letters. 2018. Vol. 431(1). 201-212. doi: 10.1016/j.canlet.2018.05.044.
8. Schulte L.N., Westermann A.J., Vogel J. Differential activation and functional specialization of miR-146 and miR-155 in innate immune sensing. Nucleic Acids Res. 2013. 41(1). 542-553. doi: 10.1093/nar/gks1030. PMID: 23143100.
9. Santisa R., Liepelta A., Mossanena J.C. et al. A miR-155 targets Caspase-3 mRNA in activated macrophages. RNA Biology. 2016. 13(1). 43-58. doi: 10.1080/15476286.2015.1109768. PMID: 26574931.
10. Faraoni I., Antonetti F.R., Cardone J., Bonmassar E. MiR-155 gene: a typical multifunctional micro–RNA. Biochim. Biophys. Acta. 2009. 1792(6). 497-505. doi: 10.1016/j.bbadis.2009.02.013. PMID: 19268705.
11. Elton T.S., Selemon H., Elton S.M. et al. Regulation of the MIR155 host gene in physiological and pathological processes. Gene. 2013. 532(1). 1-12. doi: 10.1016/j.gene.2012.12.009.
12. Taïbi F., Metzinger-Le V., Meuth, Massy Z.A., Metzinger L. miR-223: An inflammatory oncomiR enters the cardiovascular field. Biochim. Biophys. Acta. 2014 Jul. 1842(7). 1001-9. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.03.005. Epub 2014 Mar 18.
13. Tili E., Croce C.M., Michaille J.J. MiR-155: on the crosstalk between inflammation and cancer. Int. Rev. Immunol. 2009. 28(5). 264-84. doi: 10.1080/08830180903093796. PMID: 19811312.
14. Vasilatou D., Papageorgiou S., Pappa V. et al. The role of microRNAs in normal and malignant hematopoiesis. Eur. J. Haematol. 2010 Jan 1. 84(1). 1-16. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01348.x. PMID: 19744129. Epub 2009 Sep 10.
15. Ankita Singh, Pradeepta Sekhar Patro, Amita Aggarwal. MicroRNA-132, miR-146a, and miR-155 as potential biomarkers of methotrexate response in patients with rheumatoid arthritis. Clinical Rheumatology. 2019. Vol. 38. 877-884. doi: 10.1007/s10067-018-4380-z. PMID: 30511295.
16. Sode J., Krintel S.B., Carlsen A.L. et al. Plasma MicroRNA Profiles in Patients with Early Rheumatoid Arthritis Responding to Adalimumab plus Methotre–xate vs Methotrexate Alone: A Placebo-controlled Clinical Trial. J. Rheumatol. 2018 Jan. 45(1). 53-61. doi: 10.3899/jrheum.170266. Epub 2017 Nov 15.
17. Ankita Singh, Ramnath Misra, Amita Aggarwal. Baseline adenosine receptor mRNA expression in blood as predictor of response to methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2019 Aug. 39(8). 1431-1438. doi: 10.1007/s00296-019-04344-2. Epub 2019 Jun 15.
18. Yaqiong Liu, Yonghong Han, Huanru Qu et al. Correlation of microRNA expression profile with clinical response to tumor necrosis factor inhibitor in treating rheumatoid arthritis patients: A prospective cohort study. J. Clin. Lab. Anal. 2019 Sep. 33(7). e22953. doi: 10.1002/jcla.22953. Epub 2019 Jun 27.
19. Fatemeh Safari, Elia Damavandi, Abdol-Rahman Rostamian et al. Plasma Levels of MicroRNA-146a-5p, MicroRNA-24-3p, and MicroRNA-125a-5p as Potential Diagnostic Biomarkers for Rheumatoid Arthris. Iran. J. Allergy Asthma Immunol. 2021 Jun 6. 20(3). 326-337. doi: 10.18502/ijaai.v20i3.6334.
20. Jifeng Tang, Junyu Lin, Ziqing Yu et al. Identification of circulating miR-22-3p and let-7a-5p as no–vel diagnostic biomarkers for rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2022 Jan. 40(1). 69-77. doi: 10.55563/clinexprheumatol/4me6tg. Epub 2021 Feb 9.