Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 13, №1, 2023

Первинний синдром Шегрена (пСШ, хвороба Шегрена) — системне автоімунне захворювання, що розвивається в попередньо здорових осіб та характеризується ураженням екзокринних залоз, переважно слізних і слинних, із поступовим формуванням їх секреторної недостатності й різними системними проявами. Згідно з рекомендаціями EULAR (2019), основними методами лікування пСШ є симптоматична терапія проявів сухого синдрому та застосування різних імуносупресивних агентів залежно від конкретного клінічного випадку. Перспективною при лікуванні автоімунних захворювань є група інгібіторів янус-кінази (JAK-інгібіторів), механізм дії яких полягає в блокуванні ферменту янус-кінази, що відповідальна за реакцію клітин-мішеней на зовнішні сигнали від біологічно активних молекул (інтерферони, еритропоетини та цитокіни) і забезпечує протизапальний ефект. Тому дослідження ефективності JAK-інгібіторів у хворих на пСШ є актуальним та потребує клінічного підтвердження. У статті представлено клінічний випадок позитивного впливу тофацитинібу в комбінації з метотрексатом у лікуванні пацієнтки із пСШ. У хворої 55 років із проявами сухого синдрому (підтвердженого пробою Ширмера), артралгією, субфебрилітетом, схудненням та позитивним тестом на специфічні антитіла (SS-A/Ro > 240 ОД/мл, SS-B/La 94 ОД/мл) було діагностовано пСШ. Згідно з індексом ESSDAI (EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index), активність хвороби до початку терапії була II ступеня (ESSDAI = 9). Лікування хворої включало симптоматичні методи корекції сухого синдрому (замісна терапія препаратами штучної сльози й жувальні гумки без цукру з ксилітом) та прийом імуносупресивних агентів. Продемонстровано, що додавання тофацитинібу 5 мг двічі на добу до терапії метотрексатом (10 мг щотижня) забезпечувало вірогідне зменшення активності хвороби через 6 місяців лікування (ESSDAІ = 0).

Primary Sjögren’s syndrome (pSS, Sjögren’s disease) is a systemic autoimmune disease which develops in previously healthy individuals and characterized by damage to exocrine glands, mainly lacrimal and salivary glands, with gradual formation of their secretory insufficiency and various systemic manifestations. According to EULAR recommendation (2019) therapeutic management of pSS bases on symptomatic treatment of sicca syndrome and broad-spectrum immunosuppression for systemic manifestations. The perspective group for the treatment of autoimmune disease is Janus kinase inhibitors, which can block the signals from biologically active molecules (interferons, erythropoietins and cytokines) and providing a response to these target cell signals. Therefore, the use of JAK inhibitors in patients with pSS requires clinical confirmation of effectiveness. The article described the clinical case of the positive effect of tofacitinib with methotrexate combination in the treatment of patient with pSS. A 55-year-old female with sicca syndrome (confirmed by Schirmer’s test), arthralgia, low-grade fever, weight loss and a positive test for the detection of specific antibodies (SS-A/Ro > 240 units/ml, SS-B/La 94 units/ml) was diagnosed with pSS. The total score of EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI) was 9 (activity grade II). The treatment included symptomatic methods of sicca syndrome correcting (replacement therapy with artificial tear preparations and chewing gums with xylitol) in combination with immunosuppressive therapy. The addition of tofacitinib 5 mg twice daily to methotrexate (10 mg weekly) has been shown to significantly reduce disease activity after 6 months of treatment (ESSDAI = 0).

первинний синдром Шегрена; інгібітори янус-кінази; тофацитиніб; клінічний випадок

primary Sjögren’s syndrome; Janus kinase inhibitor; tofacitinib; clinical case

1. Manfrè V., Cafaro G., Riccucci I. et al. One year in review 2020: comorbidities, diagnosis and treatment of primary Sjögren’s syndrome. Clin. Exp. Rheumatol. 2020 Jul-Aug. 38, Suppl. 126(4). 10-22.
2. Jonsson R., Brokstad K.A., Jonsson M.V., Delaleu N., Skarstein K. Current concepts on Sjogren’s syndrome — classification criteria and biomarkers. Eur. J. Oral Sci. 2018. 126(1). 37-48. doi: 10.1111/eos.12536.
3. Jonsson R., Theander E., Sjostrom B., Brokstad K., Henriksson G. Autoantibodies present before symptom onset in primary Sjogren syndrome. JAMA. 2013. 310(17). 1854e5. doi: 10.1001/jama.2013.278448.
4. Fayyaz A., Kurien B.T., Scofield R.H. Autoantibodies in Sjogren’s syndrome. Rheum. Dis. Clin. North Am. 2016. 42(3). 419-34. doi: 10.1001/jama.2013.278448.10.1016/j.rdc.2016.03.002.
5. Dinescu Ş.C., ForŢofoiu M.C., Bumbea A.M., Ciurea P.L., Busuioc C.J., Muşetescu A.E. Histopathological and immunohistochemical profile in primary Sjögren’s syndrome. Rom. J. Morphol. Embryol. 2017. 58(2). 409-417.
6. Vitali C., Bombardieri S., Jonsson R., Moutsopoulos H.M., Alexander E.L., Carsons S.E., Daniels T.E., Fox P.C., Fox R.I., Kassan S.S., Pillemer S.R., Talal N., Weisman M.H.; European Study Group on Classification Criteria for Sjögren’s Syndrome. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann. Rheum. Dis. 2002 Jun. 61(6). 554-8. doi: 10.1136/ard.61.6.554.
7. Daniels T.E., Silverman S. Jr, Michalski J.P., Greenspan J.S., Sylvester R.A., Talal N. The oral component of Sjogren’s syndrome. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1975. 39. 875-85. doi: 10.1001/jama.2013.278448.10.1016/0030-4220(75)90108-5.
8. Tapper-Jones L., Aldred M., Walker D.M. Prevalence and intraoral distribution of Candida albicans in Sjogren’s syndrome. J. Clin. Pathol. 1980. 33. 282-7. doi: 10.1001/jama.2013.278448.10.1136/jcp.33.3.282.
9. Both T., Virgil A.S.H. Dalm, Martin P. van Hagen, Paul L.A. van Daele. Reviewing primary Sjogren’s syndrome: beyond the dryness — from pathophysiology to diagnosis and treatment. Int. J. Med. Sci. 2017. 14. 191-200. doi: 10.1001/jama.2013.278448.10.7150/ijms.17718.
10. Ramos-Casals M., Tzioufas A.G., Stone J.H., Sisó A., Bosch X. Treatment of primary Sjogren’s syndrome: a systematic review. JAMA. 2010. 304. 452-60. doi: 10.1001/jama.2013.278448.10.1001/jama.2010.1014.
11. Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., Bombardieri S. et al. EULAR recommendations for the management of Sjogren’s syndrome with topical and systemic therapies. Ann. Rheum. Dis. 2020. 79. 3-18. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216114.
12. Schwartz D.M., Kanno Y., Villarino A., Ward M., Gadina M., O’Shea J.J. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 2017. 16(12). 843-862. doi: 10. 1038/nrd.2017.201.
13. Banerjee S., Biehl A., Gadina M., Hasni S., Schwartz D.M. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs. 2017. 77(5). 521-546. doi: 10.1007/s40265-017-0701-9.
14. Smolen J.S., Landewe R.B.M., Bijlsma J.W.J. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann. Rheum. Dis. 2020. 79(6). 685-99. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655.
15. Fraenkel L., Bathon J.M., England B.R. et al. Ame–rican College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021. 73(7). doi: 10.1002/art.41752.
16. Gossec L., Baraliakos X., Kerschbaumer A. et al. EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann. Rheum. Dis. 2020. 79(6). 700-12. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217159.
17. Nwaogu A., Bond A., Smith P.J. Guideline review: tofacitinib for adults with moderately to severely active ulcerative colitis — NICE guidance. Frontline Gastroenterol. 2020. 12(2). 133-6. doi: 10.1136/flgastro-2020-101502.
18. Shibovki C.H., Shibovki S.C., Seror R. et al. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for Primary Sjogren’s Syndrome. Arthritis & Rheumatology. 2017. 69(1). 35-45. doi: 10.1002/art.39859.
19. Seror R., Bowman S.J., Brito-Zeron P. et al. –EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index (ESSDAI): a user guide. RMD Open. 2015. 1. e000022. doi: 10.1136/rmdopen-2014-000022.
20. Alunno A., Leone M.C., Giacomelli R., Gerli R., Carubbi F. Lymphoma and Lymphomagenesis in Primary Sjögren’s Syndrome. Front. Med. (Lausanne). 2018. 5. 102. doi: 10.3389/fmed.2018.00102.
21. Fox R.I., Fox M.C., Gottenberg J.E., Dorner T. Treatment of Sjogren’s syndrome: current therapy and future directions. Rheumatology. 2021. 60. 2066-2074. doi: 10.1093/rheumatology/kez142.
22. Imgenberg-Kreuz J., Sandling J.K., Almlof J.C. et al. Genome-wide DNA methylation analysis in multiple tissues in primary Sjogren’s syndrome reveals regulatory effects at interferon-induced genes. Ann. Rheum. Dis. 2016. 75(11). 2029-2036. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208659.
23. Ronnblom L. The type I interferon system in the etiopathogenesis of autoimmune diseases. Ups. J. Med. Sci. 2011. 116(4). 227-37. doi: 10.3109/03009734.2011.624649.
24. Fox R.I., Kang H.I. Pathogenesis of Sjögren’s syndrome. Rheum. Dis. Clin. North Am. 1992 Aug. 18(3). 517-38.
25. Grisius M.M., Bermudez D.K., Fox P.C. Salivary and serum interleukin 6 in primary Sjögren’s syndrome. J. Rheumatol. 1997. 24(6). 1089-91.
26. Anaya J.M., Correa P.A., Herrera M., Eskdale J., Gallagher G. Interleukin 10 (IL-10) influences autoimmune response in primary Sjögren’s syndrome and is linked to IL-10 gene polymorphism. J. Rheumatol. 2002 Sep. 29(9). 1874-6.
27. Katsifis G.E., Rekka S., Moutsopoulos N.M., Pillemer S., Wahl S.M. Systemic and local interleukin-17 and linked cytokines associated with Sjogren’s syndrome immunopathogenesis. American Journal of Pathology. 2009. 175. 1167-77. doi: 10.2353/ajpath.2009.090319.
28. Cuong Q. Nguyen, Min H. Hu, Yi Li, Stewart C., Peck A.B. Salivary gland tissue expression of interleukin-23 and interleukin-17 in Sjögren’s syndrome: findings in humans and mice. Arthritis Rheum. 2008. 8(3). 734-43. doi: 10.1002/art.23214.
29. Harris J., Lang T., Thomas J.P.W., Sukkar M.B., Nabar N.R., Kehrl J.H. Autophagy and inflammasomes. Mol. Immunol. 2017. 86. 10-5. doi: 10.1016/j.molimm.2017.02.013.
30. Barrera M.J., Aguilera S., Castro I. Tofacitinib counteracts IL-6 overexpression induced by deficient autophagy: implications in Sjogren’s syndrome. Rheumatology (Oxford). 2021. 60(4). 1951-1962. doi: 10.1093/rheumatology/keaa670.
31. Barrera M.J., Aguilera S., Castro I. et al. Dysfunctional mitochondria as critical players in the inflammation of autoimmune diseases: potential role in Sjogren’s syndrome. Autoimmunity Reviews. 2021. 20(8). 102867. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102867.
32. Barrera M.J., Castro I., Carvajal P. Tofacitinib decreases inflammatory markers and mitochondrial damage in salivary glands of a murine model of Sjogren’s syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2022. P0S0455. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-eular.2110.
33. Stevenson W., Sadrai Z., Hua J. et al. Effects of topical Janus kinase inhibition on ocular surface inflammation and immunity. Cornea. 2014. 33(2). 177-83. doi: 10.1097/ICO.0000000000000019.