Журнал «Боль. Суставы. Позвоночник» Том 13, №3, 2023

Актуальність. Остеопороз є актуальним питанням сьогодення, оскільки впливає на якість і тривалість життя хворих, підвищує ризик низькоенергетичних переломів, що призводить до значних медичних, соціальних і економічних проблем. Однією з причин розвитку вторинного остеопорозу є застосування антагоністів вітаміну К і нових пероральних антикоагулянтів, використання яких зростає. Метою цього систематичного огляду був аналіз літературних даних стосовно впливу пероральних антикоагулянтів на стан кісткової тканини, ризик розвитку остеопорозу та його ускладнень з метою поліпшення поінформованості лікарів різного фаху. Матеріали та методи. Огляд наукової літератури проводили на основі аналізу міжнародних електронних наукометричних баз даних PubMed, Google Scolar, Scopus за період 2013–2023 рр., але з нього не виключали основні роботи, опубліковані раніше. Пошук здійснювали два незалежні автори. Для аналізу було відібрано 160 джерел, з них використано 53, які відповідали критеріям пошуку. Результати. Аналіз наукових робіт продемонстрував, що вплив антагоністів вітаміну К і нових пероральних антикоагулянтів на кісткову тканину та ризик розвитку низькоенергетичних переломів суперечливий. При порівнянні антагоністів вітаміну К і нових пероральних антикоагулянтів показано, що при використанні останніх спостерігали менший ризик розвитку малотравматичних переломів. Висновки. Більшість досліджень продемонстрували несприятливий вплив антагоністів вітаміну К на стан кісткової тканини. При прийомі нових пероральних антикоагулянтів спостерігали нижчий ризик переломів, ніж при використанні антагоністів вітаміну К, зокрема варфарину. З огляду на проаналізовані дані літератури рекомендовано при призначенні антагоністів вітаміну К чи нових пероральних антикоагулянтів також оцінювати ризик виникнення низькоенергетичних переломів.

Background. Osteoporosis is actually today's problem, as it affects the quality and length of life, and increases the risk of fragility fractures, which leads to significant medical, social, and economic problems. One of the reasons for the development of secondary osteoporosis is the use of vitamin K and new oral anticoagulants, the use of which is increasing. The purpose of this review was to analyze of literature data regarding the impact of oral anticoagulants on the bone state, the risk of osteoporosis and its complications in order to improve the awareness of doctors of various specialties. Materials and methods. The lite­rature review was carried out based on the analysis of scientometric databases PubMed, Google Scholar, and Scopus using the keywords “vitamin K antagonists”; “warfarin; “osteoporosis”; “osteoporotic fracture”; “non-vitamin K antagonist oral anticoagulants”; “systematic review” for the period 2013-2023, but it did not exclude key works that were published earlier. The search was performed by two independent authors. 160 sources were selec­ted for analysis, of which 53 were used that met the search criteria. ­Results. The ana­lysis of researches showed that the effects of vitamin K antagonists and new oral anticoagulants on bone and the risk of fragility fractures are controversial. Nevertheless, the new oral anticoagulants in comparison to vitamin K antagonists seem to have a less negative effect on bone and the lowest risk of fragility fractures. The mechanism of such influence is still under examination. Conclusions. Most studies have demonstrated the adverse effects of vitamin K antagonists on bone health. A lower risk of fractures was observed with new oral anticoagulants than with vitamin K antagonists, in particular, warfarin. Taking into account the analyzed data of the literature, it is recommended to also assess the risk of fragility fractures when prescribing vitamin K antagonists or new oral anticoagulants.

антагоністи вітаміну К; варфарин; остеопороз; низькоенергетичні переломи; нові пероральні антикоагулянти; систематичний літературний огляд

vitamin K antagonists; warfarin; osteoporosis; osteoporotic fracture; non-vitamin K antagonist oral anticoagulants; systematic literature review

1. Camacho P.M., Petak S.M., Binkley N. et al. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocrine Рractice. 2020 May. 26(Suppl 1). 1-46. doi: 10.4158/GL-2020-0524SUPPL.
2. Yokoyama S., Ieda S., Nagano M. et al. Association between oral anticoagulants and osteoporosis: Real-world data mining using a multi-methodological approach. Int. J. Med. Sci. 2020 Feb 4. 17(4). 471-479. doi: 10.7150/ijms.39523.
3. Sobh M.M., Abdalbary M., Elnagar S. et al. Secondary Osteoporosis and Metabolic Bone Diseases. J. Clin. Med. 2022 Apr 24. 11(9). 2382. doi: 10.3390/jcm11092382.
4. Вторинний остеопороз: монографія. Під ред. Поворознюка В.В., Григор’євої Н.В., Дєдух Н.В. Кропивницький: Поліум, 2021. 524 с.
5. Bliuc D., Alarkawi D., Nguyen T.V., Eisman J.A., Center J.R. Risk of subsequent fractures and mortality in elderly women and men with fragility fractures with and without osteoporotic bone density: the Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study. J. Bone Miner. Res. 2015 Apr. 30(4). 637-646. doi: 10.1002/jbmr.2393.
6. Xie X., Liu Y., Li J. et al. Fracture risks in patients with atrial fibrillation treated with different oral anticoagulants: a meta-analysis and systematic review. Age Ageing. 2022 Jan 6. 51(1). afab264. doi: 10.1093/ageing/afab264.
7. Khanra D., Mukherjee A., Deshpande S. et al. A Network Meta-Analysis Comparing Osteoporotic Fracture among Different Direct Oral Anticoagulants and Vitamin K Antagonists in Patients with Atrial Fibrillation. J. Bone Metab. 2021 May. 28(2). 139-150. doi: 10.11005/jbm.2021.28.2.139.
8. Signorelli S.S., Scuto S., Marino E., Giusti M., Xourafa A., Gaudio A. Anticoagulants and Osteoporosis. Int. J. Mol. Sci. 2019 Oct 24. 20(21). 5275. doi: 10.3390/ijms20215275.Franchini M., Liumbruno G.M., Bonfanti C., 
9. Lippi G. The evolution of anticoagulant therapy. Blood Transfus. 2016 Mar. 14(2). 175-84. doi: 10.2450/2015.0096-15.
10. Huang H.K., Liu P.P., Hsu J.Y. et al. Fracture risks among patients with atrial fibrillation receiving different oral anticoagulants: a real-world nationwide cohort study. Eur. Heart J. 2020 Mar 7. 41(10). 1100-1108. doi: 10.1093/eurheartj/ehz952.
11. Lutsey P.L., Norby F.L., Ensrud K.E. et al. Association of Anticoagulant Therapy With Risk of Fracture Among Patients With Atrial Fibrillation. JAMA Intern. Med. 2020 Feb 1. 180(2). 245-253. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.5679.
12. Namba S., Yamaoka-Tojo M., Hashikata T. et al. Long-term warfarin therapy and biomarkers for osteoporosis and atherosclerosis. BBA Clin. 2015 Aug 12. 4. 76-80. doi: 10.1016/j.bbacli.2015.08.002.
13. Watts N.B. Adverse bone effects of medications used to treat non-skeletal disorders. Osteoporos Int. 2017 Oct. 28(10). 2741-2746. doi: 10.1007/s00198-017-4171-4.
14. Нішкумай О.І., Мостбауер Г.В., Алексєєнко О.О., Москаленко К.І., Лазарєв П.О., Шевчук М.І. Артеріальна жорсткість, кальцифікація судин та остеопороз — спільні механізми взаємодії. Біль. Суглоби. Хребет. 2022. 12(2). 81-91. doi: 0.22141/pjs.12.2.2022.333.
15. Fusaro M., Dalle Carbonare L., Dusso A. et al. Differential Effects of Dabigatran and Warfarin on Bone Vo–lume and Structure in Rats with Normal Renal Function. PLoS One. 2015 Aug 4. 10(8). e0133847. doi: 10.1371/journal.pone.0133847.
16. Namba S., Yamaoka-Tojo M., Kakizaki R. et al. Effects on bone metabolism markers and arterial stiffness by switching to rivaroxaban from warfarin in patients with atrial fibrillation. Heart Vessels. 2017 Aug. 32(8). 977-982. doi: 10.1007/s00380-017-0950-2.
17. Shetty S., Kapoor N., Bondu J.D., Thomas N., Paul T.V. Bone turnover markers: Emerging tool in the management of osteoporosis. Indian J. Endocrinol. Metab. 2016 Nov-Dec. 20(6). 846-852. doi: 10.4103/2230-8210.192914.
18. Zoch M.L., Clemens T.L., Riddle R.C. New insights into the biology of osteocalcin. Bone. 2016 Jan. 82. 42-9. doi: 10.1016/j.bone.2015.05.046.
19. Morishima Y., Kamisato C., Honda Y., Furugohri T., Shibano T. The effects of warfarin and edoxaban, an oral direct factor Xa inhibitor, on gammacarboxylated (Gla-osteocalcin) and undercarboxylated osteocalcin (uc-osteocalcin) in rats. Thromb. Res. 2013 Jan. 131(1). 59-63. doi: 10.1016/j.thromres.2012.08.304.
20. Azuma K., Shiba S., Hasegawa T. et al. Osteoblast-Specific γ-Glutamyl Carboxylase-Deficient Mice Display Enhanced Bone Formation With Aberrant Mineralization. J. Bone Miner. Res. 2015 Jul. 30(7). 1245-54. doi: 10.1002/jbmr.2463.
21. Fusaro M., Cianciolo G., Brandi M.L. et al. Vitamin K and Osteoporosis. Nutrients. 2020 Nov 25. 12(12). 3625. doi: 10.3390/nu12123625.
22. Akbari S., Rasouli-Ghahroudi A.A. Vitamin K and Bone Metabolism: A Review of the Latest Evidence in Preclinical Studies. Biomed Res. Int. 2018 Jun 27. 2018. 4629383. doi: 10.1155/2018/4629383.
23. Villa J.K.D., Diaz M.A.N., Pizziolo V.R., Martino H.S.D. Effect of vitamin K in bone metabolism and vascular calcification: A review of mechanisms of action and evidences. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2017 Dec 12. 57(18). 3959-3970. doi: 10.1080/10408398.2016.1211616.
24. Lombardi G., Perego S., Luzi L., Banfi G. A four-season molecule: osteocalcin. Updates in its physiological roles. Endocrine. 2015 Mar. 48(2). 394-404. doi: 10.1007/s12020-014-0401-0.
25. Wu X., Hu L., Liu J., Gu Q. Association of Direct Oral Anticoagulants vs. Vitamin K Antagonists With Fractures in Atrial Fibrillation Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Cardiovasc. Med. 2021 Jul 22. 8. 713187. doi: 10.3389/fcvm.2021.713187.
26. Trost S., Tesfaye N., Harindhanavudhi T. The interplay between bone and heart health as reflected in medication effects: A narrative review. Womens Health (Lond). 2023 Jan-Dec. 19. 17455057231165549. doi: 10.1177/17455057231165549.
27. Fiordellisi W., White K., Schweizer M. A Systema–tic Review and Meta-analysis of the Association Between Vitamin K Antagonist Use and Fracture. J. Gen. Intern. Med. 2019 Feb. 34(2). 304-311. doi: 10.1007/s11606-018-4758-2.
28. Misra D., Zhang Y., Peloquin C., Choi H.K., Kiel D.P., Neogi T. Incident long-term warfarin use and risk of osteoporotic fractures: propensity-score matched cohort of elders with new onset atrial fibrillation. Osteoporos. Int. 2014 Jun. 25(6). 1677-84. doi: 10.1007/s00198-014-2662-0.
29. Rejnmark L., Vestergaard P., Mosekilde L. Fracture risk in users of oral anticoagulants: a nationwide case-control study. Int. J. Cardiol. 2007 Jun 12. 118(3). 338-44. doi: 10.1016/j.ijcard.2006.07.022.
30. Gage B.F., Birman-Deych E., Radford M.J., Nilasena D.S., Binder E.F. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2. Arch. Intern. Med. 2006 Jan 23. 166(2). 241-6. doi: 10.1001/archinte.166.2.241.
31. Abdulameer A.H., Sulaiman S.A.B.S., Ka–der M.B.S.A. An Assessment of Osteoporotic Conditions among Users and Non-Users of Warfarin: A Case-Control Study. J. Clin. Diagn. Res. 2017 Mar. 11(3). OC21-OC24. doi: 10.7860/JCDR/2017/23829.9483.
32. Sawicka-Powierza J., Jablonska E., Ratajczak-Wrona W. et al. Bone Metabolism Markers and Bone Mineral Density in Patients on Long-Term Acenocoumarol Treatment: A Cross-Sectional Study. J. Clin. Med. 2018 Oct 20. 7(10). 372. doi: 10.3390/jcm7100372.
33. Veronese N., Bano G., Bertozzo G. et al. Vitamin K antagonists' use and fracture risk: results from a systematic review and meta-analysis. J. Thromb. Haemost. 2015 Sep. 13(9). 1665-75. doi: 10.1111/jth.13052.
34. Huisman M.V., Rothman K.J., Paquette M. et al. GLORIA-AF Investigators. The Changing Landscape for Stroke Prevention in AF: Findings From the GLORIA-AF Registry Phase 2. J. Am. Coll. Cardiol. 2017 Feb 21. 69(7). 777-785. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.061.
35. Chan Y.H., Lee H.F., See L.C. et al. Effectiveness and Safety of Four Direct Oral Anticoagulants in Asian Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Chest. 2019 Sep. 156(3). 529-543. doi: 10.1016/j.chest.2019.04.108.
36. Gu Z.C., Zhou L.Y., Shen L. et al. Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants vs. Warfarin at Risk of Fractures: A Systematic Review and Meta-Analysis of Rando–mized Controlled Trials. Front Pharmacol. 2018 Apr 10. 9. 348. doi: 10.3389/fphar.2018.00348.
37. Kim D., Yang P.S., Kim T.H. et al. Effect of Atrial Fibrillation on the Incidence and Outcome of Osteoporotic Fracture — A Nationwide Population-Based Study. Circ. J. 2018 Jul 25. 82(8). 1999-2006. doi: 10.1253/circj.CJ-17-1179.
38. Treceño-Lobato C., Jiménez-Serranía M.I., Martínez-García R., Corzo-Delibes F., Martín Arias L.H. New Anticoagulant Agents: Incidence of Adverse Drug Reactions and New Signals Thereof. Semin. Thromb. Hemost. 2019 Mar. 45(2). 196-204. doi: 10.1055/s-0038-1657783.
39. Lau W.C., Chan E.W., Cheung C.L. et al. Association Between Dabigatran vs Warfarin and Risk of Osteoporotic Fractures Among Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA. 2017 Mar 21. 317(11). 1151-1158. doi: 10.1001/jama.2017.1363.
40. Bengtson L.G.S., Lutsey P.L., Chen L.Y., MacLehose R.F., Alonso A. Comparative effectiveness of dabigatran and rivaroxaban versus warfarin for the treatment of non-valvular atrial fibrillation. J. Cardiol. 2017 Jun. 69(6). 868-876. doi: 10.1016/j.jjcc.2016.08.010.
41. Lucenteforte E., Bettiol A., Lombardi N., Mugelli A., Vannacci A. Risk of bone fractures among users of oral anticoagulants: An administrative database cohort study. Eur. J. Intern. Med. 2017 Oct. 44. e30-e31. doi: 10.1016/j.ejim.2017.07.022.
42. Nalevaiko J.Z., Marques J.V.O., Oliveira M.F. et al. Bone density and quality in patients treated with direct-acting oral anticoagulants versus warfarin. Bone. 2021 Sep. 150. 116000. doi: 10.1016/j.bone.2021.116000.
43. Huang H.K., Liu P.P., Hsu J.Y. et al. Risk of Osteoporosis in Patients With Atrial Fibrillation Using Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants or Warfarin. J. Am. Heart Assoc. 2020 Jan 21. 9(2). e013845. doi: 10.1161/JAHA.119.013845.
44. Huang H.K., Peng C.C., Lin S.M. et al. Fracture Risks in Patients Treated With Different Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Am. Heart Assoc. 2021 Apr 6. 10(7). e019618. doi: 10.1161/JAHA.120.019618.
45. Tsai S.H.L., Hu C.W., Shao S.C. et al. Comparative Risks of Fracture Among Direct Oral Anticoagulants and Warfarin: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Front. Cardiovasc. Med. 2022 May 23. 9. 896952. doi: 10.3389/fcvm.2022.896952.
46. Kluter T., Weuster M., Brüggemann S. et al. Rivaroxaban does not impair fracture healing in a rat femur fracture model: an experimental study. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Apr 9. 16. 79. doi: 10.1186/s12891-015-0502-9.
47. Steffel J., Giugliano R.P., Braunwald E. et al. Edo–xaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation Patients at Risk of Falling: ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2016 Sep 13. 68(11). 1169-1178. doi: 10.1016/j.jacc.2016.06.034.
48. Kuo L.T., Lin S.J., Wu V.C., Chang J.J., Chu P.H., Lin Y.S. Direct oral anticoagulants and the risk of osteoporotic fractures in patients with non-valvular atrial fibrillation. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2021 Apr 27. 13. 1759720X211011374. doi: 10.1177/1759720X211011374.
49. Mongkhon P., Fanning L., Wong K.H.T.W., Man K.K.C., Wong I.C.K., Lau W.C.Y. Non-vitamin K oral anticoagulants and risk of fractures: a systematic review and meta-analysis. Europace. 2021 Jan 27. 23(1). 39-48. doi: 10.1093/europace/euaa242.
50. Yang N., Zhao Y., Bai Z. et al. The association of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants vs. warfarin and the risk of fractures for patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-ana–lysis. Acta Cardiol. 2023 May. 78(3). 298-310. doi: 10.1080/00015385.2022.2030555.
51. Chen J., Lyu L., Shen J., Zeng C., Chen C., Wei T. The association of fracture risk in atrial fibrillation patients and long-term anticoagulant therapy category: a systematic review and meta-analysis. PeerJ. 2021 Jan 25. 9. e10683. doi: 10.7717/peerj.10683.
52. Dalle Carbonare L., Mottes M., Brunelli A. et al. Effects of Oral Anticoagulant Therapy on Gene Expression in Crosstalk between Osteogenic Progenitor Cells and Endothelial Cells. J. Clin. Med. 2019 Mar 8. 8(3). 329. doi: 10.3390/jcm8030329.
53. Rodríguez-Olleros Rodríguez C., Díaz Curiel M. Vitamin K and Bone Health: A Review on the Effects of Vitamin K Deficiency and Supplementation and the Effect of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants on Different Bone Parameters. J. Osteoporos. 2019 Dec 31. 2019. 2069176. doi: 10.1155/2019/2069176.