Журнал «Здоровье ребенка» 4(7) 2007

Известно, что соединительная ткань (СТ) — это комплекс мезенхимных производных, состоящий из клеточных дифферонов и большого количества межклеточного вещества (волокнистых структур и аморфного вещества), участвующих в поддержании гомеостаза [1]. СТ составляет более 50 % массы тела человека. Она участвует в формировании стромы органов, прослоек между другими тканями, дермы кожи, скелета. Полифункциональность СТ определяется сложностью ее состава и организации. Соединительная ткань выполняет различные функции: трофическую, защитную, опорную (биомеханическую), пластическую, морфогенетическую. Кроме того, костная ткань — депо солей кальция и фосфора в организме [1, 2]. Разновидности СТ отличаются между собой составом и соотношением клеток, волокон, а также физико-химическими свойствами аморфного межклеточного вещества. Соединительная ткань подразделяется на собственно соединительную ткань, (волокнистые соединительные ткани: рыхлая, плотная; соединительные ткани со специальными свойствами) и скелетные ткани. Последние в свою очередь подразделяются на три разновидности хрящевой ткани (гиалиновая, эластическая, волокнистая), две разновидности костной ткани (фиброзно-волокнистая и пластинчатая), а также цемент и дентин зуба. Главными компонентами СТ являются производные клеток — волокнистые структуры коллагенового и эластического типов, основное (аморфное) вещество, играющее роль интегративно-буферной метаболической среды, и клеточные элементы, создающие и поддерживающие количественное и качественное соотношение состава неклеточных компонентов [1, 3].

Органная специфичность клеточных элементов СТ выражается в количестве, форме и соотношении различных видов клеток, в их метаболизме и функциях, оптимально приспособленных к функции органа. Специфичность клеточных элементов проявляется также в их взаимодействии между собой (индивидуально расположенные клеточные ассоциации), в особенностях их внутреннего строения (состав органелл, структура ядра, наличие ферментов и др.). Специфика СТ обнаруживается и в соотношении клеток и внеклеточных структур на различных участках тела [1].

Нарушение структуры и метаболизма СТ в настоящее время рассматривается как дисплазия соединительной ткани (ДСТ), которая в большинстве случаев имеет системный характер. Дисплазия соединительной ткани — это нарушение развития СТ в эмбриональный и постнатальный периоды вследствие генетически измененного фибриллогенеза неклеточного матрикса, приводящего к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях и характеризующегося прогредиентным течением [3, 4].

Различают дифференцированную и недифференцированную дисплазии соединительной ткани. Для дифференцированной дисплазии характерны определенный тип наследования, отчетливая клиническая картина, нередко — установленные и достаточно хорошо изученные генные и/или биохимические дефекты. К этой группе заболеваний относятся синдромы Марфана, Элерса — Данлоса, Альпорта, несовершенный остеогенезно, буллезная форма эпидермолиза и др. [3–5]. Недифференцированную ДСТ диагностируют тогда, когда набор фенотипических и других признаков у пациента не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний [5, 6].

Одним из видов дифференцированной ДСТ является несовершенный остеогенез. Несовершенный остеогенез (osteogenesis imperfecta) — это группа наследственных болезней, характеризующаяся генерализованной остеопенией и хрупкостью костей. При всех типах несовершенного остеогенеза повышен риск переломов даже при незначительных нагрузках и травмах. Популяционная частота НО составляет 7,2 : 10 000 [7, 8].

Несовершенный остеогенез обусловлен мутациями, нарушающими первичную структуру, синтез и сборку коллагена I типа. Этот тип коллагена входит в состав рыхлой и плотной соединительной ткани, но преобладает в костной. Поэтому самые тяжелые поражения при НО — это поражения костей.

Несовершенный остеогенез делят на типы и подтипы, которые различаются по этиологии, патогенезу и клиническим проявлениям. Современная классификация создана Д. Силленсом [7] на основе данных о структуре, синтезе и генетических дефектах коллагена.

Все типы НО обусловлены точечными мутациями генов, кодирующих цепи проα1 и проα2 коллагена I типа. Если мутации затрагивают N-конец этих цепей, течение болезни легкое или умеренное (НО подтипов IA, IB, IVA и IVB). Если нарушается структура срединного или С-концевого фрагментов коллагена, болезнь протекает очень тяжело и приводит к внутриутробной гибели плода или смерти ребенка вскоре после рождения (НО типов II и III). Наследуется НО по аутосомно-доминантному типу. Однако большинство случаев НО типа II — спорадические. Они обусловлены аутосомно-доминантными мутациями, вновь возникающими в первичных половых клетках родителей.

Необходимо отметить, что гистоморфологическое (светооптическое и электронно-микроскопическое) исследование костей позволяет с большой точностью диагностировать НО, а особенности ультраструктуры костной ткани объясняют причину хрупкости последней.

Исследование ультраструктуры костной ткани у больных НО показало, что длинные трубчатые кости имеют тонкий, резко разреженный кортикальный слой, расширенные костномозговые пространства, таким образом кость приобретает губчатое строение. Кроме того, на фоне выраженной рарефикации костных структур определяется истончение костных балок, которые имеют большое количество костных клеток на единицу площади, и резкое уменьшение основного вещества кости. Электронно-микроскопическое исследование показало, что бoльшая часть остеобластов при НО содержит уменьшенное количество элементов гранулярного эндоплазматического ретикулума, в то время как в остеобластах нормальной кости гранулярная эндоплазматическая сеть хорошо развита. Последняя ответственна за синтетические процессы белков и ферментов. Кроме того, митохондрии остеобластов костной ткани содержат осмиофильные включения в виде отдельных кристаллов гидроксиапатита или их скоплений. Митохондрии имеют набухший матрикс и дезинтеграцию крист. Известно, что митохондрии являются поставщиками энергии, необходимой для биосинтетических процессов. Поэтому их разбухание происходит в результате нарушения окислительного фосфорилирования. Скопление кристаллов гидроксиапатита в матриксе митохондрий можно рассматривать как нарушение обмена кальциевых и фосфатных ионов между цитоплазмой и матриксом митохондрий [9].

При НО имеет свои особенности и ультраструктура остеоцита. Отсутствие перегородок из минерализованного основного вещества кости между отдельными остеоцитами свидетельствует о замедленном костеобразовании, связанном, возможно, с понижением функции костных клеток. При изучении ультраструктуры минерализованного матрикса костных балок обнаружено, что интенсивность минерализации коллагеновых фибрилл не везде одинакова. Резкое уменьшение внутрипериодных поперечных линий, а также изменения диаметра фибрилл и их дезинтеграция объясняют непрочную связь между кристаллами гидроксиапатита и коллагеновыми фибриллами [9].

Клиническая картина НО зависит от типа заболевания, возраста его проявления, тяжести поражения скелета и других органов. Если болезнь выявлена у новорожденного, то это, вероятнее всего, НО типа II (традиционное название — врожденный несовершенный остеогенез). При НО типа II ребенок рождается с множественными переломами длинных трубчатых костей; после заживления переломов кости укорачиваются, утолщаются и деформируются. Череп мягкий, напоминает каучуковый мешок, на котором прощупываются отдельные костные пластинки. Роднички и швы широкие. Рождение мертвого плода или ранняя смерть новорожденного обычно вызваны дыхательной недостаточностью или повреждением центральной нервной системы [10–12].

При НО типа III переломы отмечаются реже; нет врожденного укорочения и деформаций конечностей. Такие дети обычно живут несколько лет, причем деформации длинных костей прогрессируют. И в этом случае непосредственной причиной смерти обычно бывает дыхательная недостаточность.

НО типов I и IV протекает не так тяжело. Больные доживают до пожилого возраста. Повышенная ломкость костей сопровождается слабостью и разболтанностью суставов, кровоподтеками и кондуктивной тугоухостью (обусловленной плохой костной проводимостью). Отмечаются деформации скелета: грудной клетки, позвоночника, таза, укорочение нижних конечностей. Дети могут отставать в росте. Для подтипов IB и IVB характерна дисплазия зубов, нарушение развития эмали и дентина (dentinogenesis imperfecta). Зубы имеют янтарный, желто-коричневый или голубоватый цвет из-за нарушения образования дентина. Постоянные зубы нередко колоколообразные, суженные у шейки. Отличительная черта НО типа I — устойчивая голубая окраска склер. Офтальмологи объясняют этот феномен истончением склер и просвечиванием пигмента сосудистой оболочки. Толщина склер у больных несовершенным остеогенезом значительно (на 2/3) меньше по сравнению с нормой. Кроме того, установлено, что склеры у них содержат меньше извести, что способствует их прозрачности [7, 9]. НО типа IV по клинической картине сходен с НО типа I, но у детей младшего возраста склеры имеют нормальный белый цвет.

К ревматологу пациенты с НО могут обращаться с жалобами, связанными как с основным заболеванием (артралгии как результат гипермобильности суставов, ранний вторичный остеоартроз, распространенный остеопороз), так и с другими ревматическими заболеваниями, возникшими на фоне НО [8, 13, 14].

Специфические методы лечения НО еще не разработаны. Применяют препараты витамина D, соматропин, кальцитонин, цинк, фториды, дифосфонаты, однако не доказано, что они уменьшают ломкость костей. Используют также ортопедические методы лечения (стабилизация нагрузочных суставов, ношение ортезов, укрепление мышц) [15–17].

Приводим собственное наблюдение.

Ребенок Ж., 10 лет, проживающий в Селидовском районе Донецкой области, поступил в областную детскую клиническую больницу г. Донецка 06.11.2003 г. с жалобами на частые переломы верхних и нижних конечностей при незначительных физических воздействиях. Из анамнеза заболевания известно, что с 11-месячного возраста до момента поступления в cтационар у ребенка зафиксировано 8 переломов длинных трубчатых костей. Последний перелом отмечался в феврале 2002 г. Кроме того, в апреле 2002 г. появились припухлость и болезненность в голеностопных суставах, диагностирован реактивный артрит. Находился на лечении в местном стационаре. Получал антибактериальные, нестероидные противовоспалительные, антигистаминные препараты, местное лечение. Проведенная терапия привела к положительному эффекту, явления артрита полностью регрессировали. В апреле и октябре 2003 г. беспокоили преходящие боли в области правого тазобедренного сустава.

Из анамнеза жизни известно, что ребенок родился от III беременности, протекавшей на фоне анемии, II срочных родов, осложненных слабостью родовой деятельности. Масса при рождении — 3500 г. Среди ближайших родственников подобного заболевания не выявлено.

При осмотре: физическое развитие среднее. Кожные покровы тонкие, бледные. Единичные пятнистые геморрагические элементы на голенях. Волосяной покров на голове густой. Склеры голубого цвета. Гипертрофия миндалин, II–III ст. Регионарный подчелюстной лимфаденит. Зубы желтого цвета, изменены (многие обломаны). Отмечается килевидная деформация грудной клетки. Искривление позвоночника, в поясничном отделе — статического характера. Перекос таза вправо. Выражено продольное и поперечное плоскостопие. Умеренная гипермобильность суставов (счет по шкале Бейтона 5 баллов). Суставы внешне не изменены. Пассивные и активные движения в суставах безболезненные, в полном объеме, но сопровождаются хрустом. Укорочение правой ноги (~ на 2 см). В легких везикулярное дыхание. Тоны сердца ритмичные, короткий систолический шум в I т. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.

Данные дополнительных методов обследования: клинический анализ крови без изменений; общий анализ мочи без патологии.

Биохимический анализ крови: острофазовые показатели не повышены, общее количество белка, уровень мочевой кислоты, кальция, фосфора в пределах нормы. Щелочная фосфатаза не повышена. ЦИК, титр АСЛО в пределах нормы. Ревматоидный фактор не определяется.

На серии рентгенограмм 1994, 1996, 1997 гг. переломы конечностей в различных фазах репарации.

На ЭКГ ритм синусовый, ЧСС 70 ударов в минуту. Полугоризонтальная электрическая позиция сердца. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса.

Данные ЭхоКГ: сердце сформировано правильно. Размеры полостей и толщина стенок не увеличены. Морфология и кинетика клапанов не изменены. Сократительная функция не нарушена. Дефекты перегородок не лоцируются. Недостаточность клапанов легочной артерии I ст.

Осмотр окулиста: глазное дно в норме. Щелевой лампой: OU — реакция зрачка живая, преципитатов нет.

Установлен диагноз: несовершенный остеогенез, тип I (множественные переломы, голубые склеры, деформации скелета, зубов, гипермобильность суставов, плоскостопие, недостаточность клапанов легочной артерии).

Назначено лечение: массаж мышц спины, конечностей, лечебная гимнастика по укреплению мышц туловища, конечностей, стоп, электрофорез хлорида кальция по Вермелю.

На фоне проводимой терапии самочувствие ребенка определено как удовлетворительное. Боли в суставах и конечностях не беспокоили.

Таким образом, следует отметить, что дифференцированная дисплазия соединительной ткани встречается в детском возрасте. Данное наблюдение демонстрирует отчетливую клиническую симптоматику, патогномоничные признаки (голубые склеры, хрупкость костей и др.) одного из видов дифференцированной дисплазии соединительной ткани — несовершенного остеогенеза.