Международный эндокринологический журнал 5(17) 2008

Введение

В настоящее время 15 % всех супружеских пар в мире являются бесплодными. В структуре бесплодия существует примерный паритет женского и мужского факторов. При сохраненном ритме менструаций основная причина обращений женщин к гинекологу — бесплодие. Содержание гонадотропных гормонов у этого контингента больных, как правило, не выходит за пределы физиологических колебаний. Примерно у трети из них выявляется первично-овариальный уровень поражения в системе «гипоталамус — гипофиз — яичники». У 30–69 % больных с гипергонадотропной аменореей и примерно у 30 % больных с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью выявляются антиовариальные аутоантитела. В стандартный перечень обследования мужчин по причине бесплодия в браке введено определение антиспермальных аутоантител. Данные об их возможном воздействии на процесс оплодотворения противоречивы, и единая позиция по вопросу влияния антиспермальных аутоантител на развитие бесплодия не выработана. По этой же причине отсутствует единый подход к терапии этого состояния. Практически отсутствуют клинические исследования, направленные на выявление аутоиммунного процесса в интерстициальных клетках (клетках Лейдига) тестикулов, которые продуцируют основной андроген — тестостерон. В то же время у 30–60 % больных с олиго-астено-тератозооспермией и нормальным содержанием гонадотропных гормонов в крови причина развития гипогонадизма остается не выясненной (D.M. de Kretser et al., 1999; Э. Нишлаг, Г.М. Бере, 2005).

Основными методами диагностики аутоиммунного заболевания являются: гистологический, иммуногистологический и метод выявления циркулирующих аутоантител к антигенам клеточных структур пораженного органа. Помимо определения антиовариальных и антитестикулярных антител, дополнительным диагностическим критерием аутоиммунного гипогонадизма может быть обнаружение аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам других эндокринных органов и неорганоспецифических антител — антинуклеарных, антимитохондриальных к клеткам гладкой мускулатуры и ДНК, ревматоидных факторов. Однако на сегодняшний день отсутствует четкий алгоритм диагностики аутоиммунного гипогонадизма у мужчин и женщин, что не позволяет оценить реальную распространенность этой патологии в популяции и проводить адекватную терапию.

Сочетанное течение аутоиммунных заболеваний указывает на общность механизмов развития различной аутоиммунной патологии.

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости углубленного изучения патогенеза, разработке методов диагностики и лечения распространенной патологии репродуктивной системы — аутоиммунного гипогонадизма.

Цель исследования состоит в разработке методов диагностики и патогенетической терапии аутоиммунного поражения гонад.

Материал и методы исследования

Общая характеристика обследованных больных

Нами обследовано 2280 женщин в возрасте от 17 до 45 лет с различными формами яичниковой недостаточности и 268 мужчин в возрасте от 22 до 47 лет с гипогонадизмом, проявлявшимся нарушениями сперматогенеза и гормональной недостаточностью яичек.

Для проведения исследования и решения поставленных задач были сформированы несколько групп больных. Первую основную группу составили 680 женщин с недостаточностью яичников и наличием циркулирующих антиовариальных аутоантител. Возраст больных этой группы колебался от 17 до 45 лет и в среднем составил 28,9 ± 0,2 года. У 60 больных была гипергонадотропная недостаточность яичников, проявлявшаяся вторичной аменореей. У остальных 620 больных содержание гонадотропных гормонов в крови находилось в пределах физиологических колебаний. Недостаточность яичников клинически проявлялась нарушениями менструального цикла различной степени выраженности у 76,2 % больных. У 23,8 % больных ритм менструаций был сохранен. Хроническая ановуляция была диагностирована у 91,6 % больных, в их число вошли 8,4 % больных с лютеинизацией неовулировавшего фолликула, недостаточность желтого тела определена у 8,4 % больных.

Во вторую основную группу вошли 37 мужчин с гипогонадизмом и наличием антитестикулярных аутоантител в крови. Возраст больных колебался от 24 до 47 лет и в среднем составил 32,1 ± 0,9 года. Уровень гонадотропных гормонов в крови у всех больных этой группы находился в пределах физиологических колебаний.

Были сформированы две контрольные группы: одна из них состояла из 28 здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 28,5 ± 0,5 года) с овуляторным циклом, подтвержденным уровнем прогестерона в крови на 19–23-й день цикла и наличием желтого тела при ультразвуковом мониторинге. Вторая контрольная группа состояла из 26 здоровых мужчин, сопоставимых по возрасту с группами обследованных больных (средний возраст 30,5 ± 0,9 года) и наличием беременности у половых партнерш в течение последних 2 лет.

Методы исследования

Все обследованные больные проходили общепринятое клиническое и лабораторное обследование, проводимое при обращении по планированию беременности. Гормональное исследование включало определение содержания в крови фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов и эстрадиола у женщин на 5–7-й день спонтанного менструального цикла, пролактина, прогестерона и эстрадиола на 19–23-й день менструального цикла иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов («Алкор-био», Россия). У мужчин проводилось определение в крови ФСГ, ЛГ, пролактина, тестостерона и свободного тестостерона.

Определение антиовариальных и антитестикулярных аутоантител проводили с использованием варианта твердофазного иммуноферментного анализа. Для оценки диагностической состоятельности этого метода было проведено сравнительное исследование с использованием метода непрямой иммунофлюоресценции. Результаты анализов оценивались вслепую опытными врачами-лаборантами. Случайным образом было отобрано 45 сывороток больных с гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточностью яичников и наличием надпорогового уровня антиовариальных аутоантител, выявленных с помощью тестируемого метола твердофазного иммуноферментного анализа и 11 контрольных сывороток от здоровых женщин репродуктивного возраста. Затем все сыворотки были оценены с помощью непрямого иммунофлюоресцентного анализа. Оценка результатов иммунофлюоресцентного анализа была полуколичественной: интенсивность свечения оценивалась в баллах от 0 до 4. При положительной реакции иммунные комплексы локализовались в гранулезных клетках полостных фолликулов или клетках внутренней теки. Статистический анализ с использованием критерия соответствия Пирсона χ² показал высокую достоверность совпадения полученных результатов (χ² = 29,7, р < 0,001). Аналогичным образом было оценено соответствие результатов определения антитестикулярных аутоантител методом твердофазного иммуноферментного анализа и методом непрямой иммунофлюоресценции у 57 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом и у 26 здоровых мужчин. Иммунные комплексы при положительной реакции определялись в интерстициальных клетках яичек. Полученные результаты совпадали с высокой степенью достоверности (χ² = 36,2, р < 0,001). Дополнительно был проведен регрессионный анализ полученных результатов, который также показал высокую достоверность совпадения результатов.

Всем обследованным больным проводилось ультразвуковое исследование гениталий на ультразвуковом сканере Medison SA-8000-Prime (Корея).

Для оценки сперматогенеза проводилась спермограмма по общепринятой методике (WHO, 1999) с применением критериев строгой морфологии (Kruger, 1988).

Статистическая обработка проводилась с использованием пакетов статистических программ Excel для WinXP, Statistica 6.0, SPSS 13, Manugistic Statgraphics 5.0.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты предварительного обследования мужчин с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии

Обследовано 268 мужчин в возрасте от 22 до 47 лет с нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности. Причиной обращения за андрологической помощью являлось планирование беременности в браке или установленное бесплодие. Средний возраст больных составил 30,7 ± 0,3 года. Первичное бесплодие в браке имело место у 241 (89,6 %) больного, вторичное — у 24 (9 %) больных. Из анамнестических данных была определена частота сопутствующих заболеваний у больных с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии. Наибольшую распространенность имели хронические воспалительные заболевания мочеполовой системы, которые имелись у 162 (60,4 %) больных. Был проведен анализ пяти основных параметров спермограммы: объема, концентрации, процентного соотношения прогрессивно подвижных, аномальных и нормальных форм сперматозоидов у больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии и у здоровых мужчин. Выявлено статистически достоверное (р < 0,001) снижение концентрации сперматозоидов, уменьшение относительного количества прогрессивно подвижных и нормальных форм сперматозоидов. Объем эякулята в обследованных группах достоверно (р > 0,05) не отличался.

При эхографическом исследовании предстательной железы и яичек было показано достоверное (р < 0,001) увеличение размеров предстательной железы по сравнению с этим показателем у здоровых мужчин. Это обстоятельство можно объяснить наличием хронического простатита у 20,1 % этих больных. Одновременно было выявлено достоверное (р < 0,001) уменьшение объема обоих яичек у обследованных больных по сравнению с показателями в контрольной группе. При статистическом анализе не было выявлено достоверной корреляции между объемом тестикулов и концентрацией прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте. Оценка результатов гормонального исследования больных с нормогонадотропным идиопатическим гипогонадизмом не выявила достоверных отличий в уровнях ФСГ и ЛГ в крови по сравнению с этими показателями у здоровых мужчин. Было установлено статистически достоверное (р < 0,001) снижение содержания тестостерона и его свободной фракции в крови больных нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии. Не было выявлено корреляционной зависимости между содержанием андрогенов в крови и концентрацией прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте. Не было также выявлено корреляционной связи между содержанием тестостерона в крови и возрастом больных.

В качестве скринингового теста всем больным с нормогонадотропным гипогонадизмом неясной этиологии проводилось определение антитестикулярных антител в крови. По правилу двух сигм (δ) было установлено пороговое значение содержания антитестикулярных антител в крови — 400 ЕД/мл. По результатам этого исследования, у 37 (13,8 %) из 268 больных с нормогонадотропным гипогонадизмом было выявлено повышенное содержание антитестикулярных антител в крови. Их среднее значение в крови составило 738,7 ± 47,1 ЕД/мл. Полученные данные позволили рассматривать аутоиммунный процесс в яичках в качестве этиологического фактора развития тестикулярной недостаточности у 13,8 % больных нормогонадотропным гипогонадизмом, приводящей к снижению как гормональной, так и герминативной функции гонад.

Результаты предварительного обследования женщин с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью

Формирование основной группы больных, которые в дальнейшем были включены в исследование, согласно критериям включения и исключения, проводилось по результатам предварительного обследования 2220 женщин в возрасте от 17 до 45 лет с нормогонадотропной недостаточностью яичников, проявлявшейся ановуляцией или лютеиновой недостаточностью. Средний возраст больных с первично-яичниковой недостаточностью составил 29 лет. В результате проведенного обследования было установлено, что недостаточность яичников проявлялась хронической ановуляцией у 91,2 % больных и недостаточностью лютеиновой фазы цикла — у 8,8 % больных. Вместе с тем у 36 % больных ритм менструаций был сохранен и еще у 43,3 % больных имели место задержки менструаций не более 30 дней. Это обстоятельство подтверждает мнение о том, что гормональная недостаточность яичников, обусловленная уменьшением предовуляторного пика эстрадиола, приводящая к нарушению процесса овуляции, не всегда приводит к выраженным нарушениям менструального цикла. Жалобы на бесплодие в браке предъявляли 64,9 % больных с первично-яичниковой недостаточностью, в большинстве случаев (53,2 %) имело место первичное бесплодие. При анализе зависимости частоты бесплодия от возраста больных была выявлена статистически достоверная связь между этими параметрами (χ² = 196,0, р < 0,001). Анализ анамнестических данных выявил, что более чем у половины (54,3 %) больных с первично-яичниковой недостаточностью имелись различные гинекологические заболевания. Было также отмечено, что примерно у четверти (23,7 %) из них имело место сочетание двух и более гинекологических заболеваний. У 9,3 % больных был выявлен диффузный фиброаденоматоз молочных желез. Лидирующее положение в структуре эндокринной заболеваемости у этих больных занимал диффузный нетоксический зоб, обнаруженный у 9 % больных, что примерно соответствует популяционной распространенности этого заболевания. Ожирение (2,8 %) и сахарный диабет 2-го типа (0,7 %) встречались реже, чем в популяции, что связано, вероятно, с молодым возрастом обследованных больных.

Гормональное обследование больных с первично-яичниковой недостаточностью показало отсутствие значимых различий в содержании ФСГ и ЛГ в крови по сравнению с этими показателями у здоровых женщин на 5–7-й день менструального цикла. Было выявлено достоверное (р < 0,001) снижение содержания эстрадиола и прогестерона в крови больных с первично-яичниковой недостаточностью по сравнению с данными в контрольной группе, что и определяло гормональную недостаточность яичников у обследованных больных. Сравнение эхографических показателей обследованных больных и данных у здоровых женщин выявило снижение объема матки и толщины эндометрия у больных с первично-яичниковой недостаточностью, которое было статистически достоверным (р < 0,001), несмотря на наличие миомы и аденомиоза у части этих больных. Уменьшение размеров матки и толщины эндометрия сочеталось с достоверно (р < 0,001) меньшим диаметром доминантного фолликула у обследованных больных по сравнению с данными в контрольной группе. Обращали на себя внимание существенно (р < 0,001) большие размеры яичников и повышенное количество фолликулов в максимальном эхографическом срезе яичников, являющееся проявлением универсальной реакции яичников на неблагоприятные факторы как эндогенного, так и экзогенного происхождения, нарушающие процессы стероидогенеза и фолликулогенеза. Повышенное содержание антиовариальных антител в крови было выявлено у 620 (27,9 %) больных с первично-яичниковой недостаточностью. Среднее содержание антиовариальных антител в крови больных этой группы составило 732,0 ± 13,0 ЕД/мл. На основании этих данных мы пришли к заключению, что причиной развития нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточности у 27,9 % больных этой группы являлось аутоиммунное поражение яичников.

Клиническая характеристика больных аутоиммунным орхитом

Средний возраст больных аутоиммунным орхитом составил 32,1 ± 0,9 года. Длительность заболевания после установленного диагноза составила в среднем 3,9 ± 0,4 года и колебалась в пределах от 1 года до 8 лет. Жалобы на бесплодие в браке имели 35 (94,5 ± 3,7 %) больных. Из анамнестических данных наиболее частыми были воспалительные заболевания мочеполовой системы. Чаще всего был отмечен хронический неспецифический уретрит (45,9 ± 8,2 %). Варикозное расширение вен семенного канатика имелось у 18,9 ± 6,4 % больных. Сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, витилиго) были диагностированы у 13,5 ± 5,6 % больных. При ультразвуковом исследовании у больных аутоиммунным орхитом было выявлено достоверное (р < 0,001) уменьшение среднего объема обоих тестикулов. Гормональное исследование больных аутоиммунным орхитом показало, что содержание гонадотропных гормонов в крови находилось в пределах физиологических колебаний и не отличалось от этих показателей в контрольной группе. Отмечено значительное (р < 0,001) снижение средних уровней тестостерона (10,2 нмоль/л) и его свободной фракции (18,6 пмоль/л) в крови больных аутоиммунным гипогонадизмом. При корреляционном анализе по Спирмену была выявлена достоверная положительная зависимость (r = 0,3, p = 0,04) между содержанием тестостерона и ЛГ в крови больных аутоиммунным орхитом. Наблюдалась положительная сопряженность между объемом яичек и уровнем тестостерона в крови (r = 0,39, p = 0,02). Эта зависимость не была отмечена в контрольной группе. По объему, концентрации, относительному числу прогрессивно подвижных и нормальных форм сперматозоидов имело место значительное (р < 0,001) снижение показателей у больных аутоиммунным орхитом по сравнению со значениями в контрольной группе.

Из приведенных данных можно заключить, что у больных аутоиммунным орхитом имеется подавление как гормональной, так и сперматогенной функции гонад, выражающееся в достоверно более низком уровне андрогенов (тестостерона и свободного тестостерона) в крови и значительном ухудшении основных показателей сперматогенеза.

Сравнительные результаты лечения мужчин с аутоиммунным орхитом и идиопатическим нормогонадотропным гипогонадизмом

Для определения эффективности терапии, направленной на улучшение показателей сперматогенеза у больных с гипогонадизмом, была сформирована группа из 40 больных с нарушениями сперматогенеза различной степени выраженности в сочетании со сниженным содержанием андрогенов (тестостерона, свободного тестостерона) в крови или без него. Уровень циркулирующих антитестикулярных антител в крови этих больных был ниже 300 ЕД/мл (верхняя граница нормы тест-системы). В зависимости от исходного содержания тестостерона в крови (пороговое значение — 12,5 нмоль/л) группы больных были разделены на 2 подгруппы. Таким образом, было сформировано 4 подгруппы: больные аутоиммунным орхитом с низким содержанием тестостерона — подгруппа А (n = 22), больные аутоиммунным орхитом с надпороговым содержанием тестостерона — подгруппа Б (n = 15), больные идиопатическим гипогонадизмом со сниженным уровнем тестостерона в крови — подгруппа В (n = 18) и больные идиопатическим гипогонадизмом с надпороговым уровнем тестостерона в крови — подгруппа Г (n = 22). Больным со сниженным уровнем тестостерона в крови (подгруппы А и В) был назначен тестостерона андеканоат в дозе 120 мг/сут. в постоянном режиме в течение 6 месяцев. Больные всех четырех подгрупп получали системную энзимотерапию (вобэнзим) по следующей схеме: первые 4 недели по 5 драже 3 раза в день, затем в меньшей дозе — по 3 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев. Все больные также получали кломифена цитрат в дозе 100 мг/сут. в один прием по схеме: 14 дней прием, 14 дней перерыв — 6 циклов терапии. Через 3 и 6 месяцев лечения все больные проходили контрольное обследование. Клинический эффект от проведенной терапии считался положительным, если по результатам спермограммы количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в общем объеме эякулята достигало 20 миллионов или этот показатель улучшался более чем в 2 раза по сравнению с исходным значением. Через 3 месяца от начала терапии гормональное исследование не выявило существенных различий в содержании гонадотропных гормонов по сравнению с исходными показателями. У больных, принимавших андриол, было отмечено достоверное (р < 0,001) повышение уровня свободного тестостерона в крови в среднем на 69,3 ± 21,4 %. Заключительное обследование больных проходило через 1 месяц после отмены препаратов. Неблагоприятных явлений, связанных с приемом препаратов, отмечено не было. Ультразвуковое исследование органов мошонки не выявило изменений по сравнению с исходными данными. Сравнение данных гормонального исследования, проведенное в группах больных (А и В) с исходно сниженным содержанием тестостерона в крови, выявило достоверное (р < 0,001) увеличение содержания тестостерона через 1 месяц после отмены терапии. Уровень гонадотропных гормонов в крови этих больных достоверно (р > 0,05) не отличался от исходных значений. Это наблюдение указывает на то, что применение тестостерона андеканоата в дозе 120 мг/сут. в течение 6 месяцев не приводит к существенному торможению гонадотропной функции гипофиза. Определение андрогенов (тестостерон и свободный тестостерон) в крови больных, не получавших андриол в составе комплексной терапии (подгруппы Б и Г), не выявило достоверных различий в их содержании до и после проведенного лечения. Уровень антитестикулярных аутоантител у больных аутоиммунным орхитом после курса лечения достоверно (р < 0,001) снизился независимо от исходного содержания тестостерона (подгруппы А и Б) и в среднем составил 218,0 ЕД/мл при исходном значении 660,0 ЕД/мл. Это отличие было достоверным (р < 0,001) и в каждой из групп в отдельности, что указывает на снижение активности аутоиммунного процесса в результате проведенного лечения. Необходимо отметить, что среднее количество прогрессивно подвижных сперматозоидов в эякуляте достоверно (р < 0,05) возросло во всех группах больных после курса лечения. Однако этот показатель в большей степени (р < 0,001) увеличился у больных с исходно сниженным уровнем тестостерона в крови. Относительное содержание нормальных форм сперматозоидов также в большей степени (р < 0,001) возросло у больных аутоиммунным орхитом и исходно низким содержанием тестостерона в крови (подгруппа А). Клиническая эффективность лечения в группе больных с аутоиммунным орхитом и исходно сниженным содержанием тестостерона в крови (подгруппа А) достоверно (р < 0,05) превышала этот показатель в обеих группах больных с идиопатическим гипогонадизмом (подгруппы В и Г). Отличия по этому показателю между подгруппами больных А и Б были статистически незначимыми. Применение пошагового логистического регрессионного анализа выявило статистически достоверное (р < 0,05) влияние исходного количества прогрессивно подвижных сперматозоидов в общем объеме эякулята на клинический эффект от проведенной терапии.

Таким образом, применение системной энзимотерапии в сочетании с кломифена цитратом является эффективным методом стимуляции сперматогенеза у больных аутоиммунным орхитом. При исходно сниженном уровне тестостерона в крови необходимо сочетанное применение препаратов тестостерона для компенсации дефицита эндогенных андрогенов.

Клиническая характеристика женщин с аутоиммунным оофоритом

Средний возраст больных составил 28,9 ± 0,2 года и колебался в пределах от 17 до 45 лет. Недостаточность яичников проявлялась хронической ановуляцией у 623 (91,6 ± 1,4 %) больных, из них — у 57 (8,4 ± 1,1 %) женщин была выявлена лютеинизация неовулировавшего фолликула. Недостаточность желтого тела была отмечена у 53 больных (7,8 ± 1,1 %), лютеиновые кисты диагностированы у 4 (0,6 ± 0,3 %) больных аутоиммунным оофоритом. Нарушения менструального цикла различной степени выраженности имели 518 (76,2 ± 1,6 %) больных. У 162 (23,8 ± ± 1,6 %) больных ритм менструаций был сохранен, однако хроническая ановуляция у этих больных встречалась в 62,3 ± 3,8 % случаев, у остальных женщин имела место недостаточность лютеиновой фазы цикла, выражавшаяся недостаточностью желтого тела или лютеинизацией неовулировавшего фолликула. Длительность заболевания у больных аутоиммунным оофоритом колебалась в широких пределах: от 0,5 года до 22 лет и в среднем составила 4 года, средний возраст менархе был 13 лет. Жалобы на бесплодие в браке предъявляла 401 женщина (58,9 ± 1,9 %), из них у 347(51 %) больных имело место первичное и у 54 (7,9 %) больных — вторичное бесплодие. Невынашивание беременности в анамнезе было у 38 (5,6 ± 0,6 %) женщин, из них у 15 (39,5 %) больных было вторичное бесплодие. Из сочетанных гинекологических заболеваний наиболее частым был хронический аднексит (15,9 %). У 132 (19,4 ± 1,5 %) больных аутоиммунным оофоритом были сочетанные аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, ревматоидный артрит, хронический аутоиммунный гепатит, системная красная волчанка). Наиболее распространенным было аутоиммунное поражение щитовидной железы (16,8 %).

Результаты исследования гонадотропных гормонов в крови выявили их повышенное содержание у 60 (8,8 ± 1,1 %) больных аутоиммунным оофоритом. По показателям возраста, индекса массы тела обследованные группы не отличались от контрольной группы. Отмечены значительные (р < 0,001) отличия содержания эстрадиола и прогестерона в крови больных между группами с гипергонадотропной и нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита и при сравнении каждой из них с контрольной группой, отражающие усугубление недостаточности стероидпродуцирующей функции яичников в направлении от здоровых женщин к больным с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. При исследовании корреляционных зависимостей между представленными признаками было обнаружено, что уровень эстрадиола в крови положительно коррелировал с содержанием пролактина (r = 0,3, p < 0,001) и прогестерона (r = 0,6, p < 0.001) в крови больных аутоиммунным оофоритом. Эта зависимость отражает чувствительность лактотрофов гипофиза к стимулирующему влиянию эстрадиола. Была отмечена отрицательная корреляционная зависимость между содержанием ФСГ (r = –0,1, р < 0,01), ЛГ (r = –0,2, р < 0,001) и эстрадиолом в крови, отражающая регуляторные взаимоотношения в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе по механизму отрицательной обратной связи. Была выявлена достоверная отрицательная (по Кендаллу τ = –4,9, р < 0,001) зависимость между содержанием эстрадиола в крови и выраженностью нарушения менструального цикла. В группе больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных аутоантител (579,0 ЕД/мл) был существенно (р < 0,01) ниже, чем у больных с нормогонадотропной формой заболевания (642,0 ЕД/мл). При определении сопряженности содержания антиовариальных аутоантител в крови с гормональными показателями выявлена прямая корреляционная зависимость между их уровнем и содержанием эстрадиола (r = 0,1, p = 0,007) и прогестерона (r = 0,1, p = 0,014) в крови. Наряду с этим установлена отрицательная зависимость между уровнем антиовариальных аутоантител и степенью выраженности нарушения менструального цикла (τ = –0,1, р = 0,002). С прогрессированием заболевания вследствие поражения клеток теки яичников аутоиммунным процессом и частичным их разрушением количество антигена прогрессивно уменьшается, что, вероятно, приводит к снижению продукции антиовариальных аутоантител, которое наблюдается, в частности, у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. При эхографическом исследовании выявлено значительное (р < 0,001) уменьшение всех размеров матки у больных аутоиммунным оофоритом по сравнению со здоровыми женщинами. При этом у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита размеры матки были существенно (р < 0,001) меньше, чем у больных нормогонадотропной формой заболевания. Показатели в группе больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, в свою очередь, были достоверно (р < 0,001) ниже, чем в контрольной группе. Толщина эндометрия имела наименьшую среднюю величину (0,30 ± 0,02 см) у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита, промежуточное значение было у больных с нормогонадотропной формой заболевания (0,70 ± 0,01 см) и наибольшее значение отмечено в контрольной группе (1,00 ± 0,02 см). Различия между группами были статистически значимыми (р < 0,001). Сравнение результатов биометрии яичников выявило значительное (р < 0,001) уменьшение объема яичников у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита по сравнению с данными у больных с нормогонадотропной формой заболевания и в контрольной группе. Объем яичников больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита достоверно (р < 0,001) превышал этот показатель у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита и у здоровых женщин. По количеству фолликулов наблюдалась та же закономерность. Наличие повышенного количества мелких и средних фолликулов в эхографических срезах яичников можно рассматривать как универсальное проявление яичниковой недостаточности, встречающееся при любой этиологии ее развития. При анализе связей эхографических показателей с другими признаками, выявлена, в частности, отрицательная корреляционная зависимость между размерами матки и длительностью нарушений менструального цикла (r = –0,14, р = 0,02), а также возрастом менархе (r = –0,21, р < 0,001). Толщина эндометрия положительно коррелировала с размерами матки (r = 0,7, р < 0,001), количеством фолликулов (r = 0,28, р < 0,001) и содержанием эстрадиола (r = 0,5, р < 0,001) и прогестерона (r = 0,5, р < 0,001) в крови на 19–23-й день цикла. Была выявлена положительная корреляционная связь максимального диаметра фолликула с толщиной эндометрия (r = 0,4, р < 0,001), содержанием эстрадиола (r = 0,3, р < 0,001) и прогестерона (r = 0,4, р < 0,001) в крови на 19–23-й день цикла. За исключением размеров матки (r = 0,13, р = 0,03), уровень циркулирующих аутоантител с другими эхографическими показателями сопряжен не был. Однако в группе больных с нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных антител в крови был достоверно (r = 0,1, р = 0,02) положительно связан с диаметром максимального фолликула и отрицательно (r = –0,1, р = 0,01) — с количеством фолликулов, что подтверждает наше наблюдение о большей интенсивности аутоиммунного процесса в более активно функционирующих яичниках.

Результаты применения заместительной гормональной терапии и глюкокортикоидных препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита

В результате рандомизации были сформированы 2 группы больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Первую группу составили 28 больных, которым была назначена заместительная гормональная терапия препаратом фемостон 2/10, представляющим собой комбинированный двухфазный препарат, в состав которого входит 2 мг 17-b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Препарат принимали ежедневно в непрерывном режиме в течение 3 циклов. Во вторую группу вошли 29 больных, которым была назначена терапия глюкокортикоидными препаратами — преднизолоном (дексаметазоном) по следующей схеме: преднизолон назначали по 80 мг (10 мг) в сутки в 4 приема через 6 часов в течение 3 дней, затем снижали дозу до 20 мг/сут. (2 мг/сут.) в том же режиме в течение 14 дней с последующей постепенной отменой препарата из расчета 2,5 мг (0,25 мг) в 5 дней до полной отмены. Заключительный визит проводился через один месяц после отмены лечения. Серьезных неблагоприятных явлений в обеих группах больных не было. Больные первой группы отмечали снижение интенсивности симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов. У большинства больных второй группы признаки, связанные с дефицитом эстрогенов, по своей интенсивности не изменились. Сравнение гормональных и эхографических показателей в группах больных после проведенного лечения выявило существенно (р < 0,001) более низкое содержание ФСГ, ЛГ и более высокий (р = 0,002) уровень эстрадиола в крови больных первой группы. Это обстоятельство наряду с более выраженными изменениями в показателях толщины эндометрия и уровня антиовариальных аутоантител в крови свидетельствовало о более выраженном положительном влиянии заместительной гормональной терапии на лабораторные и эхографические показатели. Клинический эффект оценивался по наличию спонтанных менструаций после окончания приема препаратов. Было выявлено, что клинический эффект не зависел от метода лечения (χ² = 0,45, р = 0,5). В первой группе больных положительный клинический эффект был у 3 (10,7 %) больных, во второй группе — у 5 (17,2 %) больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита.

Таким образом, учитывая улучшение клинических, гормональных, эхографических показателей и снижение уровня циркулирующих антиовариальных антител у больных, принимавших заместительную гормональную терапию, можно рекомендовать этот метод для обеспечения адекватного замещения дефицита эстрогенов и снижения активности аутоиммунного процесса у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита.

Результаты применения эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в терапии больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Для оценки эффективности применения эстроген-гестагенных препаратов и аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона было сформировано 3 группы больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита по принципу рандомизации. В первую группу включили 21 больную. Им был назначен агонист гонадотропин-рилизинг-гормона золадекс, три подкожные инъекции с интервалом 28 дней. Вторую группу составили 33 больные, получавшие комбинированный оральный контрацептив, содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг дезогестрела, по контрацептивной схеме в течение трех циклов. В третью группу вошли 30 женщин, принимавших заместительную гормональную терапию (2 мг 17-b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона) — фемостон 2/10 в течение трех циклов по 28 дней в непрерывном режиме. Серьезных побочных эффектов и неблагоприятных явлений за период лечения во всех группах больных отмечено не было. У больных всех трех групп уровень ФСГ и ЛГ в крови до и после завершения лечения находился в пределах физиологических значений. В результате лечения золадексом содержание эстрадиола достоверно (р = 0,035) повысилось, тогда как уровень прогестерона существенно не изменился. Во второй группе больных достоверных изменений в содержании эстрадиола и прогестерона до и на фоне лечения не произошло. В крови больных, принимавших фемостон 2/10, произошло значительное повышение содержания и эстрадиола (р < 0,001), и прогестерона (р < 0,001). При этом необходимо отметить, что у больных третьей группы содержание прогестерона в результате лечения в среднем составило 6,8 ± 2,5 нмоль/л, что было намного ниже показателя в лютеиновую фазу овуляторного цикла у здоровых женщин. Уровень антиовариальных аутоантител на фоне лечения значительно (р < 0,001) снизился во всех трех группах больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Динамическое ультразвуковое исследование выявило достоверное (р < 0,001) увеличение объема матки у больных, принимавших заместительную гормональную терапию. Объем яичников существенно (р < 0,01) уменьшился у больных второй группы. Толщина эндометрия достоверно (р < 0,001) увеличилась в группе больных, принимавших заместительную терапию. Количество фолликулов в эхографических срезах яичников больных всех групп достоверно снизилось. Наиболее выраженным (р < 0,001) это снижение было у больных второй группы. В первой группе положительный клинический эффект, оцениваемый по качественному улучшению менструального цикла, был у 15 (71,4 %) больных и оказался самым выраженным: у шести (28,6 %) больных была отмечена овуляция, а у трех (14,3 %) больных в результате лечения наступила беременность. Во второй группе положительный клинический эффект наблюдался у 16 (48,5 %) больных. Более половины больных (56,7 %) имели положительный эффект в результате приема заместительной гормональной терапии, однако овуляторный цикл в этой группе был выявлен лишь у двух (6,7 %) больных. Таким образом, лечение больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита методами, способствующими обратимому подавлению гормональной функции яичников, являлось эффективным в отношении снижения активности аутоиммунного процесса и восстановления регулярного менструального цикла, которое произошло в общей сложности у 48 (57,1 %) больных. Наиболее эффективным из описанных выше методов лечения оказалась терапия агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона.

Результаты стимуляции овуляции кломифена цитратом у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Для лечения больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, проявлявшегося хронической ановуляцией, был использован следующий режим ведения больных: кломифена цитрат назначали с 5-го по 9-й день менструального цикла начиная с минимальной дозы в 50 мг. Ведение больной в цикле стимуляции овуляции включало мониторный контроль развития доминантного фолликула и толщины эндометрия. Через три дня после овуляции внутримышечно вводили 3000 ЕД хорионического гонадотропина человека, через неделю инъекцию повторяли. По принципу рандомизации было сформировано 2 группы больных. Больные первой группы, состоявшей из 19 человек, проходили стимуляцию овуляции по описанной методике. Больные второй группы (20 женщин) вместе с индукцией овуляции кломифена цитратом получали системную энзимотерапию препаратом вобэнзим по 15 драже в сутки (5 драже три раза в день) со 2-го по 25-й день менструального цикла. При отсутствии беременности цикл лечения в обеих группах больных повторяли до 3 раз с возрастающей дозой кломифена цитрата (до 150 мг/сутки). Серьезных неблагоприятных явлений за все время наблюдения в группах больных не выявлено. Гормональное исследование выявило достоверное (р < 0,001) повышение уровней эстрадиола и прогестерона в крови после стимуляции овуляции в обеих группах больных. При этом у больных второй группы были достоверно выше как среднее содержание эстрадиола (р = 0,001), так и среднее содержание прогестерона (р = 0,009) в крови. Уровень циркулирующих антиовариальных антител в результате лечения достоверно (р < 0,05) снизился в обеих группах больных. В первой группе больных произошло достоверное (р < 0,001) увеличение диаметра максимального фолликула, который в среднем составлял 2,2 ± 0,1 см. Толщина эндометрия в этой группе больных также существенно (р = 0,02) увеличилась и в среднем составила 0,90 ± 0,03 см. Сравнение двух групп по этим параметрам показало, что во второй группе больных и диаметр максимального фолликула, и толщина эндометрия с высокой достоверностью (р = 0,013 и р = 0,007 соответственно) превосходили соответствующий показатель в первой группе. Клинический эффект стимуляции овуляции оценивался как положительный при наступлении овуляции или беременности. Если после трех циклов стимуляции овуляции достигнуть не удавалось, считалось, что эффект от проведенной терапии отсутствует. В первой группе больных овуляция была достигнута у пяти (26,3 %) больных, у двух из которых наступила беременность. Во второй группе больных овуляция в результате лечения была достигнута у 14 (70 %) больных, из них у четырех женщин наступила беременность. Применение корреляционного анализа Кендалла с высокой вероятностью (τ = 0,39, р = 0,0005) выявило зависимость выраженности клинического эффекта от метода стимуляции овуляции. Таким образом, можно заключить, что индукция овуляции кломифена цитратом в сочетании с вобэнзимом является эффективным методом стимуляции овуляции у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Изолированное применение кломифена цитрата для стимуляции овуляции у этой категории больных дает положительный результат лишь у 26,3 % женщин.

Сравнительные результаты применения глюкокортикоидных препаратов и системной энзимотерапии у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Больные нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита были рандомизированно разделены на три группы. В первую группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, получавшие глюкокортикоидные препараты (преднизолон или дексаметазон) по описанной выше схеме. Вторую группу составили 26 женщин с аутоиммунным оофоритом, получавшие препарат системной энзимотерапии — вобэнзим по 5 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев. В третью группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, которые сначала в течение трех циклов получали комбинированный оральный контрацептив, после чего в течение трех месяцев принимали вобэнзим в том же режиме, что и больные второй группы. У больных первой группы через 1 месяц после отмены терапии было выявлено достоверное увеличение уровней эстрадиола (р = 0,007) и прогестерона (р = 0,036) в крови. Однако эти показатели вернулись практически к исходным значениям через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов. У больных второй (р = 0,009) и третьей (р = 0,026) групп содержание эстрадиола в крови также достоверно повысилось в результате проведенной терапии. Уровень прогестерона существенно (р = 0,025) повысился в третьей группе больных, тогда как у больных второй группы его повышение не было статистически достоверным. Сравнение результатов гормонального исследования между группами больных выявило статистически достоверное превышение содержания эстрадиола в крови больных после лечения во второй и третьей группах над этим показателем в первой группе (р_1;2 = 0,012; р_1;3 = 0,001). Достоверных отличий по уровню эстрадиола в крови на фоне лечения во второй и третьей группах больных не было выявлено. Содержание прогестерона в крови больных первой группы после лечения было достоверно (р = 0,01) ниже этого показателя в третьей группе. Во всех группах больных было отмечено достоверное динамическое снижение уровня антиовариальных аутоантител в результате лечения. При сравнении этого показателя между группами больных был выявлен достоверно (р = 0,001) более низкий уровень антиовариальных аутоантител в крови больных третьей группы по сравнению с данными во второй группе. Во всех группах больных в результате лечения произошло достоверное увеличение толщины эндометрия и диаметра максимального фолликула. Сравнение указанных эхографических показателей выявило достоверно (р = 0,002) большую толщину эндометрия у больных второй группы по сравнению с показателями у больных первой группы. Клиническую эффективность методов лечения оценивали по качественному изменению характера менструального цикла. У 8 больных первой группы установился регулярный ановуляторный менструальный цикл и у двух больных была достигнута овуляция. Положительные изменения, имевшие место у 50 % больных первой группы, носили кратковременный характер и через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов клинические проявления яичниковой недостаточности возобновились. В группе больных, получавших изолированную системную энзимотерапию, положительный эффект от проведенной терапии наблюдался у 69,2 % больных. При этом овуляторный цикл был отмечен у 7 (26,9 %) больных, из них у четверых наступила беременность. У 9 (45 %) из 20 больных третьей группы в результате лечения был отмечен овуляторный цикл, из них у 5 женщин наступила беременность. Корреляционный анализ зависимости клинического эффекта от метода лечения выявил выраженный (τ = 0,46, р < 0,001) положительный эффект, связанный с применением последовательного сочетания комбинированного орального контрацептива и системной энзимотерапии. Применение глюкокортикоидных препаратов для лечения этих больных можно считать нецелесообразным ввиду низкой эффективности и небольшой продолжительности ремиссии заболевания. Изолированное применение вобэнзима в качестве метода лечения аутоиммунного оофорита менее эффективно, чем его сочетание с комбинированным оральным контрацептивом, но может быть рекомендовано больным с противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов.

Выводы

1. Аутоиммунное поражение гонад выявляется у 27,9 % женщин репродуктивного возраста с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью и у 13,8 % мужчин репродуктивного возраста с нормогонадотропной тестикулярной недостаточностью.

2. Аутоиммунный орхит характеризуется повышенным содержанием аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам яичек, достоверным снижением содержания общего и свободного тестостерона в крови и нарушением сперматогенеза, проявляющимся значительным снижением концентрации сперматозоидов, уменьшением доли прогрессивно подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов в эякуляте.

3. В 13,5 % случаев аутоиммунный орхит сочетается с другими органными аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, сахарный диабет 1-го типа).

4. Применение кломифена цитрата в сочетании с системной энзимотерапией у больных аутоиммунным орхитом оказывается более эффективным, чем у больных с нарушениями сперматогенеза без повышенного содержания антитестикулярных аутоантител в крови, что можно объяснить влиянием системной энзимотерапии на снижение интенсивности аутоиммунного процесса в яичках.

5. Аутоиммунный оофорит сочетается с другими органными (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, хронический аутоиммунный гепатит) и системными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) у 19,4 % больных.

6. Применение эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона приводит к снижению активности аутоиммунного процесса в яичниках больных аутоиммунным оофоритом, что выражается в достоверном снижении уровня антиовариальных аутоантител в крови. После трехмесячного курса терапии восстановление регулярного менструального цикла происходит у 57,1 % больных, овуляция отмечается у 27,3 % больных, у 3,5 % наступает беременность.

7. Изолированное применение системной энзимотерапии приводит к достижению овуляции у 26,9 % больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Эффективность индукции овуляции кломифена цитратом у этих больных низка (26,3 %). Сочетанное применение кломифена цитрата и системной энзимотерапии приводит к значительному повышению эффективности индукции овуляции (70 %), что может быть связано с противовоспалительным эффектом системной энзимотерапии.

8. Применение глюкокортикоидных препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита способствует возобновлению спонтанных менструаций у 17,2 % больных. У больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита применение глюкокортикоидных препаратов приводит к восстановлению регулярного ановуляторного цикла у 40 % больных и наступлению овуляции у 10 % больных.