Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

International journal of endocrinology 3(21) 2009

Back to issue

Патогенетичний вплив гомоцистеїну, перекисного окислення ліпідів та протиоксидантного захисту на розвиток жирової дистрофії печінки при цукровому діабеті

Authors: Журавльова Л.В., Хворостінка В.М., Власенко А.В. Харківський національний медичний університет, кафедра внутрішньої медицини № 3

Categories: Endocrinology

print version


Summary

У 137 обстежених хворих досліджували стан вуглеводного, білкового, ферментного, пігментного обмінів, порушення в системі антиоксидантного захисту та перекисного окислення ліпідів, визначали рівень гомоцистеїну в сироватці крові. Установлені синдроми білково-синтетичної, білково-енергетичної недостатності функції печінки, синдром цитолізу, холестазу, ендотеліальної дисфункції, зниження протиоксидантного захисту, що сприяли посиленню вторинної інсулінорезистентності, прогресуванню жирової дистрофії печінки, яка, у свою чергу, ускладнювала й погіршувала перебіг цукрового діабету, обумовлювала розвиток пізніх ускладнень.


Keywords

жирова дистрофія печінки, функціональний стан печінки, цукровий діабет.

Вступ
Актуальність проблеми лікування цукрового діабету (ЦД) зумовлена значною поширеністю цієї патології, а також тим, що він є підгрунтям для розвитку складних супутніх захворювань та ускладнень, обумовлює ранню інвалідизацію та смертність [1]. Кожні 12–15 років кількість хворих на ЦД подвоюється. Поширеність ЦД в Україні становить 2,5 % і має тенденцію до невпинного зросту [2].
ЦД супроводжується ураженням печінки ще на доклінічних стадіях [3]. Найбільш поширеною формою діабетичної гепатопатії (ДГП) є діабетична гепатомегалія, жирова дистрофія печінки (ЖДП) та хронічний реактивний гепатит [4]. Установлено, що неалкогольні стеатогепатити (НАСГ) зустрічаються у 60–80 % огрядних людей, особливо в жінок із патологічним ожирінням та ЦД [5]. У розвитку неалкогольного стеатогепатиту виділяють декілька етапів, які включають жирову інфільтрацію печінки, окислювальний стрес, ендотоксинопосередковане ураження [6, 7]. Інфільтрація печінки жирними кислотами сприяє утворенню фіброзної тканини [8, 9]. Перекисне окислення ліпідів у печінці може призводити до утворення потенційно токсичних проміжних продуктів, що запускають каскад запальних реакцій у печінці [10]. Під впливом продуктів перекисного окислення ліпідів у субендотеліальному просторі Діссе відбувається активація ліпоцитів печінки (клітини Іто), які є предиктором розвитку фіброзу печінки [11, 12]. Незважаючи на те, що в останні роки було опубліковано багато робіт, присвячених цій темі, патогенез НАСГ до кінця не з’ясований, в алгоритм обстеження пацієнтів із ЦД не входять методи діагностики, що дозволяють виявити ураження печінки в даної когорти хворих. Не вивчаються також предиктори прогресування НАСГ у хворих на ЦД 1-го та 2-го типу. До цього часу не існує стандартизованих підходів до діагностики жирової дистрофії печінки. Це дає підстави вважати розвиток НАСГ у хворих на ЦД важливою медичною міждисциплінарною проблемою, більшість аспектів якої вивчені недостатньо.
Мета — вивчення впливу гомоцистеїну, перекисного окислення ліпідів і порушень антиоксидантного захисту (АОЗ) на механізми розвитку та прогресування жирової дистрофії печінки, а також визначення її основних діагностичних критеріїв у хворих на цукровий діабет.
Матеріали і методи дослідження
Обстеження 137 хворих на ЦД проводилося в ендокринологічному та гастроентерологічному відділеннях обласної клінічної лікарні м. Харкова. При встановленні діагнозу було використано класифікацію МКХ-10 (1999). Відповідно до класифікації ЦД (1998) усі хворі були розподілені по групах. Першу групу склали хворі на ЦД 1-го типу без жирової дистрофії печінки — 22 (16 %) особи; другу групу — хворі на ЦД 2-го типу без жирової дистрофії печінки — 18 (13 %) пацієнтів; до третьої групи увійшли хворі на ЖДП без ЦД — 20 (15 %) осіб; четверту групу складали хворі на ЦД 1-го типу із ЖДП і нормальною масою тіла — 34 (25 %) особи; п’яту групу склали хворі на ЦД 2-го типу із ЖДП і нормальною масою тіла — 21 (15 %) пацієнт та до шостої клінічної групи ввійшли пацієнти з ЦД, жировою дистрофією печінки та підвищеною масою тіла — 22 (16 %) особи.
Розподіл хворих за статтю і віком проводився відповідно до Міжнародної класифікації вікових періодів: середній вік складав 50,5 року; чоловіків — 66 (48,2 %), жінок — 71 (51,8 %); середній анамнез захворювання — 9,3 ± 1,6 року.
Для верифікації діагнозу ЦД та визначення стану вуглеводного обміну в пацієнтів проводилося дослідження середньодобового вмісту глюкози сироватки крові натщесерце (ГКН), глюкози сироватки крові після навантаження (ГКП), амплітуди добових коливань глюкози сироватки крові (ГКА), глікозильованого гемоглобіну (НbА1с). З метою діагностики мікроальбумінурії (МАУ) в сечі використовували імуноферментний метод. Антропометричним критерієм ожиріння був індекс Кетле (ІМТ: маса тіла/ріст2). Фенотиповий варіант ожиріння визначався відношенням окружності талії до об’єму стегон (ОТ/ОС). Для верифікації діагнозу ЖДП визначали функціональний стан печінки з використанням комплексу клініко-лабораторних, біохімічних та інструментальних методів дослідження. Визначали стан білкового (загальний білок і білкові фракції сироватки крові), пігментного (загальний білірубін і його фракції), ферментного (АСТ, АЛТ, ГГТП, ЛФ) обмінів. Стан ПОЛ оцінювали за вмістом малонового діальдегіду (МДА) у сироватці крові та мембранах еритроцитів відповідно до методики М.С. Гончаренко, А.М. Латинової. МДА визначали в реакції з тіобарбітуровою кислотою (ТБК). ТБК-активні продукти визначали в плазмі крові за методом Jagi у модифікації M. Ishihara. На підставі цього методу визначали МДА в мембранах еритроцитів. Стан антиоксидантного захисту оцінювали за показниками пероксидази, каталази, церулоплазміну в сироватці крові. Визначення пероксидазної активності здійснювалося за методикою Т.П. Попова, Л.П. Нейкової. Визначення рівня каталази в крові проводилося за методикою Баха, церулоплазміну в сироватці крові — за модифікованим методом Ревіна. Уміст гомоцистеїну визначався методом твердофазного імуноферментного аналізу за допомогою набору реактивів Axis-Shield (Україна). Поряд із цим проводилося ультразвукове дослідження печінки за загальноприйнятою методикою на апараті Siеmens. Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювали за методами варіаційної статистики з використанням програми Microsoft Excel та багатовимірного кореляційного аналізу.
Результати досліджень
і їх обговорення

У всіх групах обстежених хворих відзначалося вірогідне (р < 0,05) підвищення рівня середнього добового вмісту ГКН, а також рівня середньодобової ГКП. Показники амплітуди добових коливань глікемії були вірогідно (р < 0,01) підвищені у хворих 1–5-ї груп та вірогідно (р < 0,05) високі в пацієнтів 6-ї групи. Рівень HbA1c був помірно підвищений у 2-й групі, а також вірогідно високий у всіх інших групах (табл. 1).
Хоча відзначалось вірогідне підвищення показників вуглеводного обміну в усіх групах обстежених хворих, найбільш виражене порушення спостерігалось у хворих на ЦД 2-го типу з ЖДП та підвищеною масою тіла, що пов’язано в першу чергу зі збільшенням маси тіла на фоні зниженої фізичної активності, надмірним надходженням глюкози з їжею, вторинно — інсулінозалежністю в більшості випадків та наявністю пізніх ускладнень. Паралельно з цим відмічено збільшення екскреції МДА, вірогідне підвищення (р < 0,01) якого спостерігалося в усіх групах, але максимальні показники були у групі хворих на ЦД 2-го типу та ЖДП з підвищеною масою тіла.


У пацієнтів із ЦД, ЖДП та з їх поєднанням спостерігалося порушення білкового обміну. Відзначалася гіпопротеїнемія в усіх групах, найбільш виражена в пацієнтів 6-ї групи. Спостерігалася диспротеїнемія зі зниженням рівня альбумінів та коефіцієнта А/Г. Показники тимолової проби невпинно зростали, сягнувши найвищих значень у хворих на ЦД 2-го типу, ЖДП та з підвищеною масою тіла. Печінка відіграє провідну роль у синтезі та обміні білків. У ній відбуваються процеси розпаду більшості альбумінів, глобулінів, дезамінування й переамінування амінокислот, специфічний обмін деяких амінокислот. У хворих на ЦД та ЖДП виникала гіпоальбумінемія, що була зумовлена пригніченням синтезу альбумінів у печінці, яке частіше виявлялося на фоні кетоацидозу. Поряд зі зниженням рівня альбумінів уміст глобулінів відносно підвищувався, відповідно, знижувався альбуміно-глобуліновий коефіцієнт.
Отримані дані при обстеженні хворих на ЦД, ЖДП та з їх поєднанням свідчать про порушення вуглеводного обміну з вірогідним підвищенням ГКН, ГКП, ГКА, НbА1с, ЕМА, про наростаючу інсулінорезистентність, негативний вплив ЖДП на перебіг ЦД, що може утруднювати досягнення компенсації вуглеводного обміну в ранні та пізні терміни, впливати на підсилення апоптозу гепатоцитів, що зумовлене зростанням ступеня інсулінорезистентності. В обстежених хворих відзначалися прогресуючі зміни функціонального стану печінки на фоні інсулінорезистентності з підвищенням активності індикаторних ферментів трансаміназ (АСТ, АЛТ) та екскреторних ферментів: гаммаглютамілтранспептидази, лужної фосфатази (табл. 2).
Відзначалося поступове зростання показників АСТ у сироватці крові хворих на ЦД 1-го та 2-го типу без ЖДП (1-ї та 2-ї групи), вірогідне підвищення АСТ у хворих на ЖДП без ЦД (3-тя група) та у хворих на ЦД 1-го та 2-го типу з ЖДП та з нормальною масою тіла й у хворих на ЦД 2-го типу, ЖДП і з підвищеною масою тіла (6-та група).
Підвищення активності індикаторних ферментів (АСТ, АЛТ) у сироватці крові, гіпербілірубінемія, здебільшого з підвищенням прямої фракції, свідчили про зростаючу клітинно-печінкову недостатність та розвиток синдрому цитолізу в обстежених хворих. Відзначено підвищення рівня екскреторних ферментів (лужної фосфатази, гаммаглютамілтранспептидази).
Установлено, що в клінічних групах хворих на ЦД 1-го і 2-го типу без ЖДП, ЖДП без ЦД, хворих на ЦД 1-го та 2-го типу із ЖДП і з нормальною і підвищеною масою тіла були порушення ферментного (збільшення рівня АСТ, АЛТ, ГГТП, ЛФ), пігментного (у вигляді вірогідного підвищення загального та кон’югованого білірубіну) обмінів, синдроми цитолізу, холестазу та білково-синтетичної недостатності й недостатності функції печінки, що створювали умови для прогресування ЖДП, яка, в свою чергу, ускладнювала й погіршувала перебіг ЦД.
При дослідженні стану ПОЛ та АОЗ відзначалося вірогідне підвищення рівня МДА в сироватці крові в усіх групах обстежених хворих. У хворих 3-ї групи підвищення рівня МДА в сироватці крові було помірним, підвищення рівня майже вдвічі відмічалося в обстежених, які страждали від ЦД у поєднанні з ЖДП, тобто в пацієнтів 4, 5 та 6-ї клінічних груп. У хворих 5-ї клінічної групи зазначені показники сягнули найвищих значень порівняно з контролем. Уміст МДА в еритроцитах теж був вірогідно підвищений у всіх клінічних групах. У хворих 1, 2 та 3-ї груп відзначалося також зростання його рівня залежно від ступеня тяжкості та наявності пізніх ускладнень, у хворих 4, 5 та 6-ї груп він був вірогідно підвищеним (табл. 3).
Показники пероксидази і каталази були вірогідно знижені в усіх клінічних групах обстежених хворих. Посилення процесів ПОЛ у хворих на ЖДП у поєднанні з ЦД може бути обумовлене зниженням рівня тканинних антиоксидантів, блокуванням шляхів відновлення їх окислених форм. Продукти ПОЛ відіграють важливу роль у фіброгенезі при захворюваннях печінки, активують зірчасті клітини та підвищують синтез колагену міофібробластами. Відзначено вірогідне підвищення вмісту гомоцистеїну в усіх групах обстежених хворих порівняно з контролем. Збільшення вмісту гомоцистеїну в сироватці крові в обстежених хворих може викликати ендотеліальну дисфункцію, що також ускладнює перебіг ЦД з негативним впливом на ЖДП.


Встановлення ступеня розладів функціонального стану печінки у хворих на ЦД, ЖДП та з їх поєднанням на сьогодні є перспективним напрямком у попередженні пізніх ускладнень ЦД.
Висновки
Негативний вплив ЖДП на перебіг ЦД (з вірогідним підвищенням рівня ГКН, ГКП, ГКА, НbА1с, ЕМА) у хворих на ЦД, ЖДП та з їх поєднанням призводив до погіршення досягнення компенсації вуглеводного обміну в ранні та пізні терміни, підсилення апоптозу гепатоцитів, що було зумовлене зростанням ступеня інсулінорезистентності.
ЖДП у хворих на ЦД супроводжувалася білково-синтетичною недостатністю функції печінки з вірогідним підвищенням загального білка, альбумінів,
α1-глобулінів, γ-глобулінів, показників тімолової проби, клітинно-печінковою недостатністю з підвищенням активності індикаторних (АСТ, АЛТ) та екскреторних ферментів (ЛФ, ГГТП).
Розвиток та прогресування ЖДП у хворих на ЦД, ЖДП та з їх поєднанням супроводжувалися змінами системи АОЗ та стану ПОЛ (з вірогідним підвищенням рівня МДА у сироватці крові та в еритроцитах, вірогідним зниженням активності пероксидази і каталази) та вірогідним підвищенням рівня гомоцистеїну в сироватці крові. Патологічні процеси в печінці посилювалися залежно від збільшення інсулінорезистентності, що негативно впливає на подальший розвиток ЦД з формуванням пізніх ускладнень.
Отже, результати проведених досліджень свідчать, що одним із факторів, що сприяють переходу стеатозу печінки в стеатогепатит, є гіпергомоцистеїнемія, посилення процесів ПОЛ і оксидативного стресу, що, в свою чергу, зумовлене зниженням протиоксидантного захисту у хворих на ЦД у поєднанні з ЖДП. Ці патологічні реакції призводять до розвитку запальної клітинної інфільтрації як у портальних трактах, так і в часточках. Продукти ПОЛ є активаторами зірчастих клітин, їх стимуляція супроводжується надлишковою продукцією компонентів сполучної тканини з розвит­ком перисинусоїдального фіброзу. Показники гомоцистеїну, ПОЛ і АОЗ можуть бути використані як діагностичні критерії порушень стану печінки.

 


Bibliography

1. Боднар П.М., Михальчишин Г.П. Актуальні питання діагностики та лікування цукрового діабету // Мистецтво лікування. — 2003. — № 1. — С. 51-55.
2. Хворостинка В.Н., Бобронникова Л.З., Ильченко И.А., Цивенко О.И. Особенности иммунных нарушений при различных типах сахарного диабета // Врачебная практика. — 2002. — № 2. — С. 80-83.
3. Bernal W., Wendon J. Acute liver failure; clinical features and management // Eur. Gastroenterol. Hepatol. — 1999. —
Vol. 11, № 9. — P. 977-984.
4. Mensenkamp A.R., Havekes L.M., Romijn Fetal. Hepatic steatosis and very low density lipoprotein secretion: the involvement of apolipoprotein E // J. Hepatol. — 2001. — Vol. 35, № 6. —
P. 816-823.
5. Chitturi S., Farell G. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Seminars in Liver Disease. — 2001. — Vol. 21, № 1. — P. 27-41.
6. Adinalfi L., Gamberdella M., Andreana A. et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity // Hepatology. — 2001. — Vol. 33, № 6. — P. 1358-1364.
7. Pera N., Phung N., Farrell G.C. Oxidative stress in hepatic fibrogenesis: implications from a nutritional model of non-alcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 1999. — Vol. 30. —
P. 493A.
8. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? // Рус. мед. журн. — 2001. — Т. 9, № 2. — С. 12-15.
9. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatology. — 1999. — Vol. 30, № 3. — P. 1356-1362.
10. Wigg A.J., Robert-Thompson J.G., Dymock R.B. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotaxaemia and tumor necrosis factor-alfa in a pathogenesis of nonalcocholoic steatohepatitis // Gut. — 2001. — Vol. 48. —
Р. 206-211.
11. Day C.P. Pathogenesis of steatohepatitis // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. — 2002. — Vol. 16. —
P. 663-678.
12. Хухліна О.С. Метаболічні, судинні та цитокінові механізми розвитку і прогресування фіброзу печінки у хворих на неалкогольний стеатогепатит на тіла синдрому інсулінорезистентності // Сучасна гастроентерологія. — 2004. — № 5. — С. 41-45. 


Back to issue