Международный эндокринологический журнал 3 (67) 2015

Статья опубликована на с. 39-42

Вступ

Цукровий діабет (ЦД) належить до протромботичних станів, пов’язаних з високим ризиком серцево-судинних захворювань. Особливе значення надається вивченню фібринолітичної активності крові, зниження якої відіграє значну роль у розвитку атеросклерозу та ішемічної хвороби серця [1]. У процесі фібринолізу перетворення плазміногену на плазмін, необхідний для лізису фібрину, активується тканинним активатором плазміногену та урокіназою. За фізіологічних умов дія активаторів плазміногену, що сприяють фібринолізу, пригнічує інгібітор активатора плазміногену 1-го типу (ІАП-1), унаслідок чого знижується синтез плазміну з плазміногену. Це призводить до уповільнення швидкості розщеплювання фібрину, зниження фібринолізу, збільшення вмісту фібриногену та сприяє агрегації тромбоцитів, тому ІАП-1 розглядається як ключовий компонент системи фібринолізу [2].

ІАП-1 (білок, що складається з 379 амінокислотних залишків, з молекулярною масою 48 kDa) утворюється в ендотеліальних клітинах, гепатоцитах, адипоцитах, моноцитах, фібробластах і в неактивній формі може вивільнятися з тромбоцитів. Підвищення його концентрації на сьогодні розглядається як показник зниженого фібринолізу, а також як біохімічний маркер ендотеліальної дисфункції [3].

У літературі описані чинники, що впливають на підвищення рівня ІАП-1 у хворих на ЦД. Так, встановлений прямий зв’язок плазмового рівня ІАП-1 з гіперінсулінемією та інсулінорезистентністю (ІР), рівнем глікемії в осіб із ЦД і порушеною толерантністю до глюкози. Доведений вплив тригліцеридів (ТГ) на ген-активатор ІАП-1 [4]. Дослідження in vitro показали, що інсулін і ТГ підвищують синтез і секрецію ІАП-1 у клітинах печінки. В інших дослідженнях рівень ІАП-1 вірогідно корелював з індексом маси тіла (ІМТ), окружністю талії (ОТ), рівнем артеріального тиску (АТ), умістом в сироватці крові фібриногену, С-реактивного білка, холестерину ліпопротеїнів дуже низької щільності. Окремі автори розглядають високий рівень ІАП-1 як один з параметрів метаболічного синдрому [5].

Адипоцити є одним з основних джерел ІАП-1, а вісцеральна жирова тканина продукує його більше, ніж підшкірний жир. У хворих з мікроальбумінурією (МАУ) концентрація ІАП-1 корелює з рівнем альбуміну сечі, що вказує на ураження клітин ендотелію [6]. Встановлено зниження рівня ІАП-1 у хворих на ЦД 2-го типу при нормалізації рівня АТ, маси тіла, глікемії, гіперінсулінемії та ІР, що досягалося дотриманням гіпокалорійної дієти, фізичного режиму, застосуванням метформіну, тіазолідиндіонів, статинів [7].

Поряд з ЦД захворювання щитоподібної залози (ЩЗ) мають високу поширеність і тенденцію до збільшення захворюваності. Так, поширеність маніфестного гіпотиреозу, за даними різних епідеміологічних досліджень, становить від 0,2 до 4 %, субклінічного гіпотиреозу — до 7–9,5 % [8, 11]. Частота гіпотиреозу у хворих на ЦД значно вища, ніж у загальній популяції, і становить, за даними різних авторів, від 6,9 до 31,4 % [9, 14]. Відомо, що наявність супутнього гіпотиреозу погіршує показники ліпідного спектра, сприяючи прогресуванню судинних ускладнень ЦД [10].

Вплив тиреоїдних гормонів на вуглеводний обмін неоднозначний. З одного боку, вони стимулюють глюконеогенез у печінці шляхом прямого впливу на транскрипцію генів і непрямого — центральним механізмом через симпатичні волокна, що іннервують гепатоцити. З іншого боку, вони стимулюють інсулінозалежний транспорт глюкози в м’язову й жирову тканину, регулюючи експресію генів, що впливають на транспорт глюкози. У скелетних м’язах індукція транспортера ГЛЮТ-4 призводить до збільшення транспорту глюкози в м’язи. У дослідженнях з використанням еуглікемічного гіперінсулінемічного клемпу й розрахунком індексу ІР HOMA показано зниження утилізації глюкози в м’язовій і жировій тканині при дефіциті тиреоїдних гормонів, обумовленому інсулінорезистентністю [12].

У літературі трапляються повідомлення про порушення в системі фібринолізу у хворих на гіпотиреоз, однак дані мають суперечливий характер. Так, виявлені гіперкоагуляція й порушення фібринолітичної активності крові з підвищенням рівня ІАП-1, фібриногену, фактора VII у пацієнтів з маніфестним і субклінічним гіпотиреозом з подальшим вірогідним зниженням концентрації ІАП-1 і фактора VII на тлі терапії левотироксином [13]. Враховуючи літературні дані й результати власних спостережень, що свідчать про наявність інсулінорезистентності, гіпертригліцеридемії, абдомінального ожиріння в пацієнтів з ЦД 2-го типу і гіпотиреозом, логічно припустити підвищення продукції і активності ІАП-1 у цій групі хворих.

Тому метою роботи було дослідження рівня інгібітору активатора плазміногену 1-го типу в сироватці крові у хворих на ЦД у поєднанні з гіпотиреозом.

Матеріали і методи

Під спостереженням перебували 62 хворі на ЦД 2-го типу (середній вік 58,2 ± 2,9 року, тривалість ЦД 11,2 ± 1,9 року). З цього числа 32 хворі мали первинний гіпотиреоз (тривалість гіпотиреозу — 7,9 ± 0,8 року). Контрольну групу сформували 20 осіб без порушень вуглеводного обміну й патології ЩЗ (середній вік 46,8 ± 3,7 року).

Функціональний стан ЩЗ оцінювали за допомогою визначення базальних концентрацій тиреотропного гормону (ТТГ) і вільної фракції тироксину (вТ₄) у сироватці крові імуноферментним методом за допомогою реактивів фірми DRG (Німеччина) на автоматичному аналізаторі iEMS Reader MF фірми ThermoLabsystems (Фінляндія). Нормальні значення ТТГ відповідали 0,23–4,0 мкМО/мл, вТ₄ — 10,2–23,2 пмоль/л.

Проведено дослідження вуглеводного обміну (глікемія натще й постпрандіальна, глікований гемоглобін — НbА1с), ліпідного обміну — загальний холестерин (ЗХС), холестерин ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ), холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ), тригліцериди з розрахунком коефіцієнта атерогенності (КА). Рівень імунореактивного інсуліну (ІРІ) визначали імуноферментним методом, індекс інсулінорезистентності розраховували за формулою HOMA-IR. Для визначення загальної концентрації ІАП-1 використовували набір Antigen PAI-1 ELISA, референсні значення показника — 7,0–43,0 нг/мл.

Статистична обробка отриманих результатів проводилася з використанням пакету статистичних програм Excel 2013 і Statistica 6.0. Визначали середнє арифметичне, похибку середнього арифметичного (m), коефіцієнт кореляції r розраховували методом квадратів Спірмена.

Результати та їх обговорення

В обстежених хворих на ЦД 2-го типу встановлена лінійна середня пряма кореляційна залежність рівня ІАП-1 від ІМТ (r = 0,64), ОТ (r = 0,57), НbА1с (r = 0,62), HOMA-IR (r = 0,64), від параметрів ліпідного спектра — ХС ЛПНЩ (r = 0,57), сильна пряма залежність — від рівня ТГ (r = 0,84). Також виявлена пряма кореляція концентрації ІАП-1 з рівнем МАУ (r = 0,49), що вказує в даному випадку на дисфункцію й ураження клітин ендотелію.

Хворі на ЦД 2-го типу були розподілені на дві групи: перша група (n = 32) — ЦД 2-го типу в поєднанні з первинним гіпотиреозом (ПГ), друга група (n = 30) — ЦД 2-го типу без патології ЩЗ. Групи були порівнянні за віком, тривалістю ЦД, показниками ІМТ, ОТ (табл. 1).

При оцінці вуглеводного обміну показники глюкози крові натще, постпрандіальної глікемії та НbА1с були вищими в пацієнтів першої групи, що, згідно з даними літератури, можна пояснити наявністю в них інсулінорезистентності. Виявлено вірогідне підвищення рівня ІРІ у хворих першої групи порівняно з другою групою (19,2 ± 2,8 мМО/л і 11,8 ± 2,3 мМО/л; р < 0,05), а також індексу HOMA-IR (5,14 ± 0,80 і 2,38 ± 0,70 відповідно; р < 0,05).

При міжгруповому порівнянні показників ліпідного спектра в пацієнтів першої групи виявлено вірогідне підвищення ХС ЛПНЩ, КА, зниження ХС ЛПВЩ порівняно з другою групою, а також тенденція до підвищення ЗХС і ТГ (табл. 1).

Показник ІАП-1 у пацієнтів обох аналізованих груп значно перевищив референсні значення (7,0–43,0 нг/мл) і рівень у контрольній групі (12,2 ± 1,3 нг/мл).

При цьому в першій групі відзначається вірогідно більш високий рівень ІАП-1 (63,1 ± 5,2) порівняно з другою групою (48,2 ± 4,7), р < 0,05, що не суперечить літературним даним і може вказувати на більш виражені порушення в системі фібринолізу у хворих на ЦД 2-го типу в поєднанні з первинним гіпотиреозом.

Встановлена сильна пряма кореляційна залежність показників ліпідного спектра: ЗХС (r = 0,76), ТГ (r = 0,86) і середня — ХС ЛПНЩ (r = 0,63), КА (r = 0,54) від рівня ТТГ у групі хворих на ЦД 2-го типу в поєднанні з гіпотиреозом. При оцінці рівня ІАП-1 не було виявлено кореляційної залежності цього показника від рівня ТТГ, однак у підгрупі пацієнтів з ТТГ понад 7,0 мкМО/мл концентрація ІАП-1 була вірогідно вищою, ніж у хворих з ТТГ менше 4,0 мкМО/мл на тлі терапії левотироксином, — 69,7 ± 8,9 нг/мл і 23,7 ± 8,7 нг/мл відповідно (р < 0,01).

Висновки

У хворих на ЦД 2-го типу виявлені порушення в системі фібринолізу у вигляді підвищення показника інгібітору активатора плазміногену 1-го типу (ІАП-1), рівень якого має залежність від ІМТ, окружності талії, параметрів глікованого гемоглобіну, інсулінорезистентності (HOMA-IR), показників ліпідного спектр (тригліцеридів і ХС ЛПНЩ), а також МАУ.

Наявність гіпотиреозу чинить додатковий негативний вплив на показники вуглеводного, ліпідного метаболізму й рівень ІАП-1 у хворих на ЦД 2-го типу.