Международный эндокринологический журнал 3 (67) 2015

Статья опубликована на с. 67-81

Введение

После завершения UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) стало очевидно, что компенсация углеводного обмена является одним из основных способов профилактики осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) [1, 2]. На сегодняшний день принята концепция индивидуализации подхода к установлению целей терапии с учетом возраста пациента, наличия в анамнезе сосудистых осложнений, риска гипогликемии и ожидаемой продолжительности жизни. Целевой уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c), рекомендуемый Американской диабетической ассоциацией (АDА), а также Европейским обществом по изучению СД (EASD), составляет ≤ 7 % [3]. Рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международной диабетической федерации (IDF) более строгие: целевой уровень HbA_1c должен быть ниже 6,5 % [5]. Национальный унифицированный клинический протокол по лечению СД-2 (2012) рекомендует следующие целевые параметры гликемического контроля: уровень НbА_1с ≤ 7 %, уровень гликемии натощак (ГН) < 5,6 ммоль/л, через 2 часа после еды — < 10,0 ммоль/л [6].

Однако в исследовании UKPDS также было показано, что у 40 % больных к моменту постановки диагноза СД-2 уже имеется выраженное снижение секреторной функции бета-клеток, при этом ежегодно 5–10 % больных с впервые диагностированным СД-2 требуется терапия инсулином, а спустя 10–12 лет уже около 80 % пациентов нуждаются в постоянной инсулинотерапии. С течением времени у больных СД-2 ухудшается гликемический контроль, обусловленный нарастающим снижением остаточной секреции бета-клеток. Периферическая чувствительность к инсулину остается относительно сохранной, что определяет необходимость выбора оптимальной терапии на каждом этапе развития заболевания [2].

В последнее время врачи осознали необходимость проведения инсулинотерапии для ликвидации глюкозотоксичности и восстановления секреторной функции бета-клеток при умеренной гипергликемии. Такой же алгоритм прописан экспертами АDA в «Стандартах медицинской помощи при сахарном диабете» [4]. На первых этапах заболевания дисфункция бета-клеток носит обратимый характер и эндогенная секреция инсулина восстанавливается при снижении гликемии. Ранняя инсулинотерапия у больных СД-2 хотя и не является традиционной, но представляется одним из возможных вариантов медикаментозного лечения при значительной декомпенсации, минуя этап пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП).

В исследовании UKPDS было показано, что адекватный контроль гликемии у больных СД-2 приводит к снижению риска развития диабетических осложнений [2]. Однако добиться жесткого контроля гликемии и поддерживать его сложно. Лечение обычно начинают с модификации образа жизни. Медикаментозная терапия, в том числе инсулином, становится необходимой при прогрессирующем снижении функции бета-клеток, которое приводит к ухудшению контроля гликемии [3–5]. Одним из главных препятствий к оптимальной инсулинотерапии является гипогликемия [7–10]. Боязнь гипогликемических реакций часто не позволяет пациентам и врачам проводить активное лечение и добиваться снижения уровней HbA_1c до низких целевых значений [9, 10], рекомендуемых многими национальными организациями по изучению диабета [3–5]. Крупные обсервационные исследования показывают, что в клинической практике врачи обычно не добиваются оптимального контроля гликемии [13]. Препятствия к оптимальной инсулинотерапии включают в себя гипогликемию, прибавку массы тела, применение субоптимальных стартовых доз и неадекватное их титрование. Переход на инсулинотерапию требует от больного СД-2 внесения изменений в привычный образ жизни, особенно в режим приема пищи. Особую значимость приобретают самоконтроль уровня глюкозы в крови, а также знания об особенностях введения инсулина и питания при физических нагрузках и путешествиях, потреблении алкогольных напитков. Обучение пациентов — важнейший компонент терапии СД и неотъемлемая часть системы оказания помощи больным диабетом в большинстве стран мира [11]. Следует понимать, что цель образования пациентов с СД — это не только и не столько получение ими теоретических знаний о диабете, сколько обучение самоконтролю гликемии и приобретение практических навыков проведения инсулинотерапии и другой сахароснижающей терапии в условиях реальной жизни. Школы самоконтроля для пациентов с СД также способствуют формированию мотивации к здоровому образу жизни, знакомят с принципами диетотерапии, обучают методам профилактики осложнений и разъясняют необходимость их применения. Таким образом, обучение дает следующие преимущества для пациента с СД: эффективное управление заболеванием, предупреждение развития острых и хронических осложнений, уменьшение прогрессирования имеющихся осложнений, достижение стойкой компенсации углеводного обмена, экономическая выгода — предупреждение лечения поздних осложнений диабета, формирование стойкой мотивации пациента к достижению терапевтических целей, повышение комплайентности к проводимой терапии, более продуктивное общение с лечащим врачом [15]. Пациенты, которые прошли обучение в школах диабета и имели возможность чаще мониторировать уровень гликемии, были в 4 раза ближе к достижению целевых уровней HbA_1c, чем необученные [15].

На сегодняшний момент число больных СД неуклонно возрастает: в 2013 году количество пациентов в Украине составляло 1 380 047, причем пациентов с СД-2 — 1 279 751 [13]. К тому же количество пациентов, требующих лечения инсулином, также увеличивается и на сегодняшний день составляет около 16 %. Инсулинотерапию при СД-2 зачастую применяют слишком поздно, рассматривая ее как последнюю возможность в лечении диабета. По данным исследования CREDIT, средний уровень HbA_1c на момент начала инсулинотерапии у пациентов с СД-2 типа — 10,1 % [14]. На самом деле в ряде случаев инсулин должен использоваться очень рано. Для предупреждения развития осложнений СД применение инсулина следует начинать, если другие методы лечения не позволяют поддерживать уровень HbA_1c ниже 7 % [5].

В связи с изложенным представляется актуальным изучение эффективности и переносимости лечения с применением человеческих инсулинов Инсуман^® у больных СД-2, которые не достигли гликемического контроля на фоне приема ПССП, что отражает реальную клиническую практику и задачи терапии по достижению оптимального баланса между достижением целевого уровня гликемии и частотой гипогликемий у пациентов c СД-2.

Цель исследования. Первичная цель исследования включала в себя оценку эффективности инсулинов Инсуман Базал^®, Инсуман Комб 25^®, Инсуман Рапид^® у пациентов с СД-2, у которых не удалось достичь компенсации в результате пероральной терапии, что определялось, исходя из уровня снижения HbA_1c после 6 месяцев терапии. Вторичные задачи исследования состояли в оценке:

— эффективности и переносимости инсулинов Инсуман^®;

— эффективности обучения в школах самоконтроля диабета;

— средней дозы инсулинов в конце исследования.

Материал и методы исследования

Дизайн. Данное исследование было открытым, многоцентровым, нерандомизированным, интервенционным, с фиксированной схемой визитов и длительностью 6 месяцев для оценки эффективности и безопасности лечения инсулинами в трех группах: Инсуман Базал^®, Инсуман Комб 25^®, Инсуман Рапид^® (рис. 1).

Сбор клинических данных проводился до назначения инсулинов Инсуман^® и в течение 6 месяцев лечения.

Критерии включения в исследование:

— пациенты с СД-2, некомпенсированные на фоне приема одного или двух ПССП;

— пациенты старше 18 лет;

— подписанное информированное согласие;

— уровень HbA_1c > 7,5 %;

— пациент может самостоятельно заполнять дневник самоконтроля СД и корректировать дозу инсулина, мотивирован для обучения в школах СД;

— ожидается, что пациент будет оставаться на стабильной дозе ПССП в течение 6 месяцев лечения.

Критерии невключения в исследование:

— пациенты с СД 1-го типа;

— временная инсулинотерапия (гестационный диабет, хирургические вмешательства, рак поджелудочной железы, участие в другом клиническом исследовании);

— любые клинически значимые органные или системные заболевания, делающие невозможным интерпретацию и оценку результатов;

— пациентка планирует беременность сейчас или в ближайшие 6 месяцев;

— пациент участвует в другом клиническом исследовании в настоящее время или за последние 28 дней до визита 1;

— известно, что пациент в прошлом или в настоящее время употребляет наркотики.

Пациентам, подходящим по критериям включения/исключения и добровольно согласившимся принять участие в клиническом исследовании, во время визита 1 была назначена инсулинотерапия одним из следующих препаратов: Инсуман Базал^®, или Инсуман Комб 25^®, или Инсуман Рапид^®. Применение инсулинов Инсуман^® осуществлялось в соответствии с зарегистрированными показаниями. Выбор препарата для каждого пациента основывался на клиническом суждении врача-исследователя в соответствии с характеристикой пациента и течением СД. Каждый врач-исследователь должен был набрать 55 пациентов, из которых 33 должны были получать Инсуман Базал^®, 16 — Инсуман Комб 25^® и 6 — Инсуман Рапид^®. В исследовании предусматривалось 4 визита, во время которых происходил сбор всех необходимых данных из медицинской документации пациентов. Ключевыми критериями, используемыми для оценки, были следующие: HbA_1c, средняя доза инсулина в течение периода лечения (6 месяцев), количество задокументированных случаев симптоматической гипогликемии, всех зарегистрированных нежелательных явлений, количество правильных ответов по окончании школы сахарного диабета. В течение исследования пациенты должны были получать стабильную дозу ПССП, переход с одного инсулина на другой был невозможен. Доза назначенного препарата инсулина титровалась пациентом в соответствии с инструкциями, полученными от врача-исследователя и в школе самоконтроля диабета, на основании показателей гликемии. Врач-исследователь мог изменить дозу инсулина при необходимости на визите 2 и на визите 3, а также в неотложных случаях и случаях внепланового обращения за медицинской помощью.

При оценке безопасности были приняты такие определения. Документированный эпизод симптоматической гипогликемии — событие с типичными симптомами гипогликемии, которое сопровождается уровнем глюкозы плазмы крови ≤ 3,9 ммоль/л.

Ночная симптоматическая гипогликемия — событие, которое случается во время сна (после отхода ко сну после вечерней инъекции и до пробуждения утром (т.е. до утреннего определения уровня ГКН и до утренней инъекции) и связано с уровнем глюкозы в крови ниже 3,9 ммоль/л, но без симптомов.

Тяжелая документированная гипогликемия — все эпизоды, при которых показатель глюкозы плазмы крови ≤ 2,8 ммоль/л и неврологические нарушения являются достаточно тяжелыми для того, чтобы сделать невозможным самолечение, что, соответственно, может представлять риск нанесения вреда как для самого пациента, так и для окружающих. Необходимость посторонней помощи означает, что пациент не может сам себе оказать помощь. Если кто-то по доброй воле помог пациенту, когда в этом не было необходимости, такая ситуация не рассматривается как потребность пациента в посторонней помощи.

Результаты исследования

С момента начала исследования был произведен набор в общей сложности 552 пациентов с СД-2 с недостаточным контролем в результате проводимого предшествующего лечения в 12 украинских исследовательских центрах. Из 12 выбранных и утвержденных исследовательских центров 11 были активными и производили набор пациентов. Данные о двух пациентах были утеряны, и они были исключены из исследования, следовательно, в анализ данных были включены 550 пациентов. Распределение участников исследования в группы лечения было следующим: группа 1, Инсуман Базал^® — 341 пациент; группа 2, Инсуман Комб 25^® — 173 пациента; группа 3, Инсуман Рапид^® — 36 пациентов. Средний возраст пациентов составил 59,57 ± 9,53 года, мужчин было 231 (42 %) и женщин 319 (58 %). Общее количество пациентов, имевших макроваскулярные осложнения, в трех группах равнялось 419 (75,6 %), с микроваскулярными осложнениями — 525 (96,4 %). Статистически достоверная разница между тремя группами наблюдалась в стартовых показателях длительности СД, HbA_1c и ГПН (табл. 1, 2).

Микрососудистые осложнения в виде различной выраженности ретинопатий, микро- и макроальбуминурии, диабетической нейропатии, трофических поражений нижних конечностей встречались у 96,18 % пациентов в группе 1, 93,06 % в группе 2 и у 100 % в группе 3.

До включения в исследование пациенты получали терапию ПССП, однако достижения гликемического контроля на фоне приема препаратов не наблюдалось. Наиболее часто пациенты получали метформин и препараты производных сульфонилмочевины (табл. 3). С момента включения в исследование характер сопутствующей терапии ПССП должен был быть неизменным.

Была проведена оценка частоты гипогликемии на фоне предшествующей терапии инсулинами Инсуман^® (визит 1). В табл. 4 приведено распределание частоты гипогликемий в группах, получавших разные виды инсулинов Инсуман^®.

В целом до визита исходного уровня были зарегистрированы 8 случаев тяжелой гипогликемии (6 в группе 1 и 2 в группе 2, что составило 1,45 % от общего числа пациентов). Эти случаи были выявлены только в анамнезе до начала исследования.

Анализ сахароснижающей эффективности

Были изучены изменения в уровне глюкозы — ГПН (визит исходного уровня — визит через 6 месяцев): различие между визитом исходного уровня и визитом через 6 месяцев статистически значимое (р < 0,001) для всех групп пациентов. Максимальное снижение наблюдалось преимущественно на первом месяце терапии (в период между визитом исходного уровня и двумя визитами) и было незначительно ниже в течение визитов 2–4 (через 6 месяцев) (табл. 5). Различие в снижении уровня глюкозы в крови по результатам оценки величины эффекта между группами было незначительным (статистически незначимо, р = 0,082). Величина эффекта по результатам оценки снижения уровня глюкозы незначительно ниже в группе пациентов, которым проводилось лечение инсулином Инсуман Рапид^®. Это можно объяснить большей вариабельностью изменений показателей в данной группе. Величина эффекта по результатам оценки динамики уровней глюкозы была больше (величина эффекта = 2,53–2,61) и меньше для динамики HbA_1c (величина эффекта =1,01–1,53). Это было связано с большей инерцией изменения уровня HbA_1c и зависимостью от изменений показателя HbA_1c за последние 2–3 недели.

Эффективность по результатам оценки динамики уровня HbA_1с в группах

Различие между группами в целевом уровне HbA_1с < 7,5 % было статистически значимым (р = 0,0016).

Максимальная эффективность для данного показателя была обнаружена у пациентов, получающих лечение инсулином Инсуман Базал^®, — 49,85 %. Отмечалось статистически значимое различие в снижении уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем и через 6 месяцев терапии (р < 0,05). Различия в группах стратификации на исходном уровне определялись с учетом тяжести и продолжительности сахарного диабета и индивидуального подбора препарата и дозировки. Различие между группами в связи с особенностями их формирования уменьшалось к концу исследования. Максимальное снижение уровня HbA_1c наблюдалось в группах пациентов, получавших лечение инсулином Инсуман Базал^® (Δ = –2,61) и Инсуман Комб 25^® (Δ = –2,81). В группе пациентов, получавших лечение инсулином Инсуман Рапид^®, были выявлены меньшие изменения. Это можно объяснить более тяжелым состоянием пациентов с СД, отобранных для участия в этой группе.

Показатель «Величина эффекта» использовался для сравнительной оценки изменений уровня HbA_1c с учетом средних значений уровней HbA_1c и вариабельности у отдельных пациентов. Показатели величины эффекта рассчитывались с использованием среднего значения и стандартного отклонения, когда вводимые параметры выборок были равными. В соответствии с классификацией величина эффекта, превышающая 0,5, расценивалась как высокая. Величина эффекта (r) в группах была следующей: группа 1 — 1,51, группа 2 — 1,53, группа 3 — 1,01. Оценка, которая основывалась на величине эффекта, показала, что снижение уровня HbA_1c было меньше в группе пациентов, применявших Инсуман Рапид^®. Это можно объяснить большей вариабельностью изменений и меньшим числом наблюдений.

Общая оценка эффективности в группах (количество пациентов со снижением уровня HbA_1c > 1 %, n/N (%)) составляла 430/539 (79,78 %). Различия между группами по частоте снижения HbA_1c > 1 % не являются статистически значимыми.

Эффективность школ диабета

Все пациенты, включенные в исследование, прошли курс обучения в школе диабета. Курс состоял из пяти занятий, проводившихся специально обученными медсестрами в соответствии с рекомендациями Ассоциации диабетологов Украины с рассмотрением следующих тем: необходимость в достижении контроля гликемии, использование инъекционных устройств для введения инсулина, использование глюкометра, построение профиля гликемии, заполнение дневника пациента. Курс проходил в период между первым и вторым визитом. В течение этого курса пациенты получали обучающие материалы и дневник пациента для регистрации следующей информации: дата, название и дозы инсулина, измеренный уровень глюкозы в крови, название и доза ПССП, случаи гипогликемии и нежелательные явления. Основная цель школы диабета заключалась в обучении пациента достижению максимального контроля сахарного диабета путем коррекции дозы инсулина с минимальным риском развития гипогликемии. В начале обучения в школе диабета и в конце пациенты заполняли анкету, отвечая на вопросы, связанные с самоконтролем сахарного диабета. Анализ эффективности школ диабета представлен в табл. 9, 10.

Данные свидетельствуют о статистически значимом увеличении общего количества правильных ответов, данных пациентами всех групп после завершения обучающего курса в школе диабета.

Различие между группами было статистически значимым (x² = 12,01; р = 0,017). Максимальная эффективность школы диабета (в соответствии с повышением процента правильных ответов) отмечалась в группе пациентов, получавших лечение инсулином Инсуман Рапид^®, — 86,11 %. Минимальная эффективность наблюдалась в группе пациентов, получавших лечение инсулином Инсуман Комб 25^®, — 64,16 % пациентов. Была изучена зависимость изменений в уровне HbA_1c более чем на 1 % и эффективность школы диабета (табл. 11).

Анализ включал в себя данные о пациентах с имеющимися данными о динамике уровня HbA_1c > 1 % и уровне оценки школы диабета в начале и в конце исследования. В анализ не включали пациентов, в отношении которых не было в наличии полных данных.

Анализ динамики доз проводимой сахароснижающей терапии

Был проведен анализ динамики доз на фоне проводимой терапии с учетом приема ПССП и инсулинов Инсуман^®. Полученые результаты отражены в табл. 12–14. Частота назначения ПССП была статистически значимо сниженной до назначения инсулинов в группах пациентов, которые применяли Инсуман Базал^® и Инсуман Комб 25^®. В группе пациентов, применявших инсулин Инсуман Рапид^®, различие не было статистически значимым в связи с небольшим количеством наблюдений. У пациентов, у которых терапия ПССП не прекращалась, в большинстве случаев снижали дозу.

Суточная доза инсулина увеличилась в период между визитом исходного уровня и визитом через 6 месяцев. Различие было статистически значимым в группах пациентов, применявших Инсуман Базал^® и Инсуман Комб 25^® (р < 0,05). В соответствии с протоколом не разрешался переход с одного вида инсулина на другой. Изменения в дозах инсулина в течение исследования отражены в табл. 15.

Отмечалось статистически значимое различие в дозах инсулина между пациентами, у которых было достигнуто и у которых не было достигнуто снижение уровня HbA_1c > 1 %.

Данные по безопасности

В соответствии с Протоколом гипогликемия представляет собой патологическое состояние, характеризующееся снижением уровня глюкозы в крови ниже 3,9 ммоль/л (что документально подтверждено) или, в случае тяжелой гипогликемии, ниже 2,8 ммоль/л. Сбор информации о частоте и характере гипогликемии в ходе исследования между визитами производился в следующие периоды времени: визит 1 (исходный уровень) — визит 2: 30 ± 7 дней; визит 1 — визит 3: 90 ± 7 дней; визит 1 — визит 4 (через 6 месяцев): 180 ± 7 дней. Частота развития эпизодов задокументированной ночной гипогликемии и симптоматической гипогликемии отражена в табл. 16–17.

В течение периода исследования не было документально зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии.

Абсолютное число эпизодов гипогликемии следует оценивать, принимая во внимание продолжительность периода регистрации (интервал между визитами). В течение периода лечения среди всех 550 включенных в исследование пациентов количество всех типов симптоматической гипогликемии равнялось 91, при этом отмечалось 56 эпизодов задокументированной гипогликемии и 19 эпизодов ночной гипогликемии. Не было зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии. На момент визита 1 (гипогликемия в анамнезе в течение одного месяца до визита исходного уровня) симптоматическая гипогликемия отмечалась у 29 пациентов.

Проведен детальный анализ случаев гипогликемии по показателю «Случаи на 1000 пациенто-дней». Показатель «пациенто-время» представляет собой оценку фактического времени подверженности риску в период (дни) исследования. За отдельными пациентами проводится дальнейшее наблюдение в течение различных периодов времени, поскольку одни пациенты остаются без признаков заболевания дольше, чем другие. Зная количество новых случаев гипогликемии и пациенто-время подверженности риску в рамках исследования, мы можем вычислить частоту развития симптоматической гипогликемии или то, как быстро у пациентов развивается симптоматическая гипогликемия. В период до начала исследования в группе 1 было зарегистрировано 0,0017 случая симптоматической гипогликемии на пациента в сутки, или 1,704 случая на 1000 пациенто-дней. За период исследования риск развития симптоматической гипогликемии в этой группе пациентов снизился: на момент визита 2 он составлял 1,401 случая на 1000 пациенто-дней, при этом различие в уровне по сравнению с визитом исходного уровня составляло –0,303 случая на 1000 пациенто-дней. Для визита 3 это составляло 0,803 случая на 1000 пациенто-дней (сниженный уровень по сравнению с визитом исходного уровня = –0,901 случая на 1000 пациенто-дней, р = 0,027). Что касается визита через 6 месяцев, уровень на 1000 пациенто-дней составлял 0,572 (со сниженным уровнем по сравнению с визитом исходного уровня = –1,133 случая на 1000 пациенто-дней, р = 0,0008). Таким образом, в группе пациентов, применявших Инсуман Базал^®, в период между визитом 1 (на исходном уровне) и 4 (через 6 месяцев) было выявлено статистически значимое снижение числа случаев гипогликемии с 1,704 до 0,572 на 1000 пациенто-дней (р = 0,0008).

В группе 2 среди пациентов, применявших Инсуман Комб 25^®, в период между визитом 1 (визитом исходного уровня) и 4 (через 6 месяцев) был обнаружено уменьшение количества случаев симптоматической гипогликемии с 1,578 до 1,274 на 1000 пациенто-дней (р = 0,614). В группе пациентов, применявших Инсуман Рапид^®, на момент визитов 2, 3, 4 риск гипогликемии снизился почти в 3 раза: с 3,922 случая на 1000 пациенто-дней до 0,995 и 1,025 случая на 1000 пациенто-дней (р = 0,058) соответственно. Учитывая небольшое количество наблюдаемых случаев в этой группе пациентов, невозможно подтвердить эту динамику как статистически значимое различие (величина p в диапазоне от 0,185 до 0,058). Общие оценки для трех групп пациентов (применявших Инсуман Базал^®, Инсуман Комб 25^®, Инсуман Рапид^®) указывали на статистически значимое снижение частоты развития задокументированной симптоматической гипогликемии с 1,805 случая на 1000 пациенто-дней (визит 1) до 0,898 случая на 1000 пациенто-дней (визит через 6 месяцев), р = 0,0031.

Одно серьезное нежелательное явление привело к смерти пациента. В результате последующего наблюдения за этим случаем было выявлено, что причиной летального исхода была гипертензивная энцефалопатия, которая расценивалась компанией и исследователем как серьезное нежелательное явление без наличия связи с применением исследуемого препарата. Основываясь на критериях оценки, можно сделать заключение об отсутствии какой-либо связи между нежелательным явлением и применением исследуемого препарата. В этом исследовании не было зарегистрировано каких-либо других серьезных нежелательных явлений. В целом исследователи сообщали о восьми нежелательных явлениях в течение периода исследования (увеличение массы тела, зуд в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции, повышение температуры в связи с вирусной инфекцией, мышечный тремор, головокружение, гипергидроз, гипергликемия в связи с пропущенной инъекцией). Все они расценивались исследователями как несерьезные и не требующие применения определенных мер.

Обсуждение

Проводился анализ данных 550 пациентов с СД-2, подходящих для исследования, которым были назначены Инсуман Базал^®, Инсуман Комб 25^® или Инсуман Рапид^® в результате ранее существовавшего неадекватного контроля СД. Инсуман Базал^®, Инсуман Комб 25^® или Инсуман Рапид^® назначались и использовались в соответствии с утвержденным показанием, международными и национальными руководствами по инсулинотерапии у пациентов с СД-2. Большинство пациентов имели различные макрососудистые заболевания, частота которых варьировала от 72,22 до 79,77 % случаев в соответствии с группой лечения. В период лечения отмечалось статистически значимое снижение уровня HbA_1с (р < 0,0001) во всех группах. Но ΔHbA_1с между исходным уровнем и окончанием исследования было статистически значимо более высоким среди пациентов, применявших Инсуман Комб 25^® (–2,81 %), по сравнению с показателем в группе пациентов, применявших инсулин Инсуман Базал^® (–2,61 %) или Инсуман Рапид^® (–1,75 %).

Общая оценка эффективности в группах пациентов (количество пациентов со снижением уровня HbA_1c > 1 %) составляла 430/539 (79,78 %). Различия между группами по частоте снижения уровня HbA_1c > 1 % не были статистически значимыми: Инсуман Базал^® — 271 (79,94 %), Инсуман Комб 25^® — 135 (81,33 %), Инсуман Рапид^® — 24 (70,59 %). В конце исследования количество пациентов в каждой группе, достигших целевого уровня HbA_1с (< 7,5 %), было следующим: Инсуман Базал^® — 169 пациентов (49,85 %), Инсуман Комб 25^® — 57 пациентов (33,34 %) и Инсуман Рапид^® — 11 пациентов (32,35 %). Различие между группами было статистически значимым (р = 0,0016). Максимальная эффективность по этому критерию наблюдалась в группе пациентов, применявших инсулин Инсуман Базал^®. Сравнительный анализ суточной дозы инсулина во всех группах показал, что средняя суточная доза в группе пациентов, получавших лечение инсулином Инсуман Базал^®, составляла 36,65 ± 16,36 МЕ, в группе пациентов, применявших Инсуман Комб 25^®, — 40,41 ± 14,0 МЕ и в группе пациентов, применявших Инсуман Рапид^®, — 30,14 ± 11,74 МЕ. Изменения доз инсулинов Инсуман Базал^® и Инсуман Комб 25^® были статистически значимыми. Максимальное увеличение доз наблюдалось на момент визита 2. Дозы Инсумана Рапид^® не изменились статистически значимо, но наблюдалась тенденция к незначительному повышению. Средняя суточная доза инсулина увеличилась в течение периода исследования во всех группах пациентов, получавших различное лечение, в диапазоне от 11,7 до 20,1 %. Средняя суточная доза инсулина была выше у пациентов, которые достигли снижения уровня НbA_1c > 1 %. Почти все пациенты во всех группах принимали различные перечисленные ПССП. Различие в принимаемых ПССП и дозах между группами не было статистически значимым для всех препаратов (р > 0,05). Исследуемые группы были сопоставимы по дозам ПССП — различия не были статистически значимыми для всех препаратов (р > 0,05). Базовая схема лечения ПССП была изменена у 63,82 % пациентов до назначения инсулинов во время визита 1. Наибольшая частота этих изменений наблюдалась в группе пациентов, которым был назначен Инсуман Комб 25^®: 173 (73,41 %). Статистически значимо более низкая частота изменений до приема ПССП отмечалась в группе пациентов, применявших Инсуман Базал^®: 201 (58,94 %). Различия между группами были статистически значимыми (р = 0,007). Лечение ПССП в анамнезе пациентов различных групп отмечалось у 95,95–98,24 %. На момент назначения инсулина применение ПССП было в некоторых случаях отменено. Во всех остальных случаях дозы ПССП, которые должны назначаться в комбинации с инсулинами, были снижены. Изменение (коррекция) средней суточной дозы глибенкламида в период между визитом исходного уровня и визитом в конце исследования не было статистически значимым (р > 0,05). Но частота приема глибенкламида статистически значимо снизилась: 131 (23,8 %) пациент, которые получали лечение глибенкламидом на момент скринингового визита (0), и только 31 (5,6 %) — после коррекции терапии до назначения инсулинов (p < 0,0001). В группах пациентов, получающих инсулинотерапию различными препаратами инсулина Инсуман^®, не было статистически значимого различия по следующим параметрам: возраст, пол, длительность и тяжесть СД-2, данные анамнеза. Изменения (коррекция) средних суточных доз гликлазида статистически значимо уменьшились с 102,1 до 81,5 (р = 0,003). Эти изменения формируются группами пациентов, получавших лечение инсулином Инсуман Базал^® (–22,8 мг, р = 0,007). Уменьшение дозы в других группах пациентов составляло –19,3 мг (Комб 25^®) и –18,4 мг (Рапид^®), но различия не были статистически значимыми (р > 0,05). Частота применения гликлазида снизилась с 104 (18,9 %) на момент визита 0 до 47 (8,5 %) на момент визита 1 (р < 0,0001). Средняя суточная доза глимепирида снизилась в среднем на 0,6 мг (р = 0,009). Сообщалось о статистически значимом снижении суточной дозы глимепирида у пациентов, которым были назначены Инсуман Базал^® (–0,6 мг; р = 0,042) и Инсуман Комб 25^® (–1,3 мг; р = 0,003). Также отмечалось снижение частоты применения глимепирида с 214 (38,9 %) на момент визита 0 до 101 (18,4 %) на момент визита 1 (р < 0,0001). Средняя суточная доза метформина в среднем снижалась на 245,2 мг (р < 0,0001). Во всех группах пациентов было обнаружено статистически значимое снижение суточной дозы метформина. Частота терапии метформином снизилась с 459 (83,5 %) на момент визита 0 до 436 (79,3 %) на момент визита 1 (р = 0,075). Изменения средних суточных доз репаглинида до назначения инсулинов не были статистически значимыми (р > 0,05). Только 14 пациентов получали лечение репаглинидом на момент скринингового визита, и после коррекции ПССП во время визита 1 репаглинид был назначен 7 пациентам.

Эффективность лечения, определяемая по результатам оценки снижения уровня HbA_1c более чем на 1 %, в группе пациентов, применявших Инсуман Базал^®, составляла 79,94 %; в группе пациентов, применявших Инсуман Комб 25^®, — 81,33 %, а в группе пациентов, применявших Инсуман Рапид^®, — 70,59 %. Уровень HbA_1c ниже 7,5 % был достигнут у 49,85 % пациентов в группе 1, у 33,54 % пациентов в группе 2 и у 32,35 % пациентов в группе 3. В результате посещения школы диабета количество правильных ответов увеличилось во всех группах. Не отмечалось различий в частоте снижения уровня HbA_1c в группе пациентов с увеличением количества правильных ответов по сравнению с общей популяцией пациентов. Результаты анализа данных о случаях гипогликемии, возникших во время исследования, свидетельствовали об отсутствии значимой связи с лечебной группой и отсутствии связи с визитом. О симптоматической гипогликемии сообщалось во время визита 1 — 1,6 % пациентов, во время визита 2 — 0,9 %, во время визита 3 — 0,7 % и во время визита 4 — 1,6 % пациентов. Не отмечалось статистически значимых различий в группах лечения (р > 0,05). Эпизоды гипогликемии, наблюдаемые в течение исследования, были сходными во всех группах пациентов, но частота возникновения таких случаев снизилась к концу исследования.

Выводы

Исследование позволило лучше изучить эффективность различных препаратов инсулина Инсуман^® в украинской популяции пациентов с СД-2. 3 группы пациентов, получавших инсулинотерапию впервые различными препаратами инсулина Инсуман^®, были статистически однородны по параметрам: возраст, пол, длительность и тяжесть СД-2, предшествующая терапия.

Все препараты инсулина Инсуман^®, применяемые в течение 6 месяцев, позволяют достичь лучшей компенсации у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (что определяется по уровню HbA_1с, ΔHbA_1с) по сравнению с ранее проводившимся лечением.

В целом при применении инсулина Инсуман^® уровень HbA_1с снизился на 1,0 % и более у 79,9 % пациентов во всех группах в течение периода лечения.

У 43,97 % всех пациентов удалось достичь целевого уровня HbA_1с (< 7,5 %) к концу 6-месячного периода терапии. Более высокий процент пациентов, у которых был достигнут этот целевой уровень, отмечался в группе больных, применявших инсулин Инсуман Базал^® (49,85 %).

Не отмечалось статистически значимого повышения эффективности терапии у пациентов, которые успешно завершили программу обучения в школе диабета, по сравнению с оценкой эффективности в целом. Состояние молодой исследуемой популяции пациентов с неадекватным контролем на исходном уровне и у которых уже развились сердечно-сосудистые осложнения, связанные с сахарным диабетом, в большинстве случаев улучшилось с точки зрения контроля гликемии, и при этом не было зарегистрировано каких-либо серьезных эпизодов гипогликемии. Это может быть связано с положительным влиянием обучающей программы в школе диабета.

В качестве ограничений исследования следует отметить описательный метод анализа данных (в связи с обсервационным дизайном исследования). Таким образом, результаты исследования носят только эксплоративный характер.