Международный эндокринологический журнал 3 (67) 2015

Статья опубликована на с. 153-160

Цукровий діабет (ЦД) — системне гетерогенне захворювання, зумовлене абсолютним або відносним дефіцитом інсуліну, який спочатку призводить до порушень вуглеводного обміну, а потім — усіх видів обміну речовин і зрештою спричинює ураження всіх функціональних систем організму. Коморбідність ЦД та есенціальної артеріальної гіпертензії (АГ) зумовлює ранній розвиток атеросклеротичного ураження судин, у тому числі коронарних і церебральних, з формуванням ішемічної хвороби серця (ІХС), розвитком інфаркту міокарда (включаючи його фатальні варіанти) та інсульту [2, 3, 5].

Сучасні літературні дані свідчать про те, що для всіх вказаних захворювань характерним є ураження судинної системи, особливо на рівні мікроциркуляції [1, 6]. Однак питання про внесок кожного захворювання в сукупність серцево-судинних порушень ще залишається не вивченим до кінця, й виявлення найбільш інформативних показників, що характеризують тяжкість ураження серця, магістральних та периферичних судин, має велике практичне значення [4].

Неінвазивним, високоінформативним і безпечним методом дослідження при захворюваннях серцево-судинної системи (ССС) є ультразвукова діагностика (УЗД) стану серця й судин. Існує досить великий перелік показників, що у сучасних умовах використовуються для діагностики стану ССС. Проте практично необмежені можливості УЗД потенційно здатні розширите це коло та запропонувати методи більш тонкої, навіть диференціальної, діагностики уражень серця й судин при мононозологічних станах і при коморбідності (наприклад, при АГ та поєднанні АГ із ЦД).

Викладене вище стало підґрунтям для наукової роботи, першим етапом якої було проведення ультразвукового дослідження з визначенням показників — характеристик ССС, що рекомендуються Європейським товариством ехокардіографії (загалом 140 показників), другим — встановлення таких показників, що розрізняють стани серця й судин здорових осіб, хворих на АГ та хворих на АГ + ЦД, третім станом був перехід у багатовимірну площину ознак та створення штучних показників стану ССС як лінійних комбінацій попередньо визначених показників.

Метою дослідження було вивчення особливостей стану серця й судин у хворих на есенціальну артеріальну гіпертензію за наявності або відсутності цукрового діабету 2-го типу з використанням сучасних методів ультразвукової діагностики та багатовимірних статистичних методів.

Матеріали і методи

Обстежені 44 хворі з есенціальною АГ II стадії без порушення вуглеводного обміну (група 1). Серед обстежених було 28 жінок (64 %) та 16 чоловіків (36 %). Вік хворих перебував у межах 39–59 років (медіана — 50 років). Анамнез АГ становив від 5 до 8 років (медіана — 7 років). У 19 осіб (43 %) була обтяжена спадковість за АГ, 13 пацієнтів (30 %) курили. Систолічний артеріальний тиск (САТ) перебував у межах 148–240 мм рт.ст. з інтерквартильним розмахом 160–180 мм рт.ст. та медіаною 170 мм рт.ст. Діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) перебував у межах 90–140 мм рт.ст. з інтерквартильним розмахом 100–110 мм рт.ст. та медіаною 100 мм рт.ст.

Обстежено 45 хворих з есенціальною АГ II стадії в поєднанні з ЦД 2-го типу (група 2). Серед обстежених було 30 жінок (67 %) та 15 чоловіків (33 %). Вік хворих перебував у межах 41–58 років (медіана — 55 років). Анамнез АГ становив від 4 до 9 років (медіана — 6 років). У 24 осіб (53 %) була обтяжена спадковість за АГ, курили 9 пацієнтів (20 %). САТ перебував у межах 145–240 мм рт.ст. з інтерквартильним розмахом 160–200 мм рт.ст. та медіаною 180 мм рт.ст. ДАТ перебував у межах 80–130 мм рт.ст. з інтерквартильним розмахом 100–120 мм рт.ст. та медіаною 102 мм рт.ст. Обстежені хворі не мали клінічних знак ІХС, стенокардії та перенесених інфаркту міокарда (ІМ) й інсульту в анамнезі.

Отже, групи хворих на АГ, АГ у поєднанні з ЦД були порівнянними за такими факторами ризику серцево-судинних ускладнень, як стать, спадковість, вік, фактор куріння та рівні САТ і ДАТ. Група контролю (група 0, 45 здорових осіб) була порівнянною з групами хворих за віком та статтю з групами хворих.

УЗД проводилися на ультразвуковому сканері ULTIMA РА фірми «Радмір» (Україна) лінійним широкосмуговим датчиком 5–12 МГц, конвексним широкосмуговим датчиком 2–5 Мгц та фазованим секторним датчиком 2–4 МГц у дуплексному режимі з кольоровим картуванням.

Статистичну обробку даних проводили за допомогою русифікованої версії програмного комплексу загального призначення Statistica 6.0. Використовували методи непараметричної статистики та факторний аналіз як метод багатовимірної статистики.

Результати дослідження та їх обговорення

Проблему виділення з 140 ехографічних показників таких, що диференціюють між собою групи дослідження, розв’язували за двома напрямками — із використанням статистичних критеріїв Краскела — Уолліса та медіанного тесту як непараметричних аналогів дисперсійного аналізу та з використанням коефіцієнта рангової кореляції Спірмена. Обґрунтуванням другого напрямку були такі міркування. За ідентифікатор групи ми обрали цифри 0 (здорові пацієнти), 1 (пацієнти з АГ) та 2 (пацієнти з АГ + ЦД), тобто більшій тяжкості захворювання відповідав більший номер групи, та знаходили кореляції між 140 ехографічними показниками ССС та показником — ідентифікатором групи (0, 1 або 2). Якщо коефіцієнт кореляції конкретного показника ССС за абсолютним значенням перевищував 0,5, додавали його до попередньо сформованого списку. Таким чином кількість показників ССС скоротилася до 28, а саме: товщина міжшлуночкової перегородки в діастолу (MGP), товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолу (ZSlg), діаметр легеневої артерії (LA), розміри лівого передсердя (LP), кінцево-систолічний розмір ЛШ (KSDlg), кінцево-діастолічний об’єм лівого шлуночка за Сімпсоном (KDO), кінцево-систолічний об’єм лівого шлуночка за Сімпсоном (KSO), фракція викиду ЛШ за Сімпсоном (EF), маса міокарда ЛШ (ММlg), індекс маси міокарда ЛШ (ІММlg), час ізоволюметричної релаксації на мітральному клапані (MK VIR), співвідношення ранньої діастолічної хвилі Е та та пізньої діастолічної хвилі А на кільці мітрального клапана методом тканинного допплера (TD E/Аmk), співвідношення трансмітральної ранної діастолічної хвилі, що була виміряна за методами імпульсно-хвильового та тканинного допплера (E/e), товщина комплексу інтима-медіа на рівні біфуркації (ТІМ2bif), товщина комплексу інтима-медія в стандартній точці на 1,5 см проксимальніше від біфуркації (TIM1), індекс артеріального натягу (Insr), коефіцієнт комплайєнсу (піддатливості) просвіту (KPSAsr), індекс артеріальної жорсткості (IAGsr), індекс аугментації (Iаsr), модуль еластичності (MEsr), швидкість пульсової хвилі (PWVsr), коефіцієнт розширення просвіту (KRPsr), артеріальний комплайєнс (Apodsr), модуль еластичності Юнга (MEYsr), швидкість пульсової хвилі на аорті (PWVAo), індекс резистивності дугових артерій нирок (RI4 sr), пульсаційний індекс дугових артерій нирок (PI4 sr), ендотелійзалежна вазодилатація плечової артерії (%D). Одиниці вимірювання показників не наводимо з метою спрощення тексту. Додатковий аналіз дозволив одержати такі висновки:

— у площині ехографічних маркерних показників, що відрізняють норму від патології, найбільш значущих змін набувають показники індексу аугментації та модуля еластичності Юнга;

— чутливими показниками, що відображають появу та прогресування діастолічної дисфункції, є співвідношення E/e та TD E/Аmk, останній з яких зі статистично значущою негативною кореляцією реагує на появу та прогресування ЦД;

— показники ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії (%D), товщини комплексу інтима-медіа на рівні біфуркації та товщини комплексу інтима-медіа в стандартній точці на 1,5 см проксимальніше від біфуркації корелюють з тяжкістю патологічного стану, зокрема з появою гіпертонічної хвороби, її поєднанням з ЦД та стадією ЦД від компенсації до субкомпенсації;

— поява та прогресування ЦД у хворих на АГ асоціюється з найбільш високою діагностичною чутливістю показника часу ізоволюметричної релаксації на мітральному клапані, ендотелійзалежної вазодилатації плечової артерії, усереднених значень показників індексу резистивності дугових артерій нирок (RI4 sr) та пульсаційного індексу дугових артерій нирок (PI4 sr).

Третю проблему дослідження — перехід у багатовимірну площину ознак та створення інтегрованих показників стану ССС — розв’язували шляхом проведення факторного статистичного аналізу. Його основна ідея полягає у виділенні серед множини ознак так званих груп однорідностей (наборів показників, що корелюють між собою, є повними та не надлишковими й здатні диференціювати між собою пацієнтів груп дослідження).

Згідно із протоколом проведення факторного аналізу, його першим кроком є з’ясування необхідної кількості цих груп однорідностей (факторів). Для цього використовували так званий критерій Кеттеля, ідея якого полягає в тому, що на графіку власних значень (поняття лінійної алгебри — розділу математики, що є підґрунтям багатовимірної статистики й описує операції над масивами даних, тобто над множиною показників) (рис. 1) слід знайти таку точку, де графік втрачає свою крутизну. Номер точки зліва направо дає оптимальну кількість факторів.

Як бачимо, сповільнення зміни власних значень та зменшення крутизни схилу починається після четвертої точки, тому кількість факторів повинна дорівнювати чотирьом.

Проведення серії факторних аналізів, що відрізнялися між собою математичним базисом, дозволило відібрати оптимальний набір ехографічних показників та сформувати на їх підставі 4 фактори. Кожен фактор являв собою лінійну комбінацію відібраних показників, а критерієм оптимальності була можливість їх клінічної інтерпретації (рис. 2).

На рис. 2 наведено фрагмент протоколу факторного аналізу, який ми вирішили прийняти за остаточний. Рядки таблиці відповідають показникам, які програмно було відібрано з 28 ехографічних параметрів, що подавалися їй на вхід. Стовпчики таблиці — фактори, які було сформовано на підставі відібраних показників методом максимальної правдоподібності та покращено методом біквадримакс вхідних. На перетині рядків та стовпчиків таблиці наведено коефіцієнти кореляції відібраних показників зі сформованими факторами. Коефіцієнти, що перевищують значення 0,75, виділено жирним шрифтом. Вони свідчать про високий зв’язок сформованих факторів із відповідними ехографічними показниками та є підставою для клінічної інтерпретації факторів.

Так, фактор 1 позитивно корелює з IAGsr (R = 0,91), MEsr (R = 0,92), PWVsr (R = 0,95) та негативно — з показниками Insr (R = –0,95), KPSAsr (R = –0,90), KRPsr (R = –0,95). Це свідчить про те, що цей фактор переважно характеризує стан магістральних судин, тобто макроциркуляцію. Фактор 2 має максимальні кореляції із показниками KSDlg (R = 0,92), KSO (R = 0,92) і KDO (R = 0,82) й свідчить про функціональний стан серця. Фактор 3 на високому позитивному рівні корелює з MGP (R = 0,86), ZSlg (R = 0,89) та IMMlg (R = 0,90), тобто зі структурними характеристиками серця, а фактор 4 пов’язаний позитивними кореляційними зв’язками з RI4 sr (R = 0,98) та PI4 sr (R = 0,97) та свідчить про стан мікроциркуляції.

Стисла характеристика факторів наведена в табл. 1. Останній стовпчик таблиці містить умовні назви факторів, що будуть використовуватися надалі.

Фактично кожен фактор являє собою нову латентну змінну (показник), що інтегрує в собі інформацію декількох первинних показників та може бути визначена (розрахована) для подальшого використання.

Правила для розрахунків цих значень містять наступний фрагмент протоколу факторного аналізу, наведений на рис. 3.

Таблиця, наведена на рис. 3, містить значення факторів 1–4 у лінійних рівняннях регресії, за якими програма розраховує значення факторів для кожного спостереження (пацієнта) та які можуть бути використані надалі у клінічній практиці, а саме:

Фактор 1 = МАК = – 0,210Insr – 0,196KPSAsr +  0,174IAGsr + 0,172MEsr + 0,186PWVsr –

– 0,198KRPsr – 0,033MGP – 0,066ZSlg – 0,045KSDlg + 0,008KDO – 0,031KSO –

  – 0,075IMM lg – 0,040RI4 sr – 0,032PI4 sr.            

Фактор 2 = ФНК = – 0,001Insr – 0,013KPSAsr –  0,062IAGsr – 0,064MEsr – 0,049PWVsr –

 – 0,025KRPsr – 0,008MGP – 0,027ZSlg + 0,397KSDlg +  0,334KDO + 0,396KSO –

  – 0,036IMM lg + 0,042RI4 sr + 0,037PI4 sr.

Фактор 3 = СТР = 0,119Insr + 0,105KPSAsr +  0,018IAGsr + 0,015MEsr – 0,120PWVsr +

+ 0,112KRPsr + 0,354MGP + 0,401ZSlg – 0,016KSDlg   –  0,022KDO – 0,038KSO +

     + 0,394IMM lg – 0,029RI4 sr – 0,025PI4 sr.          

Фактор 4 = МІК = 0,031Insr + 0,033KPSAsr –– 0,05IAGsr – 0,029MEsr – 0,023PWVsr –

– 0,020KRPsr – 0,003MGP – 0,092ZSlg + 0,040KSDlg –  0,028KDO + 0,061KSO + 0,043IMM lg +

     + 0,511RI4 sr + 0,5PI4 sr.                       

Фрагмент таблиці із значеннями факторів для кожного пацієнта наведено на рис. 4.

Про інформативність факторів (внесок факторів у характеристику стану хворих) свідчить таблиця власних значень (рис. 5), у якій для власних значень кожного фактора наведено відсоток дисперсії, що пояснюється моделлю, кумулятивне власне значення та кумулятивний відсоток дисперсії, який пояснюється моделлю. Власні значення, що наведені в другому стовпчику таблиці на рис. 5, характеризують важливість кожного з факторів для пояснення варіації початкових даних.

Як можна бачити, максимальне власне значення (6,62) має фактор 1 (МАК), тобто здорові особи, пацієнти з АГ та хворі на АГ + ЦД максимально відрізняються між собою станом судинної системи на магістральному рівні, а сам фактор описує 47,3 % загальної дисперсії. Показник ФНК (фактор 2) відповідає власному значенню 2,53, пояснює 18 % загальної дисперсії та свідчить про порушення функціонального стану серця. Наступним показником є структурна характеристика серця — СТР (фактор 3). На його частку припадає 13,5 % дисперсії, що відповідає власному значенню 1,89. Характеристика мікроциркуляторного русла — фактор 4, показник МІК — пояснює 11,5 % дисперсії (власне значення 1,62).

Отже, можна констатувати, що найбільш значущі відмінності між здоровими, хворими на АГ та хворими на АГ із супутнім ЦД спостерігаються на рівні магістральних судин та функціонального статусу серця, а завершують відмінності в серцево-судинних профілях хворих цих груп порушення на рівні мікроциркуляції та ремоделювання міокарда.

На наступному етапі дослідження над новими змінними (факторами) було проведено традиційний набір статистичних розрахунків. Перш за все було з’ясовано, що всі вони на статистично значущому рівні (р < 0,005) залежать від групи, до якої належить пацієнт. Далі на підставі даних групи здорових пацієнтів було побудовано інтервал відносної норми як 95% довірчий інтервал середнього вибіркового (табл. 2).

Звичайно, наведені дані потребують уточнення, оскільки обсяг вибірки здорових пацієнтів не можна вважати таким, що дозволяє на його підставі будувати інтервали популяційної норми.

Дескриптивні статистики інтегральних показників стану ССС для всіх груп пацієнтів наведено в табл. 3, а їх тенденції в групах пацієнтів з АГ та хворих на АГ + ЦД потребують додаткового вивчення. Для більш наочного подання матеріалу скористуємося коробчастими графіками.

Для інтегрального показника МАК (макроциркуляція) коробчастий графік подано на рис. 6.

Інтегральний показник МАК диференціює умовну норму від не норми і, як можна побачити, для групи здорових має здебільшого негативні значення. Статистично значимих відмінностей між групами 1 (медіана 0,54 ум.од.) та 2 (медіана 0,50 ум.од.) не спостерігається, проте обидві групи на статистично значимому рівні (р < 0,01, КМУ) відрізняються від групи 0 умовної норми (медіана –0,79).

Для інтегрального показника ФНК (функціональний стан серця) коробчастий графік подано на рис. 7.

Як можна бачити, для пацієнтів, хворих на АГ, типовими є більш високі порівняно з умовною нормою значення ФНК (медіана 1,02 ум.од. проти –0,17 ум.од. норми). У пацієнтів, хворих на АГ + ЦД (група 2), медіана (0,04 ум.од.) є вищою за умовну норму, проте нижчою за групу хворих на АГ. Однак, як можна бачити з табл. 4, максимальне значення показника групи 2 становило 2,19 ум.од., що майже вдвічі перевищувало відповідне значення для хворих на АГ (1,14 ум.од.) та в півтора раза — для групи умовної норми (1,63 ум.од.). Можливо, на цій ділянці вже не спрацьовують компенсаторні механізми й спостерігається лавиноподібне погіршення стану.

Маркером ЦД можна вважати інтегральний показник МІК (рис. 8), що на статистично значущому рівні є вищим у групі 2 (медіана 0,02) порівняно з групами 0 (медіана –0,50, р = 0,0006 за КМУ) та 1 (медіана –0,76, р = 0,0001 за КМУ). При цьому, як можна бачити, на рівні мікроциркуляції, що характеризує показник МІК, відмінностей між групами 0 та 1 не спостерігалося.

Аналогічно виглядає ситуація для інтегрального показника структурного стану СТР. Групи 0 (медіана –0,06) та 1 (медіана –0,35) між собою статистично не різняться, проте статистично значимо (р < 0,01, КМУ) відрізняються між собою групи 0 та 2 і 1 та 2. Медіана групи 2 дорівнює –0,13 (рис. 9).

Викладене вище дозволяє констатувати, що нами одержано інтегральні ехографічні показники, які є маркерами прогресування дисфункції серця й судин при ускладненні АГ цукровим діабетом 2-го типу. Серед показників ехографічного дослідження серця й судин у здорових, хворих з есенціальною АГ II стадії без порушення вуглеводного обміну та хворих з есенціальною АГ II стадії в поєднанні з ЦД 2–го типу було відібрано 28 показників, що свідчать про прогресування дисфункції серця й судин. На підставі обраних показників із використанням факторного аналізу як метода багатовимірної статистики було одержано чотири нових інтегральних показники, що з точки зору клінічної інтерпретації характеризували функціональний стан серця, макроциркуляцію, мікроциркуляцію та структурний стан серця. Усі показники на статистично значущому рівні залежали від складу груп пацієнтів, при цьому показники структури та мікроциркуляції можуть розглядатися як маркери ЦД.

На сучасному етапі комп’ютеризації медичної апаратури та можливостей програмної підтримки робочого місця лікаря — спеціаліста з ультразвукової діагностики запропоновані показники надають можливість комплексної оцінки серця й судин та диференціальної діагностики захворювань, що супроводжуються порушенням їх стану. Крім того, одержані показники можуть використовуватися для наукових потреб, оскільки їх інформаційна насиченість дозволяє в стислому вигляді характеризувати не окремий показник, а серцево-судинну функціональну систему й оцінювати її взаємозв’язки з параметрами функціонування інших функціональних систем.

Висновки

1. Нові комбінації ультразвукових параметрів у вигляді факторів є системним описом відповіді органів-мішеней на коморбідну патологію: ремоделювання магістральних судин і мікросудин, структурного й функціонального ремоделювання серця.

2. Лінійні комбінації ультразвукових параметрів, що становлять фактори, представлено чотирнадцятьма показниками, які мають свою інформаційну цінність в кожному з факторів. Цілісне, багатовимірне уявлення про процеси ремоделювання можливе лише з урахуванням значень усіх показників, що становлять фактор.