Международный эндокринологический журнал 3 (67) 2015

Статья опубликована на с. 166-170

Вступ

Вроджений гіперінсулінізм (ВГІ) — спадкове захворювання, що характеризується неадекватною гіперсекрецією інсуліну бета-клітинами підшлункової залози й призводить до розвитку персистуючих гіпоглікемічних станів.

У літературі описано понад 8 генів, що беруть участь у розвитку ВГІ. Від 40 до 60 % випадків ВГІ пов’язані з дефектами генів KCNJ11 і ABCC8, що кодують білки, які беруть участь у роботі АТФ-залежних калієвих каналів бета-клітин підшлункової залози. Близько 15–20 % випадків пов’язані з активуючими мутаціями в генах GCK і GLUD1, що регулюють внутрішньоклітинний метаболізм глюкози. У літературі також присутні поодинокі описи випадків ВГІ, пов’язаних з дефектами генів HADH, HNF4a, HNF1a, LC16A1, INSR, UCP2 та ін. [1]. Але в 30–40 % усіх випадків ВГІ досі не вдається виявити молекулярно-генетичні дефекти в зазначених генах.

Поширеність ВГІ перебуває в межах від 1 : 30 000 до 1 : 50 000 новонароджених, а в популяціях з високим рівнем близькоспоріднених шлюбів сягає 1 : 2500 новонароджених [2, 3].

ВГІ був вперше описаний як «ідіопатична гіпоглікемія дитячого віку» вченим І. Мак-Куоррі [4] в 1954 р. Надалі ВГІ позначали такими термінами, як, наприклад, «лейцин-чутлива гіпоглікемія», «синдром дисрегуляції бета-клітин», «персистуючі гіперінсулінемічні гіпоглікемії дитячого віку», «нізидіобластоз» та ін. Термін «нізидіобластоз» був введений Г. Лейдло ще в 1938 р. [3].

Нізидіобластоз — це тотальна трансформація протокового епітелію підшлункової залози бета-клітин, що продукують інсулін. На сьогодні доведено, що подібна морфологічна картина в дитячому віці є нормальною й не належить до причин гіперінсулінізму [5].

Основним критерієм діагнозу ВГІ служить визначення рівня інсуліну в плазмі (понад 2,0 мкОд/мл) на момент гіпоглікемії (глюкоза крові < 2,4 ммоль/л у дітей віком понад один рік і < 2,2 ммоль/л — у дітей до року). Також до критеріїв, що підтверджують діагноз ВГІ, відносять: гіпокетотичний характер гіпоглікемій, гіперглікемічну відповідь на введення глюкагону, високий або нормальний рівень С-пептиду на тлі гіпоглікемії, потребу у високих дозах внутрішньовенного введення глюкози (> 8 мг/кг/хв), низькі показники амінокислот (валіну, лейцину) в крові, нормальні показники контрінсулярних гормонів (соматотропного гормону, кортизолу, глюкагону), відсутність ознак об’ємного утворення підшлункової залози (інсуліноми) за даними ультразвукового дослідження (УЗД) і мультиспіральної комп’ютерної томографії [6].

За останні десятиріччя було здійснено прорив в галузі вивчення етіопатогенетичних механізмів ВГІ.

Морфологічно ВГІ поділяють на 3 основні форми: дифузну (за якої уражені всі бета-клітини підшлункової залози), фокальну (якщо вогнище ураження обмежено невеликою ділянкою гіперплазованих клітин, що містять великі ядра) й атипову [7, 8]. Справжньою причиною гіперсекреції інсуліну при ВГІ найчастіше є неадекватна робота АТФ-залежних К-каналів бета-клітин підшлункової залози, що зумовлено молекулярно-генетичними дефектами генів KCNJ11 і ABCC8 [1].

Порушення функції АТФ-залежних К-каналів, а також дефекти регуляції внутрішньоклітинного метаболізму глюкози можуть призводити до розвитку гіперінсулінемічних гіпоглікемічних станів. Найбільш частою причиною ВГІ є інактивуючі мутації генів KCNJ11 і ABCC8 [9–12].

АТФ-залежні калієві канали бета-клітин являють собою октамерні структури, внутрішні відділи яких представлені 4 субодиницями білка Kir6.2, що кодуються геном KCNJ11, а зовнішні — 4 субодиницями білка SUR1, що кодуються геном ABCC8. Дані канали здатні змінювати ступінь поляризації мембрани клітини. Функціональна активність каналів регулюється рівнем внутрішньоклітинних аденінових нуклеотидів. Інактивуючі мутації генів KCNJ11 і ABCC8 викликають закриття даних каналів, що призводить до надлишкового надходження Cа²⁺ в клітину й гіперсекреції інсуліну [1, 9].

У літературі описані як автосомно-рецесивні, так і автосомно-домінантні мутації зазначених генів. На сьогодні виявлено понад 150 мутацій в гені ABCC8 і 25 мутацій — у гені KCNJ11 [13].

ВГІ, пов’язаний з рецесивними мутаціями в генах KCNJ11 і ABCC8, характеризується тяжким перебігом, раннім дебютом гіпоглікемії і, як правило, не піддається консервативній терапії. Домінантно успадковані форми перебігають м’якше, маніфестують пізніше й у більшості випадків чутливі до терапії діазоксидом [1, 7, 11].

Крім порушень роботи АТФ-залежних калієвих каналів бета-клітин, причинами розвитку ВГІ можуть бути порушення роботи ферментів, що беруть участь у внутрішньоклітинному метаболізмі глюкози. До них відносять глюкокіназу (ген GCK), глутаматдегідрогеназу (кодується геном GLUD1) і 3-гідрокси-ацилКоА-дегідрогеназу (ген HADH).

ВГІ можуть бути як персистуючими (при ВГІ, інсуліномах), так і транзиторними (при синдромі Беквіта — Відемана, Сотоса, діабетичній фетопатії, затяжному неонатальному гіперінсулінізмі). Гіперсекреція інсуліну призводить до утилізації глюкози клітинами інсулінзалежних тканин і в той же час пригнічує продукцію глюкози, вільних жирних кислот і кетонових тіл. Подібний метаболічний ефект інсуліну формує біохімічну основу, що позбавляє пацієнтів з ВГІ як глюкози, так і альтернативних джерел енергії для головного мозку, збільшуючи ризик розвитку неврологічних розладів [14].

Верифікувати фокальні форми ВГІ можна за допомогою молекулярно-генетичної діагностики, оскільки формування фокуса відбувається при успадкуванні батьківської мутації в генах KCNJ11 і ABCC8 і втрати гомозиготності [15]. Візуалізувати фокус можливо за допомогою позитронно-емісійної томографії з 18-флюоро-L-3,4-дигідроксифенілаланіном (ПЕТ з 18-F-допою) [16].

Картина гіпоглікемічного синдрому при ВГІ є вкрай варіативною. Гіпоглікемії можуть мати безсимптомний характер, м’який перебіг, добре піддаватися консервативній терапії. У 40–50 % випадків гіпоглікемічний синдром не вдається лікувати консервативно [17]. Таким пацієнтам необхідне оперативне лікування — субтотальна панкреатектомія, а в разі фокальних форм ВГІ проводиться селективна резекція фокуса, що призводить до повного одужання дитини зі збереженою функціональною активністю підшлункової залози [18].

Матеріали і методи

За останні 2 роки на базі Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, відділу дитячої та підліткової ендокринології нами було обстежено 7 дітей з діагнозом ВГІ віком від одного місяця до 1,5 року. Усім пацієнтам з уперше встановленим діагнозом ВГІ проводили комплекс діагностичних процедур, що включав моніторинг глікемії (портативними глюкометрами); дослідження гормонального профілю з оцінкою рівня інсуліну, С-пептиду, кортизолу, тиреотропного гормону, оцінку рівня амінокислот і ацилкарнітину, лактату й аміаку; розгорнутий біохімічний аналіз крові; УЗД органів черевної порожнини. Вираженість гіпоглікемічного синдрому оцінювали за ступенем потреби в глюкозі (кількість глюкози, що вводиться внутрішньовенно, на 1 кг маси тіла за 1 хв). Діагноз ВГІ встановлювали на підставі підвищення рівня інсуліну плазми й відсутності кетонів у сечі під час гіпоглікемії, а також за відсутності порушень бета-окислення жирних кислот і об’ємних утворень підшлункової залози (за результатами УЗД). Молекулярно-генетичні дослідження генів (KCNJ11 і ABCC8) проводили в молекулярно-генетичній лабораторії (м. Ексетер, Великобританія) стандартними методами. Візуалізацію вогнищ проводили за допомогою ПЕТ з 18-F-допою (Центр гіперінсулінізму, м. Оденсе, Данія).

Результати та їх обговорення

Клінічну характеристику пацієнтів подано в табл. 1. Макросомія спостерігалася в чотирьох пацієнтів (57,1 %), у двох (28,6 %) реєстрували нормальну масу тіла, в однієї дитини (14,3 %) — низьку масу тіла при народженні (відповідно до гестаційного віку). Усі діти мали гіпоглікемії середнього або тяжкого ступеня, у 5 з них був підвищений рівень С-пептиду та інсуліну натще (71,4 %). У двох пацієнтів рівні С-пептиду та інсуліну натще й під час гіпоглікемії були в межах референтних показників.

Усім дітям лікування розпочинали із введення глюкози внутрішньовенно із швидкістю понад 8 мг/кг/хв, а також у деяких випадках вводився глюкагон внутрішньом’язово (0,5–1,0 мг). Оскільки за таких умов стійкої нормоглікемії досягнуто не було, у чотирьох пацієнтів було розпочато лікування із введенням кортикостероїдів внутрішньовенно (у деяких випадках — до 20 мг/кг маси тіла), потім лікування було змінено на ін’єкції октреотиду (в дозі від 5 до 20 мкг/кг/добу). У двох дітей з дифузною формою досягти нормоглікемії практично не вдавалося, тому дитині з компаундною мутацією p.Q444H/p.Q923X проводили комбіноване лікування за допомогою трьох препаратів (гідрокортизон, октреотид, діазоксид), а дитині без генетично підтвердженого діагнозу ВГІ — комбіноване лікування двома препаратами (октреотид, діазоксид). Усі діти були резистентні до медикаментозної терапії, що проявлялося практично щоденними гіпоглікеміями (в деяких випадках — часті гіпоглікемічні коми з розвитком судом і необхідністю госпіталізації до відділення інтенсивної терапії), а також затримкою психомоторного розвитку різного ступеня тяжкості.

Після встановлення діагнозу всім дітям проводили молекулярно-генетичне обстеження в молекулярно-генетичній лабораторії (м. Ексетер, Великобританія). У шести дітей (85,7 %) було підтверджено генетичну природу ВГІ.

За характером мутації в чотирьох пацієнтів було запідозрено фокальну форму ВГІ (оскільки вони мали мутацію, успадковану від батька). В одного пацієнта з компаундною мутацією (ABCC8, p.Q444H/p.Q923X) запідозрено дифузну форму, і в одного пацієнта генетичну природу ВГІ встановити не вдалося. 6 пацієнтів були скеровані для подальшого дообстеження й лікування до центру гіперінсулінізму в м. Оденсе, Данія (батьки дитини з мутацією ABCC8, p.Q444H/p.Q923X відмовилися від подальшого обстеження). За результатами ПЕТ з 18-F-допою в чотирьох пацієнтів підтверджено фокальну форму ВГІ, у двох — дифузну форму (у дитини без генетичної мутації та в дитини з ABCC8 p.R1251/p.Y1287) (рис. 1, 2).

У зв’язку із недостатньою ефективністю консервативної терапії чотирьом пацієнтам з фокальною формою було виконано хірургічне втручання — інвагінаційну панкреатогастростомію після резекції фокуса в голівці підшлункової залози, дитині з атиповою формою проведено панкреатичну резекцію 80 %, дитині з дифузною формою — резекцію 90 % підшлункової залози.

Гістологічне дослідження підтвердило фокальну форму ВГІ у п’яти пацієнтів, дифузну форму підтверджено в одного пацієнта. У дитини без генетичної мутації верифіковано атипову форму ВГІ.

Слід зауважити, що в однієї дитини (з мутацією ABCC8, p.Q444H) через 6 міс. після операції розвинулася післяопераційна кіста, в однієї дитини (з мутацією KCNJ11, p.F333S) спостерігалася транзиторна гіперглікемія натще, що через 2 міс. минула самостійно.

У дитини з дифузною (атиповою) формою ВГІ через 1 місяць після операції з’явилися скарги на часті випорожнення з неприємним запахом, при обстеженні виявлено низький рівень панкреатичної еластази, розпочато лікування ферментами (креон 10 000 ОД 2 рази на добу) з покращенням стану.

Слід зазначити, що у жодного пацієнта надалі не спостерігали стійких порушень вуглеводного обміну.

Двоє дітей (з мутаціями ABCC8, p.Q444H та з c.4415–13G>A) до і після операції мали тяжку затримку психомоторного розвитку, часті судоми (на тлі постійного прийому протисудомних препаратів), у зв’язку із неефективністю останніх їм було проведено пульс-терапію кортикостероїдами з досягненням стійкого ефекту (зникненням судом). Найбільш тяжке ураження центральної нервової системи (у вигляді сліпоти, неможливості розмовляти, тримати голову, сидіти або ходити) спостерігали у дитини з ABCC8, p.Q444H. На жаль, оперативне втручання, що було проведено у віці 9 міс., було надто пізнім і надалі не призвело до покращення психомоторного розвитку.

Отже, ВГІ є потенційно небезпечним захворюванням, оскільки тяжкі, некеровані гіпоглікемії можуть призвести як до смерті дитини, так і до тяжкого, необоротного ураження головного мозку. Складність досягнення нормоглікемії завдяки медикаментозній терапії диктує необхідність своєчасного оперативного лікування, що має проводитися в спеціалізованих центрах досвідченою бригадою хірургів. Незважаючи на прорив в дослідженні етіології та патогенезу ВГІ, у 50 % випадків молекулярно-генетичний діагноз залишається неуточненим, що потребує подальших досліджень у цій галузі.

Висновки

1. Усім дітям з гіпоглікеміями, підвищеним (або нормальним) рівнем С-пептиду та інсуліну необхідно проводити генетичну діагностику та ПЕТ з 18-F-допою для уточнення типу ВГІ та вибору лікувальної тактики.

2. Необхідний подальший розвиток генетичної діагностики для пошуку нових генів ВГІ.

3. Оперативне лікування може бути терапією вибору в дітей з ВГІ, особливо при його фокальній формі.